高通量测序解析肿瘤患者MET突变谱及靶向用药免疫组化筛查的价值

High-throughput Sequencing of MET Mutational Landscape in Cancer Patients and the Value of IHC Screening for Targeted Therapy

摘要

目的 研究MET基因在肿瘤患者中的突变状态，重点分析其在肺癌组织中的表达情况及对患者预后的影响，为肿瘤的精准诊疗提供理论依据和潜在靶点。 方法 收集2021年1月至2025年9月期间的1 627例肿瘤患者样本，运用高通量测序技术对筛选出的137例存在MET突变的肿瘤患者进行DNA水平的基因检测。分析突变位点在外显子和内含子的分布情况，以及MET基因扩增和基因融合的发生频率，重点关注各外显子的突变频率及高频变异类型。采用免疫组化方法，对137例患者肿瘤组织中的c-MET蛋白表达水平进行染色分析，针对9例MET基因14号外显子跳跃突变患者的肿瘤组织进行免疫组化分析，以研究c-MET蛋白表达与该特定突变类型之间的关联。利用GEPIA2数据库和TCGA数据库中肺癌的RNA测序结果、免疫组化染色数据及随访预后等信息进行综合分析，探讨MET基因在肿瘤组织中的表达与患者预后之间的潜在联系。 结果 在1 627例肿瘤患者中共筛选出137例MET突变患者，男性93例，平均年龄（66.85±9.61）岁，女性44例，平均年龄（59.43±11.08）岁。肿瘤类型以肺癌居多（117例）。MET基因在乳腺癌、多形性胶质母细胞瘤等肿瘤中表达低于正常组织，在肺癌、肠癌中则相反。生存分析显示，肺腺癌中MET基因高表达患者整体生存时间低于低表达患者。利用二代测序共检测到961条突变信息，其中外显子突变547条，内含子突变374条，MET基因扩增13例，基因融合27例。2号外显子突变频率最高，其次为5号、4号、19号外显子等。高频变异类型包括exon4上的c.2890C>A（p.L964M）、exon5上的c.3028G>T（p.D1010Y）等。c-MET蛋白表达与基因突变类型相关，错义突变多使c-MET蛋白呈阳性或强阳性表达，无义突变则多表现为c-MET蛋白表达较弱或缺失。在9例MET基因14号外显子跳跃突变患者中，c-MET蛋白表达评分多为0~1分，仅1例为2分。117例肺癌患者中，男性发病率高于女性，Ⅲ~Ⅳ期患者多于Ⅰ~Ⅱ期。41例患者选择手术+靶向药物（谷美替尼、赛沃替尼）治疗，随访发现8例复发或转移。 结论 MET基因突变在不同肿瘤类型中呈现出特异性的突变特征，其表达水平在多种肿瘤组织与正常组织间存在显著差异，并且与肺腺癌患者的不良预后密切相关。c-MET蛋白表达与MET基因突变类型紧密相关，尤其在MET基因14号外显子跳跃突变患者中呈现出特征性表达模式，这为临床利用免疫组化进行初步筛选提供了重要依据。

Abstract

Objective To investigate the mutation status of the MET gene in tumor patients， with a focus on its expression in lung cancer tissues and its impact on patient prognosis， providing theoretical basis and potential targets for precise diagnosis and treatment of the tumors. Methods A total of 1，627 tumor patient samples were collected from January 2021 to September 2025. High-throughput sequencing technology was used to conduct DNA-level gene detection on 137 tumor patients with MET mutations. The distribution of mutation sites in exons and introns， as well as the occurrence frequencies of MET gene amplification and gene fusion were analyzed， with particular attention paid to the mutation frequencies of each exon and the high-frequency variant types. Immunohistochemical staining was performed to analyze the expression levels of c-MET protein in tumor tissues of the 137 patients. Immunohistochemical analysis was conducted on tumor tissues of 9 patients with MET gene exon 14 skipping mutations to study the association between c-MET protein expression and this specific mutation type. RNA sequencing results， immunohistochemical staining data， and follow-up prognosis of lung cancer from the GEPIA2 database and TCGA database were comprehensively analyzed to explore the potential relationship between MET gene expression in tumor tissues and patient prognosis. Results Among 1，627 tumor patients， 137 MET mutation patients were detected， including 93 males with an average age of （66.85±9.61） years and 44 females with an average age of （59.43±11.08） years. Lung cancer was the most common tumor type （117 cases）. MET gene expression was lower in breast cancer and glioblastoma multiforme， but higher in lung cancer and colorectal cancer as compared with the expression in normal tissues. Survival analysis showed that patients with high MET gene expression in lung adenocarcinoma had a shorter overall survival time than those with low expression. A total of 961 mutations were detected by next-generation sequencing， including 547 exon mutations and 374 intron mutations. MET gene amplification was found in 13 cases and gene fusion in 27 cases. The highest mutation frequency was in exon 2， followed by exon 5， exon 4， and exon 19. High-frequency variant types included c.2890C>A （p.L964M） on exon 4 and c.3028G>T （p.D1010Y） on exon 5. The c-MET protein expression was closely related to the type of gene mutation. Missense mutations often led to positive or strongly positive c-MET protein expression， while nonsense mutations often resulted in weak or absent c-MET protein expression. Among the 9 patients with MET gene exon 14 skipping mutations， the c-MET protein expression score was mostly 0 - 1， with only 1 case scoring 2. Among the 117 lung cancer patients， the incidence rate was higher in males than in females， and more common among stage Ⅲ-Ⅳ patients than among stage I-Ⅱ patients. Out of the 41 patients treated with surgery + targeted drugs （gutemitinib， savolitinib）， 8 cases of recurrence or metastasis were found during follow-up. Conclusion MET gene mutations exhibit specific mutation characteristics in different tumor types， and its expression levels show significant differences between various tumor tissues and normal tissues. It is closely related to the poor prognosis of lung adenocarcinoma patients. We found that c-MET protein expression is closely related to the type of MET gene mutation， especially in patients with MET gene exon 14 skipping mutations， which presents a characteristic expression pattern. This provides an important basis for the preliminary screening using immunohistochemistry in clinical practice.

Graphical abstract

关键词

肿瘤 / MET基因突变 / 肺癌 / 临床病理特征 / 14号外显子跳跃突变

Key words

tumor / MET mutation / lung cancer / clinical pathological features / 14th exon skipping mutation

间质-上皮细胞转化因子（mesenchymal - epithelial transition factor， MET）是一种原癌基因，位于人类第7号染色体上，长度约125 kb，由21个外显子与20个内含子共同组成，其编码的蛋白为c-MET或肝细胞生长因子受体（hepatocyte growth factor receptor， HGFR），为跨膜受体酪氨酸激酶^［1］。当HGF与c-MET蛋白结合可诱导c-MET蛋白发生二聚化，引起自身磷酸化并激活下游信号通路，包括MAPK、PI3K/Akt和STAT3等，从而促进肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和血管生成，尤其是在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中，MET是非常重要的驱动基因^［2-3］。随着精准医疗的推进，MET 基因已成为肿瘤靶向治疗的重要靶点，然而其在肿瘤中的突变特征、表达规律及临床转化价值仍需系统研究^［4］。因此，明确 MET 基因在肿瘤中的突变特征与临床意义，可以为优化肿瘤诊断策略、制定个体化治疗方案及改善患者预后提供科学依据，推动MET靶向治疗在临床实践中的规范应用。

1 材料与方法

1.1　临床资料

收集湖南省人民医院（湖南师范大学附属第一医院）2021年1月至2025年9月1 627例完成高通量测序的肿瘤患者病例，筛选出137例有MET突变的肿瘤患者，部分患者同时存在多种MET基因突变，共筛选获得961条突变信息，其中突变位于外显子上，可能引起蛋白编码差异的突变有547条。分析患者的临床、病理资料和分子遗传学特征，包括MET基因突变检出的频率，突变位于外显子不同位置，和突变后蛋白表达的情况。以2025年10月30日为截止随访日期，通过电话随访结合病历系统检索收集患者术后复发或转移情况以确定无进展生存期（progression free survival，PFS）。

纳入标准：肿瘤患者行根治性或姑息性手术切除治疗，肿瘤组织标本病理诊断明确，术前无放化疗及免疫治疗等治疗史，基因检测显示MET突变。

排除标准：患者失访，临床病理资料不完整者。本研究通过湖南省人民医院（湖南师范大学附属第一医院）伦理委员会审核批准（ky2024-279），所有患者已签署知情同意书。

1.2　生物信息学分析

采用基因表达谱交互分析数据库2（Gene Expression Profiling Interactive Analysis 2，GEPIA2；http：//gepia2.cancer-pku.cn） 分析多种肿瘤样本与正常组织样本中MET 基因mRNA表达情况。在癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）数据库（https：//portal.gdc. cancer.gov）中共检索到111例肺腺癌肿瘤样本及癌旁组织样本测序数据，102例肺鳞癌样本和癌旁组织样本测序数据，相应的临床信息完整。分析肿瘤样本与正常组织中MET基因表达的差异；按基因表达水平的标准化指标——每百万转录本中的转录本数 （transcripts per million，TPM）从高到低排序，前25%的样本归为高表达组，后25%的样本归为低表达组，绘制生存曲线分析MET基因与肺癌患者预后的关系^［5］。

1.3　基因突变的检测方法

选用恺硕生物科技（厦门）股份有限公司生产的一步式提取型（FFPE基因组DNA高灵敏度）试剂盒（货号RC1102），从肿瘤组织块中/组织切片提取总DNA。使用dsDNA定量试剂盒（货号25591，南京世和）评估提取 DNA的质量。使用泛癌种463基因检测试剂盒（货号25041401，南京世和基因生物技术股份有限公司）进行文库构建和杂交捕获。使用Nextseq550Dx测序仪（illumina，美国）进行检测。使用fastp等开源软件进行质量控制、参考序列比对、比对后处理，利用varscan等开源软件进行变异分析^［6］。

1.4　c-MET蛋白表达的检测方法

采用免疫组织化学染色EnVision法检测c-MET（抗体克隆号：SP44）的表达。设置阴性、阳性对照。已知抗体阳性的切片作为阳性对照。所有一抗均为即用型抗体，购于迈新生物技术有限公司；二抗为即用型HRP鼠/兔通用二抗试剂盒，购于Sigma-Aldrich （Merck）生物技术有限公司。操作步骤严格按照试剂说明书进行。其中c-MET以细胞膜呈棕色为阳性染色，0（未染色），1＋（阳性细胞占比＜10%，且细胞膜边缘呈弱棕色），2＋（阳性细胞占比11%～50%，细胞膜及胞质呈棕色），3＋（阳性细胞占比≥10%且细胞膜及胞质呈完整、均匀、强着色）。

1.5　统计学处理

采用SPSS 27.0软件进行统计学分析。计量资料以（\overline{x}\pm s）表示，非正态分布的计量资料数据用中位数和四分位数描述，格式为M（P₂₅~ P₇₅）计数资料用频次和百分数表示，组间比较采用χ²检验、连续校正的χ²检验或Fisher确切概率法。采用Kaplan-Meier法进行生存分析。

2 结 果

2.1　MET基因在肿瘤患者中的突变状态

2021年1月至2025年9月共计1 627例肿瘤患者完成高通量测序，筛选出137例有MET突变的肿瘤患者，部分患者同时存在多种MET基因突变，共筛选获得961条突变信息。在137例MET基因突变患者中，男性患者93例，平均年龄（66.85±9.61）岁［最小年龄为40岁，最大年龄为93岁；66.5（64~75）岁］。女性患者44例，平均年龄（59.43±11.08）岁，［最小年龄30岁，最大年龄78岁；69（55.5~69.5）岁］，提示女性的平均发病年龄较男性患者更年轻。其中肺癌117例，肠癌9例，肝癌5例，另有子宫和乳腺肿瘤各2例，食管和胆囊肿瘤各1人。TNM分期为Ⅰ~Ⅱ期肿瘤患者40人，Ⅲ~Ⅳ期肿瘤患者97人（表1）。

2.2　数据库分析MET基因在肿瘤组织中的表达情况及患者预后情况

利用 GEPIA2数据库中的数据比对肿瘤样本和正常样本中MET基因的表达情况，结果显示在乳腺癌、多形性胶质母细胞瘤、前列腺癌、肉瘤等肿瘤中MET基因的表达水平显著低于正常组织，其他类型的组织，如肺癌、肠癌中的基因表达水平则为肿瘤组织高于正常组织（图1A）。分析TCGA 数据库中824例MET基因的RNA测序结果、免疫组化染色及随访预后等统计数据，在蛋白水平，无论是肺腺癌或者肺鳞癌，MET基因在肿瘤组织中的表达均高于正常组织（图1B，C）。mRNA水平显示MET基因高表达的肺腺癌组织中表达上调的基因有SPINK1、FAMM83A、LOC84740、CST1、CXCL14和TUBB3，表达下调的基因有SLC6A4、CD300LG、AGER和FABP4，在MET基因高表达的肺鳞癌中表达上调的基因有CALML3、S100A7、KRT14、PRAME、GJB6、RHCG和DSG3，表达下调的基因有SFTPC、SLC6A4、AGER、CLDN18、ANKRD1和CA4（图1D-G）。

2.3　高通量测序技术分析DNA水平MET基因的突变类型

MET基因位于第7号染色体的长臂上，第3区第1条带的第2亚带的位置，编码肝细胞生长因子受体蛋白（c-MET受体），编码区由21个外显子组成。通过二代测序技术检测137例患者MET基因DNA水平的突变情况，发现同一患者可以同时存在多条MET基因的突变，共检测到961条突变信息，位于外显子上的突变547条，位于内含子位置的突变374条，另外检测到13例MET基因扩增、27例MET与其他基因的融合。其中2号外显子突变频率最高，共检出205条突变，5号外显子共检出52条突变，4号外显子共检出34条突变，19号外显子共检出30条突变（图2A），此外11、14、15、19、21号外显子也是突变高发的位置（表2）。我们进一步分析了高频检出的变异类型，exon4上的c.2890C>A（p.L964M），共检出23个人，exon5上的c.3028G>T（p.D1010Y），共检出20人，及exon11上的c.3682G>T（p.D1228Y）（表3），这些高频变异信息的分布展示在外显子坐标上（图2B）。

2.4　免疫组化分析MET基因突变后肿瘤组织c-MET蛋白的表达情况

通过免疫组化分析表137例患者肿瘤组织c-MET蛋白的表达水平，免疫组化染色按0-3评分（评分标准见材料与方法4，免疫组化染色及评分）。结果发现c-MET蛋白的表达并不依赖于MET基因的突变位点，而是与基因突变的类型有关，其中错义突变多不会引起c-MET蛋白的表达缺失，免疫组化染色按0~3评分多评分为2~3分，即c-MET蛋白呈现阳性或强阳性表达，且强阳性表达的肿瘤组织其分化程度较低。无义突变的类型则多表现为c-MET蛋白表达水平较弱或表达完全缺失，评分多为0~1分（图3）。

2.5　免疫组化分析MET基因14号外显子跳跃突变的肺癌患者中c-MET蛋白的表达情况

临床上针对MET基因14号外显子跳跃突变已经有靶向药物可应用，如赛沃替尼、谷美替尼、卡马替尼等，但要使用这一类靶向药需依赖二代测序结果判读是否存在MET基因14号外显子跳跃突变，该检测技术成本较为昂贵，检测周期约为1周，研究者期望通过免疫组化技术筛选出潜在的突变患者，将在一定程度上节约成本和缩短诊断周期。因此研究者进一步针对其中9例MET基因14号外显子跳跃突变患者的肿瘤组织进行免疫组化分析，发现这类患者c-MET蛋白的表达评分多为0~1分，仅1名患者的表达为2分（如图4）。因此研究者认为，要筛选MET基因14号外显子跳跃突变的患者可以利用免疫组化进行初筛，c-MET蛋白强阳性表达者基因水平为14号外显子跳跃突变的概率较小，若c-MET蛋白呈弱阳性表达或表达完全缺失者可以进一步利用二代测序技术明确基因突变。

2.6　 MET基因突变的肺癌患者临床特征、治疗方式及预后

进一步对117例肺癌患者进行分析，发现MET突变的肺癌多以腺癌为主，诊断为腺癌的患者有88例，鳞癌仅29例，肿瘤多位于左侧，有65例，右侧52例，男性患者（75例）发病率高于女性（42例）患者，60岁以上人群有74例。肿瘤分期3~4期的患者有76例，突变率高于1~2期患者（41例），有淋巴结转移的患者19例，血管侵犯的患者15例（表4）。此外，在治疗方式的选择上，41例患者选择手术+靶向药物治疗，治疗药物以谷美替尼、赛沃替尼为主（表5）。因随访时间较短，自2021年至今，随访发现复发或者转移的患者有8例。研究者进一步分析了TCGA数据库中824例MET基因突变患者的随访预后情况，通过生存分析发现在肺腺癌中，MET基因高表达患者与MET基因低表达患者的整体生存时间差异不明显（虽然两者生存曲线有差异但差异统计的P值未小于0.05；图5A），而在肺鳞癌中，生存时间无明显差异（图5B）。

3 讨 论

本研究基于1 627例肿瘤患者的高通量测序数据、多数据库分析及免疫组化结果，筛选出137例MET基因突变的肿瘤患者，针对突变状态、表达特征及临床进行分析。MET基因突变患者中，性别与年龄分布呈现显著差异，男性患者占比67.9%（93/137），平均年龄66.85岁；女性患者占比32.1%（44/137），平均年龄59.43岁，提示女性MET突变肿瘤患者发病年龄更年轻。这一结果与文献复习结果一致，即女性非小细胞肺癌患者中MET基因14号外显子跳跃突变的发生率虽低于男性，但发病年龄普遍更早，可能与女性激素水平、遗传背景及环境暴露差异相关^［7］。从分子机制来看，雌激素可能通过调控MET基因启动子区域的雌激素反应元件，影响基因转录活性，进而导致女性患者在较年轻阶段出现MET基因突变相关肿瘤^［8-9］。在肿瘤类型分布上，肺癌占比最高（85.4%，117/137），其次为肠癌（6.6%，9/137）、肝癌（3.6%，5/137），其他类型肿瘤占比不足3%。这一结果与MET基因的肿瘤特异性表达特征相符。MET基因在肺组织中生理性表达水平较高，其突变或扩增易导致肺上皮细胞异常增殖，进而引发肺癌；而在肠道、肝脏等组织中，MET基因主要参与组织修复与再生，突变发生率相对较低^［10］。值得注意的是，本研究中肺癌患者以Ⅲ~Ⅳ期为主（64.9%，76/117），Ⅰ~Ⅱ期占比仅35.1%（41/117），且腺癌（75.2%，88/117）远多于鳞癌（24.8%，29/117），提示MET基因突变在肺癌进展中的作用。MET异常激活可能促进肿瘤细胞的侵袭与转移，导致患者确诊时多处于晚期^［2］。同时，肺腺癌中MET基因突变的高发生率，可能与腺癌的分子亚型特征相关，文献提示腺癌中常见的EGFR突变耐药患者，常伴随MET基因扩增或14号外显子跳跃突变，提示MET基因突变涉及的调控机制可能是腺癌患者重要的耐药机制之一^［11］。本研究通过GEPIA2与TCGA数据库分析，揭示了MET基因在不同肿瘤中的表达差异及与预后的关联，为临床预后判断提供了分子标志物参考。在基因表达层面，GEPIA2数据显示乳腺癌、多形性胶质母细胞瘤、前列腺癌、肉瘤中MET基因表达显著低于正常组织，而肺癌、肠癌中MET表达高于正常组织。TCGA数据库进一步验证，在肺腺癌与肺鳞癌中，MET基因在蛋白水平的表达均高于正常组织，提示在肺癌（尤其是腺癌）中可能作为预后不良标志物^［12］。

本研究通过二代测序技术，在137例MET突变患者中检测到961条突变信息，其中外显子突变547条（56.9%）、内含子突变374条（38.9%），另有13例基因扩增、27例基因融合，且2号外显子（205条）、5号外显子（52条）、4号外显子（34条）、19号外显子（30条）为突变高发区域，高频变异包括4号外显子c.2890C>A（p.L964M）、5号外显子c.3028G>T（p.D1010Y）及11号外显子c.3682G>T（p.D1228Y）。从突变区域功能来看，MET基因21个外显子中，2号外显子编码信号肽区域，其高频突变可能影响c-MET蛋白的加工与分泌，4号、5号外显子编码extracellular结构域，参与肝细胞生长因子（HGF）的结合，p.L964M、p.D1010Y突变可能增强HGF与c-MET的结合亲和力，导致受体持续激活^［13］；11号外显子编码juxtamembrane结构域，该区域存在负性调控序列，p.D1228Y突变可能破坏负性调控位点，导致c-MET自主磷酸化激活^［14-19］。19号外显子编码kinase结构域，其突变可能直接影响激酶活性，导致下游通路异常激活。此外，内含子突变虽占比近40%，但其功能意义尚未明确，可能通过影响mRNA剪切（如导致外显子跳跃）或基因转录调控，间接参与MET通路激活，需进一步通过RNA测序验证内含子突变对MET基因表达的影响^［20］。免疫组化分析结果显示，c-MET蛋白表达与MET基因突变类型密切相关，错义突变患者c-MET蛋白多呈阳性/强阳性表达（评分2~3分），且强阳性患者肿瘤分化程度较低，无义突变患者多呈弱阳性/阴性表达（评分0~1分）。这一结果为通过免疫组化快速判断MET突变类型提供了可能，且为肿瘤分化程度的评估提供了分子标志物。针对MET基因14号外显子跳跃突变患者的免疫组化分析显示，9例患者中8例c-MET蛋白呈弱阳性/阴性表达（评分0 ~1分），仅1例呈阳性表达（评分2分）。这一结果具有重要临床意义，目前临床诊断14号外显子跳跃突变依赖二代测序，检测成本高、周期长，而免疫组化具有成本低、速度快的优势。本研究结果提示，可通过免疫组化进行初筛，c-MET蛋白强阳性患者为14号外显子跳跃突变的概率较低，无需进一步测序；而弱阳性/阴性患者需通过二代测序明确突变状态，从而降低检测成本、缩短诊断周期^［21］。

综上所述，本研究通过多维度分析，明确了MET基因在肿瘤中的突变状态、表达特征及临床意义，为肿瘤精准诊疗提供了重要参考。尽管存在一定局限性，但研究结果为后续基础研究与临床转化奠定了基础，未来通过进一步优化检测技术、深入探究分子机制，MET基因有望成为肿瘤诊断、治疗及预后判断的关键分子标志物，推动肿瘤精准医疗的发展。

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基金资助

湖南省自然科学基金(2025JJ60591)

湖南省人民医院青年博士基金（暨2023年国自培育项目

BSJJ202218

广西医疗卫生适宜技术开发与推广应用项目(S2020112)