骨纤维异常增殖症相关信号通路和治疗潜力研究进展

摘要

骨纤维异常增殖症（fibrous dysplasia， FD）是一种以骨组织被化生的纤维组织所替代，导致不成熟骨的积累，易发生骨折、骨痛和畸形为特征的非遗传性骨疾病。FD在儿童或年轻成人中被首次确诊，手术治疗仍是治疗该病的有效选择之一，但其侵入性可能带来疼痛和加重手术并发症的风险，迄今为止还没有治疗该疾病的批准药物。近几年学者研究与FD有关的分子信号通路，其中cAMP/PKA/CREB、RANKL/RANK/OPG、Wnt/β-catenin、TGF-β/BMP和Hedgehog信号通路可能在FD发病过程中发挥重要调节作用。本综述旨在整合现有报道，深入探讨FD中异常信号转导通路扰乱骨稳态的作用机制，阐述治疗方法的最新进展和治疗潜力。

Graphical abstract

关键词

骨纤维异常增殖症 / GNAS突变 / 信号通路

1 前言

骨纤维异常增殖症（fibrous dysplasia， FD），是一种罕见的非遗传性骨疾病，其特征是骨组织被化生的纤维组织所替代，导致不成熟骨组织的积累，由GNAS基因的错义突变所驱动^［1］。目前分子生物学研究^［2］揭示，GNAS基因突变导致第二信使环腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate， cAMP）升高，继而导致靶基因表达改变并影响下游基因的转录和表达，引起成骨细胞和破骨细胞改变，从而破坏了骨骼稳态。FD可以表现为单骨型或多骨型，其中单骨型较为常见，约占所有病例的70％至85％^［3］。这种疾病没有明显的性别倾向性，通常在儿童或年轻成人中被首次确诊^［4］。但随着时间的推移，其对患者的影响可能逐渐显现，表现为骨痛、骨折和畸形等症状，在某些情况下，它可能导致罕见的骨骼恶性肿瘤并发症如骨肉瘤、软骨肉瘤、纤维组织细胞瘤等，这些并发症可能对患者的健康和生命构成严重威胁^［5］，目前尚无有效的治疗方法治愈该病。FD的全球发病率估计为1/5 000至1/10 000，但这个数字可能低估了实际的患病情况，因为许多病例可能未被诊断、报告或者被延迟诊断^［6］。鉴于FD的复杂性和罕见性，目前关于其发病机制的文献相对有限，近年来，越来越多的基础和临床研究^［7］提示信号通路的异常激活在FD发展中起重要作用，与FD发病机制可能有关的信号通路有cAMP/PKA/CREB、RANKL/RANK/OPG、Wnt/β-catenin、TGF-β/BMP和Hedgehog信号通路。本综述旨在整合现有报道，深入探讨FD中异常信号转导通路扰乱骨稳态的作用机制，评估其在疾病进展中的重要性，并探索潜在的新治疗策略。通过这些综合分析，希望能够为FD的诊断、管理和治疗提供新的见解，并为患者带来新的希望。

2 FD的病因学和病理生理学

2.1 遗传病因学

在遗传学上，FD主要与GNAS基因突变有关。GNAS是鸟嘌呤核苷酸结合α刺激复合物基因组，位于染色体20q13. 3，编码异源三聚体Gs蛋白的α亚基^［8］。GNAS基因突变主要位于Gsα的外显子8，即位于其第201位氨基酸的编码基因发生G→A或C→T错位突变，造成Gsα第201位的精氨酸被组氨酸（R201H）或半胱氨酸（R201C）所取代^［9］。R201密码子上的突变通常与CpG二核苷酸的异常甲基化有关^［10］。异常甲基化触发内细胞团突变，导致FD三胚层外胚层（皮肤/颅面骨）、内胚层（甲状腺）及中胚层（中轴/阑尾骨）受累，加剧病情^［11］。动物模型表明GNAS种系突变可遗传，却未见人类垂直传播病例，提示胚胎早期即致死。FD并非遗传病，而是源于病灶内体细胞突变，同卵双胎表型差异的报道已证实这一点^［12-13］。

2.2 分子和细胞病理生理学

Gαs作为异源三聚体G蛋白的一部分，通常作为G蛋白偶联受体（G protein coupled receptor， GPCR）与细胞内效应物之间的分子开关。正常情况下，Gαs通过激活腺苷酸环化酶（adenylate cyclase， AC）增加cAMP水平，进而激活蛋白激酶A（protein kinase A， PKA），并通过内在GTP酶活性调节其信号转导活性，激动剂与GPCR结合促使GDP释放，允许GTP结合并激活G蛋白^［14］。R201C突变使GDP-Gα呈活性构象，可以激活AC，从而导致配体非依赖性信号转导和过量cAMP产生，过量cAMP产生导致下游信号转导途径发生改变（图1）^［15］。FD病变分离的细胞的体外研究和用GαsR201C稳定转导的正常人骨祖细胞研究^［16］结果显示，这些异常信号通路损害了骨祖细胞的分化能力。cAMP升高导致骨髓基质细胞（bone marrow stromal cells， BMSC）加速产生，并且阻碍其分化为正常的骨髓成分（成骨细胞、造血支持细胞和脂肪细胞），这种发展导致骨结构的无序和不连贯，并且降低了骨矿物质密度^［17］。FD组织学结果显示早期成骨标志物RUNX2在成骨细胞和成纤维细胞样细胞中显著上调，晚期成骨标志物OCN仅偶尔位于骨小梁内和旁边。组织学表现主要为未矿化类骨、超细胞纤维基质、称为“Sharpey纤维”的胶原纤维、丰富的破骨细胞和血管分布增加的编织骨区域^［18］。破骨细胞被过度刺激而不受限制和成骨细胞突变导致的骨生长受损和过量基质产生可能是FD组织病理学模式的主要原因，即骨形成和骨吸收的失衡扰乱了骨稳态。目前研究^［19］显示，骨稳态的维持受多种信号通路的复杂控制，因此深入探究病灶及周围异常信号对阐明FD机制至关重要。

3 FD相关信号通路

3.1 PTH与cAMP/PKA/CREB信号通路

cAMP/PKA/CREB信号通路通过cAMP调节PKA及其下游底物cAMP响应性元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein， CREB）调节生理病理过程，在调控软骨代谢、神经及抑郁等方面具有治疗潜力。PTH是一种可以影响成骨细胞和破骨细胞活性的内分泌激素，通过调节成骨、破骨细胞维持骨钙磷平衡 ^［20］。PTHrP由成骨细胞谱系分泌，通过自分泌或旁分泌途径作为PTH1R配体，参与骨代谢^［21］。当PTH与受体PTH1R结合时促进cAMP生成并激活PKA，在成骨细胞谱系中增强RUNX2和OSX表达，推动成骨细胞向成熟阶段分化。Shen等^［22］发现甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroid hormone-related protein， PTHrP）和cAMP/PKA/CREB信号通路之间存在双向调节关系。FD患者BMSC中cAMP增多可增强PTHrP表达水平，如PKA激活可直接促进PTHrP基因转录并激活CREB，进而影响PTHrP表达和PTH敏感性增强，进一步调节PTHrP表达^［21］。相反，PTHrP表达可适当触发cAMP/PKA/CREB信号通路转导^［23］。Luo等^［24］指出PTH-PTH1R触发LRP6内吞，协同BMP/SMAD1促进BMSC成骨分化。因此，该信号通路可能与BMP协同作用，共同促进骨骼形成^［25］。此外，PTH可能也影响Wnt/β-连环蛋白信号通路和RANKL/RANK/OPG信号通路，研究^［26］显示FD患者中PTH血清水平通常升高，这些突变成骨细胞谱系细胞处于持续和延长PTH暴露下，并且显示出Wnt/β-连环蛋白信号通路过度激活。Wang和Wu等^［27-28］发现PTH增加成骨细胞和BMSC中RANKL表达，降低骨保护素（osteoprotegerin， OPG）表达，继而促进破骨细胞存活和分化，增强破骨细胞活性并间接导致骨吸收。Kalantzakos等^［29］发现PTH显示与胰岛素样生长因子1相关，该因子在成熟成骨细胞中由PTH诱导，并使PTH诱导RANKL和巨噬细胞集落刺激因子，继而促进破骨细胞生成。

3.2 RANKL/RANK/OPG信号通路

RANKL/RANK/OPG信号通路主要分为RANK、RANKL和OPG三个组分，在破骨细胞成熟、骨重塑和维持骨稳态平衡中起重要作用^［30］。RANK是一种跨膜受体，也称TNFSF11或OPGL。RANKL是主要由成骨细胞产生的细胞外配体，也称OPGL。成骨细胞中的RANKL与破骨细胞祖细胞上的RANK相互作用，通过TRAF6触发一系列胞内信号，促进破骨细胞生成和骨吸收^［31］。OPG也称OCIF，可与RANKL结合并阻断RANKL和RANK相互作用，继而抑制破骨细胞分化，防止破骨细胞形成和骨质破坏^［32］。目前的分子生物学研究显示，细胞因子（如IL-1β、PTH和PG）通过调节OPG影响RANK/RANKL/OPG信号级联反应，进而促进细胞膜上RANKL表达刺激骨吸收，在骨代谢中发挥间接作用^［33］。一项临床试验^［34］指出，FD患者的血清RANKL水平显著升高，与健康志愿者相比增加了16倍，而OPG水平则适度增加了24％。这导致RANKL/OPG比值在FD患者中显著升高，与FD患者骨骼负担评分（SBS）正相关，表明RANK/RANKL/OPG信号通路的激活与FD的疾病严重程度有关。据报道^［35］，GNASR201C抑制成骨细胞成熟，导致FD病变中Ocn（成熟成骨细胞的标志物）在编织骨周围的异常成骨细胞样基质成纤维细胞中低表达。Carlier等^［36］研究显示用AS2676293治疗后，FD小鼠成骨细胞中Ocn信号增加以及成骨细胞在编织骨周围边缘排列降低了小鼠的骨转换率，进一步强调了RANK/RANKL/OPG信号通路在FD中的作用。但关于RANKL抑制在何种程度上以及通过何种方式促进骨形成仍是一个尚未解决的问题。

3.3 Wnt/β-catenin信号通路

Wnt/β-catenin信号通路由胞外信号（如Wnt3a、Wnt1和Wnt5a）、膜结合部分（如Frizzled蛋白和LRP5/6）、胞质内信号（如β-catenin和CK1）和核内部分（如β-catenin、TCF/LEF家族成员和β-catenin调控的下游靶基因）组成。该信号通路分为非经典Wnt信号通路和经典Wnt信号通路 ^［37］。非经典信号通路在骨细胞迁移和成骨细胞分化中起重要作用。目前研究^［38］显示，Wnt1通过激活YAP/BMP信号通路加速骨折愈合并增强骨形成。Wnt5a通过SMAD非依赖性途径促进BMP-2介导的成骨细胞分化^［39］。经典的Wnt信号通路影响MSCs和成骨细胞祖细胞增殖和分化和破骨细胞的骨吸收，从而促进骨形成 ^［40］。不同Wnt配体-受体组合启动特异基因程序，决定Wnt通路功能。Stavre等^［41］研究显示Wnt-10a、Wnt-10b、Wnt1和Wnt-6能够抑制BMSC向脂肪细胞分化，同时推动这些细胞通过经典Wnt信号通路向成骨细胞分化。Ma等^［42］研究发现Wnt3a、Wnt-4和Wnt-7b通过Gαq/11/PLCβ/PKCδ途径激活成骨细胞分化和矿化。Wnt-7a则通过调节RUNX2表达水平来影响成骨细胞增殖^［43］。经典Wnt信号通路能够刺激成骨细胞表达OPG，增加OPG/RANKL比例，继而抑制破骨细胞分化和活性，并有助于维持骨骼平衡状态^［44］。综上所述，Wnt/β-catenin通过协同-拮抗作用调控BMSC成骨分化。而FD中GNAS1突变致cAMP持续升高，可能破坏成骨、破骨细胞平衡，干扰Wnt通路调节，导致骨形成下降，骨吸收增加，推动FD病变发展。具体机制仍需深入探究。

3.4 TGF-β/BMP信号通路

TGF-β/BMP信号通路包含超过30种家族成员，如转化生长因子-β（transforming growth factor-β， TGF-β）、骨形态发生蛋白（bone morphogenetic proteins， BMP）以及生长分化因子（growth differentiation factors， GDF）等^［45］。TGF-β特异性受体触发SMAD蛋白磷酸化激活，被磷酸化的SMAD蛋白通过Ser-Ser-X-Ser结构域与SMAD4结合形成复合体，继而通过LEM结构域与核膜蛋白相互作用转运到细胞核调控特定基因表达^［46］。研究^［47-48］显示，TGF-β通过SMAD2/3促进骨祖细胞早期增殖，经SMAD上调RUNX2推动成骨分化，但后期会抑制矿化，该通路还可与Wnt信号交互调节RUNX2活性。综上，TGF-β促进BMSC向成骨谱系早期分化，但抑制其成熟与矿化，提示增强的TGF-β/BMP信号可能介导FD的成骨分化障碍。值得注意的是，TGF-β对纤维发生具有深远影响，它在促进肌成纤维细胞转分化、ECM沉积以及成纤维细胞生长和增殖方面起关键作用^［49］。肌成纤维细胞兼具收缩与ECM合成功能，其过度活化导致纤维化。FD病变中大量未成熟成骨细胞、ECM累积以及TGF-β1高表达，表明TGF-β家族在FD纤维化及骨形成异常中起核心作用，可作为潜在诊疗标志物。

3.5 Hedgehog信号通路

Hedgehog信号通路，又称Hh信号通路，由分泌型Hh蛋白（Shh、Ihh和Dhh）激活，分为经典和非经典Hh信号通路。经典途径含Ptch受体（Ptch1/2）、Smo受体及Gli转录因子^［50］。Smo是一种GPCR，被Ptch1抑制。Hh配体与Ptch1结合解除了Smo抑制，进而激活下游信号通路，最终激活Gli转录因子。一项研究^［51］证明，Hh激动剂Hh-Ag1. 3/1. 7已被应用于治疗骨质疏松症，通过激活Gli1表达，成功促进间充质干细胞向成骨细胞分化。Hh通路对骨基质沉积和成骨功能至关重要，可能是FD骨稳态失衡的潜在机制。

4 FD的治疗潜力

FD因罕见性和治疗复杂性，目前尚无治愈手段。手术虽为直接疗法，但手术的侵入性可能导致并发症；非药物和药物治疗仍在探索中，目前尚无获批药物。双膦酸盐是常用药物，它能够抑制破骨细胞、提升骨密度，但疗效个体差异及不良反应需进一步验证长期安全性^［52-53］。随着遗传与分子机制研究的深入，FD复杂信号通路的交互作用为新靶点发现提供可能，为精准医疗带来希望。

4.1 PTH类似物

FD患者BMSC增殖增强但成骨受损^［54］。外源PTHrP可诱导FD表型，提示靶向PTH/PTHrP通路是PD潜在治疗策略。Matsumoto等^［55］研究发现间歇性低剂量Teriparatide（PTH类似物）治疗能够通过激活Wnt信号通路、抑制DKK-1和促进IL-11产生刺激成骨细胞活性。已知PTH1R存在至少两种不同的构象，分别命名为R0和RG^［56］。Abaloparatide（PTHrP1-34类似物）优先结合PTH1R的RG构象，产生更短暂尖锐的cAMP信号，促骨合成代谢同时减少骨吸收，疗效可能更优^［57］。考虑到FD的复杂性和治疗的个体化需求，未来的研究需要深入探讨PTH类似物对FD患者BMSC中PTHrP表达和信号通路的影响，以及它们如何通过调节这些通路来改善FD患者的临床表现，以开发精准治疗方案。

4.2 针对RANKL/RANK/OPG通路的Denosumab治疗

Denosumab是人源化的单克隆抗体，通过阻断RANKL抑制破骨细胞生成^［58］。相比需整合入骨基质的双膦酸盐，其直接靶向FD异位破骨细胞的机制更具优势。临床前研究^［59］显示该药可预防新病变、促进BMSC成骨分化并形成高矿化骨。并且临床研究^［60］证实该药可以减轻骨痛、降低骨转换标志物及病变区代谢活性，但需警惕停药后骨转换反弹（如高钙血症）及长期过度抑制风险。因此，Denosumab通过干预RANKL/RANK/OPG信号通路，为FD治疗提供了一种有前景的新策略，但其在临床应用中的长期安全性和效果仍需进一步研究。

4.3 Wnt信号通路调节剂

Romosozumab为靶向硬骨素（SOST）的人源化单抗，通过阻断SOST与LRP5/6结合，解除其对Wnt 通路的抑制^［61］。临床研究^［62］显示其显著降低骨质疏松患者椎骨骨折率73%，这说明Romosozumab可能通过中和SOST增强Wnt通路，继而减少骨吸收。虽无直接FD治疗证据，但基于Wnt通路在骨病中的核心作用及Romosozumab对该通路的正向调控，理论上对FD等骨代谢异常疾病具有治疗潜力。其他靶向SOST单抗（如Blosozumab、BPS804）的研发也印证了该靶点的价值。

4.4 TGF-β/BMP信号通路抑制剂

针对TGF-β/BMP信号通路，治疗策略可能包括使用小分子抑制剂来阻断信号转导，继而减少异常纤维组织生成。Palovarotene是针对ALK2的小分子抑制剂，已被美国FDA批准用于进行性骨化性纤维发育不良治疗^［63］。Palovarotene通过抑制ALK2活性减少BMP信号通路异常激活，继而减少异位骨化发生。其他潜在的治疗策略包括使用选择性ALK2抑制剂Zilurgisertib和Saracatinib，以及ActivinA中和抗体。这些治疗方法针对TGF-β/BMP信号通路不同组分，显示出减少异位骨化和治疗FD的潜力^［64］。此外，肺纤维化药物Pirfenidone（TGF-β配体抑制剂）可能为FD提供新思路^［65］。需警惕过度抑制该通路可能增强免疫反应加剧炎症，未来需平衡疗效与安全性。

5 FD的新兴治疗策略

5.1 G蛋白拮抗剂

针对GNAS突变致cAMP持续激活，抑制G蛋白α亚基是FD的根本治疗策略。G蛋白拮抗剂（如Suramin钠）通过阻断激动剂-受体-G蛋白复合物形成^［66］，经骨靶向pH敏感纳米粒递送，精准抑制FD来源BMSC增殖并降低cAMP水平^［67］。其类似物NF449/NF503因亚型选择性更具潜力，但尚缺临床数据支持^［68］。

5.2 GNAS基因编辑器/沉默器

GNAS基因编辑器（如CRISPR/Cas9）可精准编辑突变序列，已在胰腺癌等肿瘤模型中实现GNAS沉默。FD动物模型中，靶向敲除GNAS突变能恢复骨形成功能，但有效性与安全性需进一步验证。

GNAS基因编辑器或沉默器是一种针对GNAS基因突变的干预手段，旨在治疗由GNAS突变引起的疾病。其中，CRISPR/Cas9系统是一种广泛使用的基因编辑技术，能够精确地添加、删除或替换基因组中的特定基因序列，已在胰腺癌等肿瘤模型中实现GNAS沉默^［69-70］。FD动物模型中，靶向敲除GNAS突变能恢复骨形成功能，但有效性与安全性需进一步验证^［71］。

5.3 干细胞治疗

干细胞治疗是修复FD骨损伤的前沿方法。其能分化为骨细胞、软骨细胞等，促进新骨形成并抑制异常纤维增生。研究^［72］显示，干细胞通过分化和分泌生长因子有效促进骨再生。目前该疗法正从基础研究迈向临床应用，潜力巨大。

5.4 免疫治疗

免疫治疗在FD治疗中的应用主要涉及调节患者免疫微环境，抑制异常的炎症过程，促进骨组织修复和再生。免疫治疗可能通过影响成骨细胞和破骨细胞功能，调节骨代谢平衡，继而对FD进展产生影响。目前，免疫治疗在FD中的应用还处于探索阶段，但随着对疾病免疫微环境认识的深入，免疫治疗有望成为FD治疗的新选择。

6 结语

FD是一种罕见的非遗传性骨疾病，可能对患者的健康和生命构成严重威胁。FD发病机制可能与多种信号转导通路有关，以这些信号转导通路作为干预靶点可能成为开发新型抗FD药物或预防FD发生和发展的新方向。但是，FD相关信号转导通路间具有相互作用，其病理学机制复杂，治疗上也面临挑战。因此，FD的确切发病机制尚需进一步深入研究，以便开发出更为有效且安全性更高的FD治疗药物。幸运的是，目前对FD背后的病理学基础和生物学过程的深入理解取得了显著进展，为未来治疗靶点的发现奠定了基础。然而，其有效性和安全性还需要更多的临床研究来验证。此外，个体化医疗在FD治疗中的重要性不断上升，鉴于FD患者的临床表现和疾病进展速度存在显著个体差异，必须为每位患者定制个性化的治疗方案，以优化治疗效果并降低不良反应风险。

参考文献

[1] ZHANG AB， ZHANG， XUE J， et al. The prevalence， diagnostic accuracy and genotype-phenotype correlation of GNAS mutations in fibrous dysplasia： a meta-analysis［J］. Front Genet，2024，15：1377716.

[2] ELLI FM， MATTINZOLI D， IKEHATA M， et al. Targeted silencing of GNAS in a human model of osteoprogenitor cells results in the deregulation of the osteogenic differentiation program［J］. Front Endocrinol （Lausanne），2024，15：1296886.

[3] JAVAID M K， BOYCE A， APPELMAN-DIJKSTRA N，et al. Best practice management guidelines for fibrous dysplasia/McCune-Albright syndrome：A consensus statement from the FD/MAS international consortium［J］. Orphanet Journal of Rare Diseases，2019，14（1）：139.

[4] MEIER M E， VÁGÓ E， ABRAHAMSEN B，et al. Incidence and prevalence of fibrous dysplasia/McCune-Albright syndrome：A nationwide registry-based study in Denmark［J］. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，2024，109（6）：1423-1432.

[5] RABORN L N， PAN K S， FITZGIBBON E J，et al. Optic disc edema in fibrous dysplasia/McCune-Albright syndrome：Prevalence，etiologies，and clinical implications［J］. Bone，2021，143：115661.

[6] SONG K Y， SHRESTHA R， DELANEY H，et al. Diagnostic journey for individuals with fibrous dysplasia/McCune Albright syndrome （FD/MAS）［J］. Orphanet Journal of Rare Diseases，2024，19（1）：50.

[7] 代从新，孙博文，康军. 颅面骨纤维异常增殖症的诊断与治疗进展［J］. 中华医学杂志，2023，103（13）：1006-1010.

[8] MA J， MO W X， SUN J P，et al. Progressive osseous heteroplasia in a 5-year-old boy with a novel mutation in exon 2 of GNAS：A case presentation and literature review［J］. BMC Musculoskeletal Disorders，2023，24（1）：247.

[9] MICHEL Z， RABORN LN， SPENCER T， et al. Transcriptomic Signature and Pro-Osteoclastic Secreted Factors of Abnormal Bone-Marrow Stromal Cells in Fibrous Dysplasia［J］. Cells，2024，13（9）：774.

[10] JOUR G， OULTACHE A， SADOWSKA J，et al. GNAS mutations in fibrous dysplasia：A comparative study of standard sequencing and locked nucleic acid PCR sequencing on decalcified and nondecalcified formalin-fixed paraffin-embedded tissues［J］. Applied Immunohistochemistry & Molecular Morphology，2016，24（9）：660-667.

[11] LEE M S， STEBBINS M J， JIAO H L，et al. Comparative evaluation of isogenic mesodermal and ectomesodermal chondrocytes from human iPSCs for cartilage regeneration［J］. Science Advances，2021，7（21）：eabf0907.

[12] HOPKINS C， DE CASTRO L F， CORSI A，et al. Fibrous dysplasia animal models：A systematic review［J］. Bone，2022，155：116270.

[13] RAUT P， MATHIVANAN P， BATRA S K，et al. Contract to kill：GNAS mutation［J］. Molecular Cancer，2025，24（1）：70.

[14] PAPASERGI MM， PEREZ G， Batebi H， et al. Time-resolved cryo-EM of G-protein activation by a GPCR［J］. Nature，2024，629（8014）：1182-1191.

[15] HU Q， SHOKAT K M. Disease-causing mutations in the G protein Gαs subvert the roles of GDP and GTP［J］. Cell，2018，173（5）：1254-1264. e11.

[16] RAIMONDO D， REMOLI C， ASTROLOGO L，et al. Changes in gene expression in human skeletal stem cells transduced with constitutively active Gsα correlates with hallmark histopathological changes seen in fibrous dysplastic bone［J］. PLoS One，2020，15（1）：e0227279.

[17] KIM H Y， SHIM J H， HEO C Y. A rare skeletal disorder，fibrous dysplasia：A review of its pathogenesis and therapeutic prospects［J］. International Journal of Molecular Sciences，2023，24（21）：15591.

[18] NICOLAIDES N C， KONTOU M， VASILAKIS I A，et al. McCune-Albright syndrome：A case report and review of literature［J］. International Journal of Molecular Sciences，2023，24（10）：8464.

[19] WU Z B， LI W M， JIANG K L，et al. Regulation of bone homeostasis：Signaling pathways and therapeutic targets［J］. MedComm，2024，5（8）：e657.

[20] SHEN F Y， HUANG X B， HE G X，et al. The emerging studies on mesenchymal progenitors in the long bone［J］. Cell & Bioscience，2023，13（1）：105.

[21] VILARDAGA JP， CLARK LJ， WHITE AD， et al. Molecular Mechanisms of PTH/PTHrP Class B GPCR Signaling and Pharmacological Implications［J］. Endocrine reviews，2023，44（3）：474-491.

[22] SHEN L H， HE Y， CHEN S，et al. PTHrP modulates the proliferation and osteogenic differentiation of craniofacial fibrous dysplasia-derived BMSCs［J］. International Journal of Molecular Sciences，2023，24（8）：7616.

[23] CONG Q， XU R S， YANG Y Z. Gα_s signaling in skeletal development，homeostasis and diseases［J］. Current Topics in Developmental Biology，2019，133：281-307.

[24] LUO P， YUAN Q L， YANG M Y，et al. The role of cells and signal pathways in subchondral bone in osteoarthritis［J］. Bone & Joint Research，2023，12（9）：536-545.

[25] WU Y H， WU J J， HUANG X，et al. Accelerated osteogenesis of bone graft by optimizing the bone microenvironment formed by electrical signals dependent on driving micro vibration stimulation［J］. Materials Today Bio，2023，23：100891.

[26] PERSICHETTI A， MILANETTI E， PALMISANO B，et al. Nanostring technology on Fibrous Dysplasia bone biopsies. A pilot study suggesting different histology-related molecular profiles［J］. Bone Reports，2022，16：101156.

[27] WANG W J， HE J W， FU W Z，et al. Genetic polymorphisms of nuclear factor-κB family affect the bone mineral density response to zoledronic acid therapy in postmenopausal Chinese women［J］. Genes，2022，13（8）：1343.

[28] WU M R， WU S L， CHEN W，et al. The roles and regulatory mechanisms of TGF-β and BMP signaling in bone and cartilage development，homeostasis and disease［J］. Cell Research，2024，34（2）：101-123.

[29] KALANTZAKOS T J， SEBEL L E， TRUSSLER J，et al ． MicroRNA associated with the invasive phenotype in clear cell renal cell carcinoma：Let-7c-5p inhibits proliferation，migration，and invasion by targeting insulin-like growth factor 1 receptor［J］. Biomedicines，2022，10（10）：2425.

[30] UDAGAWA N， KOIDE M， NAKAMURA M， et al. Osteoclast differentiation by RANKL and OPG signaling pathways［J］. Journal of bone and mineral metabolism，2021，39（1）：19-26.

[31] TAKEgahara N， KIM H， CHOI Y. RANKL biology［J］. Bone，2022，159：116353.

[32] SOBACCHI C， MENALE C， VILLA A. The RANKL-RANK Axis： A Bone to Thymus Round Trip［J］. Frontiers in immunology，2019，10：629.

[33] MARCADET L， BOUREDJI Z， ARGAW A，et al. The roles of RANK/RANKL/OPG in cardiac，skeletal，and smooth muscles in health and disease［J］. Frontiers in Cell and Developmental Biology，2022，10：903657.

[34] DE CASTRO L F， BURKE A B， WANG H D，et al. Activation of RANK/RANKL/OPG pathway is involved in the pathophysiology of fibrous dysplasia and associated with disease burden［J］. Journal of Bone and Mineral Research，2019，34（2）：290-294.

[35] WU J Y， AARNISALO P， BASTEPE M，et al. Gsα enhances commitment of mesenchymal progenitors to the osteoblast lineage but restrains osteoblast differentiation in mice［J］. The Journal of Clinical Investigation，2011，121（9）：3492-3504.

[36] CARLIER F M， DUPASQUIER S， AMBROISE J，et al. Canonical WNT pathway is activated in the airway epithelium in chronic obstructive pulmonary disease［J］. EBioMedicine，2020，61：103034.

[37] LIU Z Y， YIN Y J， WANG Z，et al. RANKL inhibition halts lesion progression and promotes bone remineralization in mice with fibrous dysplasia［J］. Bone，2022，156：116301.

[38] HAFFNER-LUNTZER M， RAGIPOGLU D， AHMAD M，et al. Wnt1 boosts fracture healing by enhancing bone formation in the fracture callus［J］. Journal of Bone and Mineral Research，2023，38（5）：749-764.

[39] SUN W Y， LV J C， GUO S，et al. Cellular microenvironment：A key for tuning mesenchymal stem cell senescence［J］. Frontiers in Cell and Developmental Biology，2023，11：1323678.

[40] YAMADA K， HORI Y， INOUE S，et al. E7386，a selective inhibitor of the interaction between β-catenin and CBP，exerts antitumor activity in tumor models with activated canonical Wnt signaling［J］. Cancer Research，2021，81（4）：1052-1062.

[41] STAVRE Z， KIM J M， YANG Y S，et al. Schnurri-3 inhibition suppresses bone and joint damage in models of rheumatoid arthritis［J］. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2023，120（19）：e2218019120.

[42] WEI J， HUANG X X， ZHANG X，et al. Elevated fatty acid β-oxidation by leptin contributes to the proinflammatory characteristics of fibroblast-like synoviocytes from RA patients via LKB1-AMPK pathway［J］. Cell Death & Disease，2023，14（2）：97.

[43] MA L， HE X G， WU Q. The molecular regulatory mechanism in multipotency and differentiation of Wharton’s jelly stem cells［J］. International Journal of Molecular Sciences，2023，24（16）：12909.

[44] ZHANG W， LI Y H， LI S J，et al. Associations of metabolic dysfunction-associated fatty liver disease and hepatic fibrosis with bone mineral density and risk of osteopenia/osteoporosis in T2DM patients［J］. Frontiers in Endocrinology，2023，14：1278505.

[45] HAŸ E， LEMONNIER J， FROMIGUÉ O，et al. Bone morphogenetic protein-2 promotes osteoblast apoptosis through a smad-independent，protein kinase C-dependent signaling pathway［J］. Journal of Biological Chemistry，2001，276（31）：29028-29036.

[46] BRYLKA L J， ALIMY A R， TSCHAFFON-MÜLLER M E A，et al. Piezo1 expression in chondrocytes controls endochondral ossification and osteoarthritis development［J］. Bone Research，2024，12（1）：12.

[47] VLASHI R， ZHANG X G， WU M R，et al. Wnt signaling：Essential roles in osteoblast differentiation，bone metabolism and therapeutic implications for bone and skeletal disorders［J］. Genes & Diseases，2023，10（4）：1291-1317.

[48] LOH H Y， NORMAN B P， LAI K S，et al. Post-transcriptional regulatory crosstalk between microRNAs and canonical TGF-β/BMP signalling cascades on osteoblast lineage：A comprehensive review［J］. International Journal of Molecular Sciences，2023，24（7）：6423.

[49] CHIU H I， WU S B， WU A Y，et al. Endoplasmic reticulum protein TXNDC5 modulates thyroid eye disease TGF-β1-induced myofibroblast transdifferentiation［J］. BMJ Open Ophthalmology，2024，9（1）：e001693.

[50] GENG H J， LI R N， FENG D P，et al. Role of the p38/AKT pathway in the promotion of cell proliferation by serum heat inactivation［J］. International Journal of Molecular Sciences，2023，24（22）：16538.

[51] NAKAMURA T， NARUSE M， CHIBA Y T，et al. Novel hedgehog agonists promote osteoblast differentiation in mesenchymal stem cells［J］. Journal of Cellular Physiology，2015，230（4）：922-929.

[52] KNIHA K， BUHL E M， MÖHLHENRICH S C，et al. In vivo and in vitro analysis in a rat model using zoledronate and alendronate medication：Microbiological and scanning electron microscopy findings on peri-implant rat tissue［J］. BMC Oral Health，2021，21（1）：672.

[53] 杨美平，许树柴，刘岩. 双膦酸盐治疗骨纤维结构不良骨痛的研究进展［J］. 中国骨与关节杂志，2022，11（2）：137-141.

[54] MORSCZECK C. Mechanisms during Osteogenic Differentiation in Human Dental Follicle Cells［J］. International journal of molecular sciences，2022，23（11）：5945.

[55] MATSUMOTO T， SONE T， SOEN S，et al. Abaloparatide increases lumbar spine and hip BMD in Japanese patients with osteoporosis：The phase 3 ACTIVE-J study［J］. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，2022，107（10）：e4222-e4231.

[56] WANG L T， CHEN L R， CHEN K H. Hormone-related and drug-induced osteoporosis：A cellular and molecular overview［J］. International Journal of Molecular Sciences，2023，24（6）：5814.

[57] 张雁儒，杨越，董家琪，等. cAMP/PKA/CREB信号通路对卵巢早衰继发骨质疏松大鼠骨微结构影响研究［J］. 中国临床解剖学杂志，2024，42（4）：435-442.

[58] de Castro LF， Michel Z， Pan K， et al. Safety and Efficacy of Denosumab for Fibrous Dysplasia of Bone［J］. The New England journal of medicine，2023，388（8）：766-768.

[59] COLLINS M T， DE CASTRO L F， BOYCE A M. Denosumab for fibrous dysplasia：Promising，but questions remain［J］. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，2020，105（11）：e4179-e4180.

[60] VAN DER BRUGGEN W， VRIENS D， MEIER M E，et al. Denosumab reduces lesional fluoride skeletal burden on Na ［18F］ F PET-CT in patients with fibrous dysplasia/McCune-Albright syndrome［J］. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，2021，106（8）：e2980-e2994.

[61] MARINI F， GIUSTI F， PALMINI G，et al. Role of Wnt signaling and sclerostin in bone and as therapeutic targets in skeletal disorders［J］. Osteoporosis International，2023，34（2）：213-238.

[62] CHEN J， CHE Q C， KOU Y Y，et al. A novel drug combination of Tofacitinib and Iguratimod alleviates rheumatoid arthritis and secondary osteoporosis［J］. International Immunopharmacology，2023，124：110913.

[63] TZAVLAKI K， MOUSTAKAS A. TGF-β signaling［J］. Biomolecules，2020，10（3）：487.

[64] DAVIS A J， BROOIJMANS N， BRUBAKER J D，et al. An ALK2 inhibitor，BLU-782，prevents heterotopic ossification in a mouse model of fibrodysplasia ossificans progressiva［J］. Science Translational Medicine，2024，16（749）：eabp8334.

[65] KING T E Jr， BRADFORD W Z， CASTRO-BERNARDINI S，et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis［J］. New England Journal of Medicine，2014，370（22）：2083-2092.

[66] JURCZAK A， DELAY L， BARBIER J，et al. Antibody-induced pain-like behavior and bone erosion：Links to subclinical inflammation，osteoclast activity，and acid-sensing ion channel 3-dependent sensitization［J］. Pain，2022，163（8）：1542-1559.

[67] FALLON M， SOPATA M， DRAGON E，et al. A randomized placebo-controlled trial of the anti-nerve growth factor antibody tanezumab in subjects with cancer pain due to bone metastasis［J］. The Oncologist，2023，28（12）：e1268-e1278.

[68] LV M M， LI X， HUANG Y，et al. Inhibition of fibrous dysplasia via blocking Gsα with suramin sodium loaded with an alendronate-conjugated polymeric drug delivery system［J］. Biomaterials Science，2016，4（7）：1113-1122.

[69] KAWABATA H，ONO Y， TAMAMURA N，et al. Mutant GNAS limits tumor aggressiveness in established pancreatic cancer via antagonizing the KRAS-pathway［J］. Journal of Gastroenterology，2022，57（3）：208-220.

[70] DING H D， ZHANG X X， SU Y，et al. GNAS promotes inflammation-related hepatocellular carcinoma progression by promoting STAT3 activation［J］. Cellular & Molecular Biology Letters，2020，25：8.

[71] SAGGIO I. Perils and promises of therapeutic approaches for the stem cell disease fibrous dysplasia［J］. Stem Cells Translational Medicine，2019，8（2）：110-111.

[72] 林思铖，刘佳. 干细胞外泌体治疗骨再生的研究现状与展望［J］. 生物医学转化，2023，4（4）：17-25.

基金资助

无锡市“双百”中青年医疗卫生拔尖人才(HB2023086)

江苏省卫生健康委员会面上项目(H2023040)