基于四维超声子宫输卵管造影的影像学特征建立造影剂逆流子宫肌层风险的诺模图预测模型

Nomogram-based predictive model for intra-myometrial contrast agent reflux using imaging features from 4D hysterosalpingo-contrast sonography

摘要

目的 根据世界卫生组织(World Health Organization，WHO)的分析报告，全球不孕症患病率呈逐年上升趋势。分析造影剂逆流子宫肌层的相关风险因素，对降低造影剂逆流的发生率及治疗女性不孕症具有重要的意义。目前，临床上缺乏预评估输卵管造影逆流子宫肌层的有效指标，判断标准主要依赖于医生经验和患者症状。本研究旨在运用四维超声子宫输卵管造影的影像学特征来评价造影剂逆流子宫肌层的危险因素，并构建诺模图(nomogram)风险预测模型，为临床不孕症的诊疗提供参考。 方法 本研究回顾性分析2020年1月1日至2022年12月15日在湖南妇女儿童医院和中南大学湘雅三医院就诊的1 274例行四维子宫输卵管超声造影(hysterosalpingo-contrast sonography，HyCoSy)手术检查的不孕症女性患者的影像学特征。将发生造影剂逆流子宫肌层的不孕症患者设为逆流组(n=234)，未发生造影剂逆流子宫肌层的不孕症患者设为未逆流组(n=1 040)。对研究的基线变量与造影剂逆流子宫肌层结局依次采用单因素Logistic分析和多因素Logistic分析，筛选出有统计学意义的变量构建nomogram预测模型。通过Bootstrap分析进行内部验证，重复抽样次数为500。 结果 未逆流组与逆流组的年龄分别为(30.66±4.83)和(31.82±5.27)岁，差异有统计学意义(P=0.001 1)。未逆流组的不孕症类型以原发性不孕为主(50.96%)，逆流组则以继发性不孕为主(76.50%)，且72.65%的患者存在妇科手术史，组间差异均有统计学意义(均P<0.001)。逆流组出现月经量异常和主观不适情况的患者比例高于未逆流组，而未逆流组则较逆流组使用造影剂更多，差异均有统计学意义(P=0.001 6、P<0.001、P<0.001)。在影像学方面，未逆流组与逆流组在内膜厚度、输卵管管壁光滑程度和卵巢周围造影剂弥散程度等方面存在不同，表现为未逆流组内膜厚度更厚，输卵管管壁更光滑、更通畅。Nomogram预测模型的受试者操作特征曲线的曲线下面积(area under the curve，AUC)为0.854，提示预测性能较好。模型内部验证的决策曲线分析(decision curve analysis，DCA)的AUC为0.737，当患者发生造影剂逆流子宫肌层的阈值概率为0.05~0.95时，净收益最高达0.18；应用nomogram预测模型的净收益水平高于全干预和全不干预的附加效益，提示该模型具有较好的临床预测效能。 结论 基于不孕症类型、内膜厚度、造影剂量和主观不适等影响因素构建的nomogram预测模型能够准确预测四维HyCoSy术后造影剂逆流子宫肌层的发生风险，有助于临床医生尽早采取预防措施，降低造影剂内渗发生率及其他并发症的发生率。

Abstract

Objective According to the World Health Organization (WHO), infertility rates have been steadily rising worldwide. Identifying risk factors for contrast agent reflux into the myometrium during hysterosalpingo-contrast sonography (HyCoSy) is of clinical significance in reducing this complication and improving infertility treatment. However, there is currently no standardized pre-evaluation method for predicting intra-myometrial contrast reflux, with clinical assessment often relying on physician experience and patient symptoms. This study aims to identify imaging risk factors for contrast agent reflux into the myometrium using four-dimensional (4D) HyCoSy and to construct a nomogram-based predictive model to assist in clinical decision-making. Methods A retrospective analysis was conducted on 1 274 infertile women who underwent 4D HyCoSy at the Women and Children’s Hospital of Hunan and the the Third Xiangya Hospital of Central South University from January 1, 2020, to December 15, 2022. Patients were divided into a reflux group (n=234) and a non-reflux group (n=1 040) based on the presence of intra-myometrial contrast reflux. Univariate and multivariable Logistic regression analyses were used to identify significant predictors, which were then used to construct a nomogram model. Internal validation was performed using 500 bootstrap resamples. Results The age of the reflux group was significantly higher than that of the non-reflux group [(31.82±5.27) years vs (30.66±4.83) years, P=0.001 1]. Primary infertility was more common in the non-reflux group (50.96%), while secondary infertility dominated in the reflux group (76.50%), with 72.65% having a history of gynecological surgery (P<0.001). Abnormal menstrual volume and discomfort during the procedure were more common in the reflux group, while the non-reflux group tolerated higher contrast agent doses (P<0.001). Imaging differences included endometrial thickness, tubal wall smoothness, and peritoneal contrast dispersion, with the non-reflux group showing thicker endometrium and smoother, more patent tubes. The nomogram model yielded an area under the curve (AUC) of 0.854, indicating good predictive performance. The AUC of the decision curve analysis (DCA) for internal validation of the model was 0.737. When the threshold probability for contrast agent reflux into the myometrium ranged from 0.05 to 0.95, the maximum net benefit reached 0.18. The net benefit of applying the nomogram predictive model exceeded that of either full intervention or no intervention, indicating that the model demonstrates good clinical predictive performance. Conclusion The nomogram model, based on infertility type, endometrial thickness, contrast agent dose, and discomfort symptoms, effectively predicts intra-myometrial contrast agent reflux after 4D HyCoSy. It provides a valuable tool for clinicians to implement early preventive measures and reduce the risk of contrast leakage and associated complications.

Graphical abstract

关键词

子宫输卵管超声造影 / 造影剂 / 子宫肌层 / 逆流 / 影像学特征 / 诺模图 / 预测模型

Key words

hysterosalpingo-contrast sonography / contrast agent / myometrium / reflux / imaging characteristics / nomogram / predictive model

临床上将35岁以下女性连续12个月和35岁以上女性连续6个月无保护性交后仍未获得临床妊娠的情况定义为不孕症^[1]。世界卫生组织(World Health Organization，WHO)的分析报告^[2]显示：不孕症患病率与国家经济发展水平无关，高收入国家和中低收入国家的不孕症患病率分别为17.8%和16.5%。中国女性不孕症患病率为10%~15%，而肥胖、年龄增长、感染、压力过大、内分泌失调、遗传因素、无排卵过程、生殖系统病变以及医源性因素都与女性不孕症发生有关^[3]。研究^[4-5]显示导致女性不孕症的原因较多，其中输卵管因素(占25%~30%)和子宫因素(占10%~15%)是主要原因。准确评估输卵管和子宫的通畅情况不仅有助于确定女性不孕症的原因，而且是不孕症女性临床管理决策中的重要环节^[6]。临床上检查输卵管通畅程度的常用方法包括输卵管造影术(hysterosalpingography，HSG)^[3]、子宫输卵管超声造影(hysterosalpingo-contrast sonography，HyCoSy)^[6]、经阴道注水腹腔镜技术(transvaginal hydrolaparoscopy，THL)^[7]、腹腔镜通染液试验(laparoscopy and dye test，LDT)^[8]和输卵管镜检查^[9]。其中，HyCoSy相较于其他检测技术具有无辐射、无创伤、经济高效和省时等优点。随着超声造影剂和造影技术的不断发展，检查模式也逐渐从二维平面成像模式发展至三维立体模式，再到现在最先进的四维实时动态立体成像模式^[10]，HyCoSy已成为临床上不孕不育筛查和输卵管功能评估的一线成像技术^[11]。

然而，在子宫输卵管造影过程中，四维HyCoSy应用的造影剂会逆流进入子宫肌层、子宫旁静脉和盆腔淋巴管等部位而引发并发症^[4]，其中造影剂逆流子宫肌层是最主要的并发症之一，发生率为13.0%~27.9%^[12]。有研究^[13]报道了3例分别为骨骼发育不良、食管闭锁和染色体嵌合体新生儿的母亲均发生造影剂逆流情况。造影剂逆流子宫肌层会导致患者流产、异位妊娠、阴道出血以及异常疼痛等情况^[14]，影响患者的受孕率和妊娠结局。若在HyCoSy手术过程中发生造影剂逆流，会导致超声图像表现为“树突状”或“网雾状”并出现不规则强回声，从而影响图像的清晰度，干扰医生的判断，降低诊断结果的准确性^[15]。目前，临床上仍缺乏预评估输卵管造影剂逆流子宫肌层的科学指标，更多的是依赖医生经验和患者症状进行判断^[4]。分析造影剂逆流子宫肌层的特点，探讨造影剂逆流子宫肌层的相关风险因素，尽可能地降低造影剂逆流子宫肌层的发生率，对女性不孕症的治疗具有重要意义^[16]。本研究旨在应用四维HyCoSy的影像学特征来分析造影剂逆流子宫肌层的危险因素，并建立诺模图风险预测模型，以期为临床不孕症的诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 伦理声明

本研究符合《赫尔辛基宣言》的要求，获得了医院伦理委员会和机构审查委员会的批准(审批号：2024-S01)。

1.2 临床资料及纳排标准

回顾性分析2020年1月1日至2022年12月15日湖南妇女儿童医院和中南大学湘雅三医院收治的1 274例行四维HyCoSy检查的输卵管性不孕症女性患者的完整病史数据和影像学资料，并将发生造影剂逆流子宫肌层的不孕症患者设为逆流组(n=234)，未发生造影剂逆流子宫肌层的不孕症患者设为未逆流组(n=1 040)。

纳入标准^[17]：1)年龄20~45岁且有正常性生活的高度怀疑为输卵管性不孕症的女性患者，既往有输卵管通畅不良病史，并有完整的医疗记录；2)患者月经正常，体温<37.5 ℃；3)连续3个月监测基础体温(basal body temperature，BBT)确认研究对象排卵功能正常；4)试孕至少3个月者；5)签署书面知情同意书者。排除标准^[17]：1)患者存在HyCoSy禁忌证，如疑似怀孕、生殖道恶性肿瘤、生殖道感染或急性盆腔炎；2)除输卵管性因素之外的其他原因导致的不孕症，如先天性生殖道异常、排卵障碍、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、宫腔粘连、染色体异常或免疫内分泌因素；3)患者有单侧或双侧输卵管切除术史； 4)患者依从性差；5)存在严重药物过敏或患有精神疾病的患者；6)男性伴侣精液异常。

1.3 仪器和试剂

使用美国GE医疗Voluson E10彩色多普勒超声诊断系统进行四维HyCoSy检查^[18]。该仪器配备了使用频率为5.0~7.5 MHz、扫描角度为0~179°的RIC5-9-D经阴道容积传感器，可运用散斑噪声抑制、高分辨率血流(high-definition flow，HD-Flow)成像、时间-空间复合成像(spatio-temporal image correlation，STIC)、容积对比成像等技术形成强对比分辨率和高空间复合化的实时动态图像。四维HyCoSy检查造影剂^[19]为湖南康润药业股份有限公司制备的全氟丙烷人血白蛋白微球注射液，制备方法是将17 mL的0.9%生理盐水与3 mL全氟丙烷人血白蛋白微球悬浮液混合而成^[20]。

1.4 检查方法

月经结束后3~7 d可进行四维HyCoSy检查，所有患者均在术前30 min注射山莨菪碱以预防输卵管痉挛；嘱患者躺在妇科椅上取截石位，将经消毒灭菌的4 mm福来导尿管插入宫腔，并根据宫腔松弛程度进行调整；为减轻冷刺激给患者造成的不适感，将0.6~4.0 mL的0.9%生理盐水加热至适当温度(37 ℃左右)后注入导管球囊，以确保子宫颈内口与子宫颈管之间通畅^[21]。采用经阴道超声检查(transvaginal ultrasonography，TVS)观察患者子宫和卵巢的形状、大小以及周围毗邻情况，确定是否存在粘连，并检查骨盆中是否存在游离液体。向宫腔内注入20 mL制备好的造影剂，开启超声系统Contrast模式，在双侧子宫角的最佳暴露位置进行四维扫描，动态显示宫腔和双侧输卵管近部、中部、远伞部的结构和位置，实时观察卵巢与输卵管直径及位置的关系，并准确判断造影剂在卵巢周围的流动和溢出情况。术后使用计算机软件Magic Cut对图像进行裁剪，显示宫腔和输卵管清晰图像，并对动态图像进行分析，确定输卵管通畅程度。

1.5 评价指标

收集患者的一般资料和影像学资料，一般资料包括年龄、不孕时间、不孕症类型、妇科和输卵管手术史、月经情况和有无主观不适；性能数据有水囊量、水囊直径、造影剂使用量和逆流量；影像学资料包含子宫内膜厚度、宫腔形态、造影剂逆流子宫肌层情况、卵巢远离子宫的个数、卵巢活动度、双侧输卵管显影分级、输卵管管壁光滑程度、输卵管柔顺程度、输卵管伞端造影剂溢出情况、卵巢周围造影剂弥散程度和阻力情况等。

1.6 统计学处理

采用SPSS 27统计学软件进行数据分析。连续变量采用均数±标准差表示，并采用夏皮罗-威尔克检验(Shapiro-Wilk test)进行正态性检验，符合正态分布的数据比较采用两独立样本t检验，不符合正态分布的数据比较采用曼-惠特尼U检验(Mann-Whitney U test)；分类变量比较采用χ²检验，以例数(%)表示。对研究的基线变量与造影剂逆流子宫肌层结局依次采用单因素Logistic分析和多因素Logistic分析，筛选出有统计学意义的变量构建诺模图(nomogram)模型，采用决策曲线分析(decision curve analysis，DCA)评估模型的临床效能的曲线^[22]，最后通过Bootstrap分析进行模型内部验证，重复抽样次数为500。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 未逆流组与逆流组不孕症患者临床特征比较

未逆流组与逆流组不孕症患者的临床特征比较结果(表1)显示：未逆流组、逆流组的年龄分别为(30.66±4.83)、(31.82±5.27)岁，差异有统计学意义(P=0.001 1)；未逆流组的不孕症类型以原发性不孕为主(50.96%)，逆流组则以继发性不孕为主(76.50%)，且72.65%的患者存在妇科手术史，组间差异均有统计学意义(均P<0.001)；逆流组出现月经量异常和主观不适情况的患者比例高于未逆流组，而未逆流组则较逆流组使用的造影剂更多，差异均有统计学意义(均P<0.05)。在四维HyCoSy术后是否发生造影剂逆流子宫肌层的影像学表现方面(图1)，未逆流组与逆流组在内膜厚度、输卵管管壁光滑程度和卵巢周围造影剂弥散程度等方面存在不同，表现为未逆流组内膜厚度更厚，输卵管管壁更光滑、更通畅。

表1(续)

2.2 四维HyCoSy术后造影剂逆流子宫肌层的单因素Logistic回归分析

单因素Logistic回归分析显示：年龄、不孕症类型、妇科手术史、月经量、主观不适、造影剂量、内膜厚度以及卵巢周围造影剂弥散程度是造影剂逆流子宫肌层的影响因素，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01，表2)。

2.3 四维HyCoSy术后造影剂逆流子宫肌层的多因素Logistic回归分析

采用多因素Logistic回归分析确定影响因素对结局的影响程度、方向性和统计学显著性。在控制混杂因素后，不孕症类型、主观不适、内膜厚度、造影剂量对造影剂逆流子宫肌层结局产生影响，其中内膜厚度是最主要的因素，且与结局呈显著负相关 (Z=-6.734，P<0.001；表3)，即患者子宫内膜厚度越厚，造影剂逆流子宫肌层的风险越低。继发性不孕症、出现主观不适的患者更容易发生造影剂逆流子宫肌层的结局。

2.4 造影剂逆流子宫肌层风险的nomogram预测模型

根据多因素Logistic回归分析结果绘制造影剂逆流子宫肌层风险的nomogram预测模型(图2)。该预测模型中，通过计算不孕症类型、内膜厚度、造影剂量和主观不适的得分，并将其相加得到总分以进一步评估风险(0.01~0.50)，总分越高提示风险越大。例如不孕症类型为继发性不孕得25分，内膜厚度为 10 mm得37.5分，造影剂量为10 mL得37.5分，出现主观不适得12.5分，总得分为112.5，造影剂逆流子宫肌层的风险为0.25。该nomogram预测模型的受试者操作特征曲线的曲线下面积(area under the curve，AUC)为0.854，提示该预测模型的预测性能较好(图3)。

2.5 DCA评估造影剂逆流子宫肌层风险的nomogram预测模型的临床效能

采用DCA进行模型内部验证，AUC为0.737，当患者发生造影剂逆流子宫肌层的阈值概率为0.05~0.95时，净收益最高达0.18；应用nomogram预测模型的净收益水平高于全干预和全不干预的附加效益，提示该模型具有较好的临床预测效能(图4)。

3 讨 论

HyCoSy可用来评价女性子宫腔内病理情况及输卵管通畅程度，是评估不孕症女性的重要检查技术^[23]。四维HyCoSy是在三维立体的基础上增加时间维度，利用智能软件进行高速实时计算和图像重建，并添加探头以扫描组织结构与体积并分析三维切片^[4]。四维HyCoSy不仅可以同时显示双侧输卵管的三维图像，还可以实时动态观察造影剂从子宫流经输卵管直至扩散到骨盆的全过程^[24]。四维HyCoSy具有无辐射、无创伤、经济高效、短时间内可重复、动态监测、后期可重复回放等优点，克服了二维HyCoSy无法同时同平面显示双侧输卵管和三维HyCoSy、无法辨别子宫肌层静脉逆流患者输卵管形态的缺点^[25]。目前，四维HyCoSy已广泛用于检查不孕症女性输卵管通畅程度，并具有很高的敏感性和特异性^[11]。

四维HyCoSy可动态观察造影剂弥散的整个过程，可有效规避因输卵管反折或输卵管狭窄导致的假阳性结果^[26]。HyCoSy是一种患者耐受性良好的检查方式，其不良反应或并发症的发生风险很低^[27]。造影剂逆流子宫肌层是四维HyCoSy的一种潜在并发症，是指造影剂通过子宫黏膜中的开放小静脉进入子宫肌层或盆腔静脉丛^[28]，其发生主要与子宫内膜厚度和子宫腔内压力有关^[29]。子宫内膜厚度与月经周期有关^[20]，对于月经周期规律的患者而言，可在月经结束后3~10 d实施四维HyCoSy；但对于月经周期不规律的患者而言，检查时间是不易确定的，当患者的子宫内膜较薄且尚未完全修复时进行HyCoSy很容易发生造影剂逆流^[20]。组织病理学研究^[30]发现子宫内膜厚度与血管通透性相关，鉴于周期性剥落的子宫内膜修复不完全，微血管暴露于造影剂或可增加造影剂渗透到子宫肌层和静脉丛的风险。此外，宫腔内的压力也是不容忽视的重要因素，输卵管通畅程度会直接影响子宫腔内的压力。有研究者^[31]使用压力测试仪实时测量注射压力，随着输卵管阻塞程度加重，宫腔内压力峰值也随之增高。当宫腔内压力升高时，子宫腔扩张会增加基底层血管的应变性和通透性，从而导致造影剂内渗^[32]。造影剂逆流的发生还与其他因素有关：1)子宫解剖结构异常^[21]，如子宫畸形、子宫肌瘤等；2)输卵管通畅障碍^[8]，若患者存在输卵管阻塞或狭窄，造影剂可能无法正常流经输卵管，而是通过其他路径进入子宫肌层；3)医务工作者技术操作错误^[33]，如注射力度不当、造影剂注射位置错误等。

HyCoSy兼具诊断和治疗的双重价值。研究^[34]表明：接受HyCoSy患者的术后妊娠率显著提高，改善率高达45%；在此过程中，造影剂流经子宫及输卵管时可有效冲洗黏液，从而清除炎症导致的轻微粘连或沉积物。一篇系统综述^[13]指出：采用油基造影剂与妊娠率和活产率的提高有关，特别是在四维HyCoSy中使用的造影剂六氟化硫微泡，其不仅能发挥冲洗与疏通输卵管的功能，还能改善血液供应，加速炎症吸收过程。需要注意的是，油基造影剂的使用可能会对甲状腺功能和神经发育造成潜在的负面影响^[35]。四维HyCoSy作为一种有效的检查手段，其安全性较好，不会对妊娠进程及胎儿结局造成不良影响^[36]。

本研究发现造影剂逆流子宫肌层与不孕症类型和子宫内膜厚度有关，继发性不孕和子宫内膜较薄的患者更容易发生造影剂逆流子宫肌层的结局。美国生殖医学会(American Society for Reproductive Medicine，ASRM)^[37]对原发性不孕的定义是指从未怀孕过的不孕症女性，而继发性不孕是指有过1次或多次怀孕的不孕症女性。继发性不孕的常见原因包括生殖道感染、宫内粘连、输卵管梗阻，继发性不孕患者多有人工流产史或宫内手术史^[38]。子宫内膜若不能获得充分的修复，将导致其结构与功能受损，具体表现为子宫内膜与子宫肌层交界区域发生损伤，基底血管脆弱性增加，以及血管通透性发生异常变化，这些累积效应最终将促成内渗现象的发生^[39]。子宫内膜厚度也是导致造影剂逆流的主要原因之一。子宫内膜是子宫壁的最内层，分为致密层、海绵层和基底层，其中致密层和海绵层覆盖在基底层上方，也称为功能层。子宫内膜受雌激素和孕激素的影响，在月经周期不同阶段的厚度有所不同^[4]。子宫内膜越薄，造影剂逆流的发生风险就越高^[24]。子宫内膜较薄时，功能层的上皮细胞、间质结构和新生血管化尚未完全修复，或伴有基底层受损，则容易造成造影剂逆流到子宫肌层或子宫旁静脉丛，从而影响正常血管造影图像的质量^[4]。有研究^[38]建议在行四维HyCoSy前监测子宫内膜厚度以确保其达到6.5 mm左右。研究^[40]发现在月经中后期修复子宫内膜组织后，造影剂内渗的发生率降低。主观不适(如焦虑、紧张等)通常是短暂的情绪反应，并不会直接引发造影剂渗漏，但可能会对患者的配合程度和身体姿势产生影响，这可能会间接影响医疗操作的准确性^{[23, 41]}。因此，在进行医学影像检查或介入手术之前，适当的情绪管理和舒适的环境将有助于提高患者的配合度，降低操作导致的不良结局风险。

本研究的局限性：1)已知的造影剂逆流子宫肌层的危险因素包括宫内手术史、输卵管梗阻等^[38]，因此需要设计更详细的调查问卷来完善nomogram预测模型；2)由于存在抽样误差，纳入的小部分研究对象结果无法代表总体；3)未对造影剂逆流子宫肌层的程度进行分层，后续研究需完善逆流判定标准，再根据影像学资料进行分类，并做进一步的分析。

综上所述，基于不孕症类型、内膜厚度、造影剂量和主观不适等影响因素构建的nomogram预测模型能够准确预测四维HyCoSy术后造影剂逆流子宫肌层的发生风险，有助于临床医生尽早采取预防措施，降低造影剂内渗发生率及其他并发症的发生率。

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基金资助

芙蓉实验室科技攻关项目(2023SK2019┫。This work was supported by Furong Laboratory’s Key Science and Technology Research Project)

芙蓉实验室科技攻关项目(China ┣2023SK2019)

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