基于高低亲和力抗犬PD-L1抗体与肿瘤微环境响应性连接子的抗体偶联药物制备及初步性能评估

潘志远; 任雨乐; 徐进; 朱湋帆; 庄煌圳; 高天宇; 陈一; 郭梦慧; 刘涛; 王晨光; 钱卫珠; 侯盛; 冀芦沙; 李军; 孙梓乔; 王学堃; 谢磊; 张大鹏; 郭怀祖; 郭清城

doi:10.19728/j.issn1672-6634.2025030005

聊城大学学报（自然科学版） ›› 2026, Vol. 39 ›› Issue (1) : 94 -105. DOI: 10.19728/j.issn1672-6634.2025030005

基于高低亲和力抗犬PD-L1抗体与肿瘤微环境响应性连接子的抗体偶联药物制备及初步性能评估

潘志远, 任雨乐, 徐进, 朱湋帆, 庄煌圳, 高天宇, 陈一, 郭梦慧, 刘涛, 王晨光, 钱卫珠, 侯盛, 冀芦沙, 李军, 孙梓乔, 王学堃, 谢磊, 张大鹏, 郭怀祖, 郭清城

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摘要

免疫检查点阻断疗法在人类肿瘤治疗中取得了突破性进展，然而犬类肿瘤免疫治疗药物的开发仍面临重大挑战。随着宠物市场的崛起以及宠物医疗技术的发展，针对犬类肿瘤的抗体偶联药物(ADC)的需求愈加迫切。然而，目前针对犬类程序性死亡受体配体1(PD-L1)靶点的ADC研究尚处于起步阶段，耐药性和疗效不足问题亟待进一步探索，特别是不同抗体类型及药物抗体偶联比(DAR)对新型ADC的影响。本研究首次制备了两种靶向犬PD-L1的新型ADC,采用高/低亲和力抗犬类PD-L1抗体(A单抗与T单抗)、肿瘤微环境响应型连接子以及新一代拓扑异构酶I抑制剂Dxd,并通过控制偶联参数，实现了不同DAR值ADCs的制备。经过初步鉴定后，本研究对不同DAR值的两种ADCs进行了初步表征、稳定性分析、结合活性及细胞杀伤性能评估。结果显示，两种抗体ADCs各DAR值控制良好，均具有良好的成药性，DAR值和抗体类型对于ADCs的稳定性和活性均具有一定影响，高低亲和力抗体均具有一定的杀伤性能，且随着DAR值增加，杀伤性能增强。本研究为犬类肿瘤PD-L1 ADC的开发打下了基础，并为后续的犬源化ADC开发提供了候选药物。