天然产物对慢性阻塞性肺疾病动物模型的治疗作用

Therapeutic effects of natural products on animal models of chronic obstructive pulmonary disease

摘要

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)目前尚无有效治疗手段遏制其病变进展。因此寻找防治COPD的药物是当今人们所关注的热点课题。天然产物具有易得性、经济性和毒性小等特点，研究其有效组分对不同诱因诱导的CODP动物模型的药理作用及相关信号通路分子机制是COPD研究的重要方向之一。针对香烟烟熏、香烟烟熏联合脂多糖、空气污染、弹性蛋白酶、细菌或病毒感染等不同诱因诱导的COPD动物模型，天然产物中含有的黄酮类、萜类和酚类等有效成分可通过调节核转录因子红系2相关因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2)/血红素加氧酶1(heme oxygenase-1，HO-1)、核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)等关键信号通路发挥抗炎、抗氧化、改善气道黏液异常分泌及抑制气道重塑等治疗作用。这些研究成果不仅为COPD的临床诊疗提供了理论依据，也为后续科研探索指明了方向。

Abstract

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) currently lacks effective treatments to halt disease progression, making the search for preventive and therapeutic drugs a pressing issue. Natural products, with their accessibility, affordability, and low toxicity, offer promising avenues. Investigating the pharmacological effects and related signaling mechanisms of active components from natural products on COPD animal models induced by various triggers has become an important focus. In animal models induced by cigarette smoke, cigarette smoke combined with lipopolysaccharide (LPS), air pollution, elastase, bacterial or viral infections, the active compounds of natural products, such as flavonoids, terpenoids, and phenolics, can exert anti-inflammatory, antioxidant, mucus-regulating, and airway remodeling-inhibiting effects through key signaling pathways including nuclear factor-erythroid 2-related factor 2 (Nrf2)/heme oxygenase-1 (HO-1), nuclear factor-kappa B (NF-κB), and mitogen-activated protein kinase (MAPK). These findings not only provide a theoretical basis for the clinical diagnosis and treatment of COPD but also point to new directions for future scientific research.

关键词

天然产物 / 慢性阻塞性肺疾病 / 造模方法 / 动物模型 / 治疗作用

Key words

natural products / chronic obstructive pulmonary disease / modeling methods / animal models / therapeutic effects

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种以呼吸困难、咳嗽和咳痰等慢性呼吸道症状为特征的异质性肺部疾病，常因气道或肺泡的病变导致持续性不可逆的气流阻塞^[1]。COPD已经成为全球第3大常见死因之一^[2]，全世界有超过3.5亿人患有COPD，其中每年约有320万人死亡，COPD的患病率高达11.7%^[3]。目前，COPD的西药治疗包括吸入支气管舒张剂(如噻托溴铵和福莫特罗等)、吸入支气管舒张剂/糖皮质激素联合制剂(如布地奈德/福莫特罗等)、乙酰半胱氨酸及氨溴索等；上述药物可有效降低COPD患者的炎症反应，但同时也会引起胃肠道或心悸等不良反应^[4]。中医药治疗主要包括中药口服、熏洗、针灸、推拿和导引等，但其疗程长、个体差异性大。在传统中药应用的基础上，随着医疗技术的发展，其提取物(即天然产物)也被广泛应用于临床，并具有易得性、经济性和毒性小等特色优势。因此，天然产物的开发在预防和治疗COPD方面具有重大意义。

吸烟是临床上导致COPD的主要原因，因此目前建立COPD最常用的模型为单纯香烟(cigarette smoke，CS)烟熏、香烟烟雾提取物(cigarette smoke extract，CSE)烟熏及CS联合气管注射脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)进行造模^[5]。但上述造模方法具有造模时间长、难度大、肺泡病变轻、稳定性差及烟熏过程中模型动物容易死亡等缺点，而CS联合LPS造模可能会引起急性肺损伤。随着对COPD的研究不断深入，研究^[6]发现：用空气污染物、弹性蛋白酶及细菌诱导COPD动物模型，在精准控制暴露剂量、加快诱导速度和针对性诱导等方面显示出核心优势，能够更好地还原COPD临床发病机制，评价实验和筛选药物。

天然产物对不同诱因诱导的动物模型的相关信号通路及分子机制被广泛研究，主要包括黄芩素等黄酮类、穿心莲内酯等萜类、没食子酸等酚类、白头翁苷B4等皂苷类及氧化苦参碱生物碱类等其他天然产物，其作用机制主要通过核转录因子红系2相关因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2)/血红素加氧酶1(heme oxygenase-1，HO-1)、核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、辅助性T细胞17(T helper 17 cells，Th17)/调节性T细胞(regulatory T cells，Treg)、Janus蛋白酪氨酸激酶2(recombinant Janus kinase 2，JAK2)/信号转导及转录活化因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)/血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等信号通路，减轻CS、CS联合LPS、空气污染及弹性蛋白酶等诱导COPD模型动物的肺部炎症、氧化应激、改善气道黏液分泌和气道重塑。本文综述天然产物有效成分对不同造模方法诱导的COPD动物模型的治疗作用，旨在为临床提供参考。

1 治疗<bold>CS</bold>联合<bold>LPS</bold>诱导的<bold>COPD</bold>动物模型

LPS是革兰氏阴性菌外膜的主要成分。LPS诱导肺的巨噬细胞激活和中性粒细胞募集，导致炎症和氧化损伤^[7]。CS和CSE可导致肺内巨噬细胞数量增加，是COPD的主要危险因素。CS联合其他因素造模造成的病理特征更加符合临床COPD的复杂性，被广泛使用。CS造模主要符合COPD在稳定期的基本特征，CS联合LPS造模更符合COPD在急性加重期的病理特征，CS诱导动物模型方式主要有经鼻烟熏、全身暴露烟熏、或联合LPS造模3种^[8]；其作用机制为CS、CSE和LPS可通过减少细胞因子释放和吞噬作用损害巨噬细胞功能，从而导致COPD恶化^[9]；其多以肺功能、肺病理形态检查为主，血气分析、炎症指标和影像学改变等为辅，判断COPD模型是否建立成功^[10]。研究^[11-12]表明多种天然产物可以减少CS、CS联合LPS诱导的COPD动物肺损伤。

1.1 黄酮类化合物

黄酮类化合物具有多种生物学特性，如抗过敏、抗炎和抗癌活性等。近年研究^[13]表明黄酮类化合物通过缓解症状和改善肺功能对COPD具有治疗作用。如千层纸素A可显著缓解CS诱导的COPD动物模型的肺功能异常，减少肺内炎症细胞浸润，防止气道黏液分泌^[11]。

黄酮类化合物主要通过Nrf2/HO-1、Nrf2/Kelch样ECH相关蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1)等信号通路减轻CS和CS联合LPS诱导的COPD模型动物肺损伤。Yang等^[14]的研究表明：采用黄酮类化合物黄芩素治疗经CS联合LPS诱导的C57BL/6小鼠后，小鼠状态明显活跃；蛋白质印迹法分析表明黄芩素通过上调谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4，GPX4)、Nrf2和HO-1，下调丙二醛(malondialdehyde，MDA)，激活Nrf2/HO-1信号通路，缓解小鼠体内的氧化应激，抑制铁死亡，缓解COPD。Wang等^[15]的研究发现：橙皮苷可减轻CSE联合LPS诱导的C57BL/6小鼠肺组织病理学损害，通过调节沉默调节蛋白1(recombinant sirtuin 1，SIRT1)/过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1 alpha，PGC-1α)/NF-κB信号通路，上调PGC-1和组蛋白脱乙酰酶(histone deacetylase，HDAC)，下调髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)、细胞因子白细胞介素(interleukin，IL)-6、IL-8和NF-κB的表达，改善COPD。此外，研究^[16]表明：黄酮类化合物异鼠李素可通过调节Nrf2/Keap1信号通路，增加COPD模型小鼠肺内Nrf2的核积累及Keap1的mRNA和蛋白质表达水平，缓解氧化应激。

黄酮类化合物治疗CS、CS联合LPS诱导的COPD动物模型及其相关作用信号通路^[11-96]具体见附表1(https://doi.org/10.57760/sciencedb.27511)。

1.2 萜类化合物

天然产物萜类化合物是研究治疗COPD领域中的重点，如桉树醇、穿心莲内酯和青蒿琥酯等均对COPD有显著治疗作用，可缓解炎症、氧化应激，提高肺功能，改善气道重塑。萜类化合物丹参酮IIA通过介导miR-486-5p发挥外泌体保护作用治疗CS联合LPS诱导的COPD小鼠，降低肺炎易感性、清除氧自由基，防止脂质过氧化^[17]。

萜类化合物主要通过Nrf2、NF-κB和Th17/Treg等信号通路减轻CS和CS联合LPS诱导的COPD模型动物肺损伤。提取于雷公藤的萜类化合物Pristimerin通过灭活NF-κB信号通路来缓解CS联合LPS诱导的COPD，下调趋化因子配体1(C-X-C chemokine ligand 1，CXCL1)、MDA和IL-6等炎症因子的表达水平，上调超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和谷胱甘肽(glutathione，GSH)的表达水平，改善COPD小鼠肺功能和气道狭窄等现象^[12]。枇杷叶中的枇杷叶三萜酸通过调节腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK)/Nrf2和NF-κB信号通路，降低NF-κB，升高AMPK和Nrf2，显著抑制小鼠肺炎症因子的表达，缓解氧化应激^[18]。提取于黄芪中的黄芪甲苷IV通过阻碍趋化因子受体4(CXC chemokine receptor 4，CXCR4)、维A酸相关孤核受体γt(retinoid-related orphan nuclear receptor gamma t，RORγt)、叉头样转录因子3(forkhead box protein 3，Foxp3)、IL-10和Th17的表达，恢复Th17/Treg信号通路平衡，从而改善COPD^[19]。

萜类化合物治疗CS、CS联合LPS诱导的COPD动物模型及其相关作用信号通路^[17-103]具体见附表2(https://doi.org/10.57760/sciencedb.27511)。

1.3 酚类化合物

多酚类化合物(如姜黄素、表儿茶素和丹酚酸B等)的主要作用集中在可减少肺炎症、改善气道内黏液分泌、缓解氧化应激、逆转肺泡结构破坏/损失及改善气道重塑。研究发现：姜黄素是一种从姜黄根状茎中分离出来的膳食多酚，可有效减弱CS暴露大鼠的肺功能和炎症反应^[20]；表儿茶素可减轻CS诱导COPD大鼠的氧化应激、中性粒细胞募集，减少杯状细胞数量，对COPD有确切的疗效^[21]。

多酚类化合物主要通过JAK2/STAT3/VEGF、MAPK/NF-κB等信号通路减轻CS和CS联合LPS诱导的COPD模型动物肺损伤。提取于丹参中的丹酚酸B能够通过JAK2/STAT3/VEGF信号通路抑制肺细胞死亡从而逆转肺泡结构的破坏，是一种治疗COPD肺泡结构的恢复剂^[22]。3,4,5-三羟基肉桂酸通过下调MAPK/NF-κB信号通路以及上调醌氧化还原酶1(quinone oxidoreductase 1，NQO1)和SIRT1，减少CS联合LPS诱导的小鼠支气管肺泡灌洗液中中性粒细胞弹性蛋白酶和活性氧的含量，减轻COPD^[23]。

多酚类化合物治疗CS、CS联合LPS诱导的COPD动物模型及其相关作用信号通路^[20-106]具体见附表3(https://doi.org/10.57760/sciencedb.27511)。

1.4 皂苷类化合物

用于治疗COPD动物模型中皂苷类化合物包括人参皂苷成分、白头翁苷B4和桔梗提取物等，可有效改善小鼠肺功能，祛除痰液，抑制氧化应激反应，以及起平衡蛋白酶和抗蛋白酶水平的作用。其中描述最多的天然产物为人参皂苷类，其次为桔梗提取物。皂苷类化合物主要通过Treg/Th17、Nrf2、NF-κB、MAPK/激活蛋白-1(activator protien-1，AP-1)/转化生长因子(transforming growth factor，TGF)-β1等信号通路减轻CS与CS联合LPS诱导的COPD模型动物肺损伤。人参现已广泛应用于肺疾病的治疗中，其提取物人参皂苷可通过调节Treg/Th17信号通路，上调Foxp3和Treg的表达，下调Th17的表达，抑制COPD炎症反应^[24]。桔梗皂苷D通过上调Nrf2信号通路及下调NF-κB信号通路，抑制肺炎症细胞的募集，缓解氧化应激^[25]。白头翁苷B4通过调节MAPK/AP-1/TGF-β1信号通路减轻CS引起的炎症反应和气道上皮增生预防COPD^[26]。桔梗提取物田间栽培植物的根、生物转化根和愈伤组织可减少TGF-β1、黏蛋白5AC(mucin 5 subtype AC，MUC5AC)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)和VEGF浓度的释放，缓解其肺炎症^[27]。

皂苷类化合物治疗CS、CS联合LPS诱导的COPD动物模型及其相关作用信号通路^[24-27]具体见附表4(https://doi.org/10.57760/sciencedb.27511)。

1.5 其他化合物

治疗CS和CS联合LPS诱导的COPD动物模型的其他类化合物，主要包括木脂素类、萘醌类和生物碱类等化合物。研究发现：提取于五味子中的木脂素类化合物五味子素A可显著改善肺功能，有效降低肺气肿，无实质性不良反应，安全性高，是治疗COPD的潜在药物^[28]；用从金莓中提取的甾体类化合物4β-羟基醉茄内酯E(4 beta-hydroxywithanolide E，4β-HWE)作用于CS诱导的CS-C57BL/6小鼠，可显著改善环境毒物和氧化剂诱导的呼吸氧化应激和炎症反应^[29]。

其他类化合物主要通过Nrf2等相关信号通路减轻CS和CS联合LPS诱导的COPD模型动物肺损伤。用从紫草中提取的萘醌类化合物乙酰紫草素激活Nrf2信号通路，可降低肿瘤坏死因子-α(tumour necrosis factor-alpha，TNF-α)和IL-6等炎症因子的表达，升高GSH、SOD和Nrf2，减轻CS引起的小鼠肺病理变化，以及氧化应激引起的组织损伤^[30]。用从植物中提取的有机化合物异硫氰酸烯丙酯下调芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor，AhR)和细胞色素P450酶(cytochrome P450，CYP)的表达，可升高Nrf2和NQO1，调节AhR/CYP和Nrf2/NQO1信号通路，改善CS联合LPS诱导的SD大鼠的肺功能，缓解COPD^[31]。用从北桑寄生中提取的含有多种天然化合物的提取物调节Nrf2和NF-κB等相关信号通路，可抑制IL-1β和NF-κB的表达，升高Nrf2水平，显著减轻暴露于CS联合LPS诱导的COPD小鼠的肺炎症状^[32]。

其他类化合物治疗CS和CS联合LPS诱导的COPD动物模型及其相关作用信号通路^[28-32]具体见附表5(https://doi.org/10.57760/sciencedb.27511)。

2 治疗空气污染诱导的<bold>COPD</bold>动物模型

空气污染是由有机化学物质金属铁、气体二氧化硫(sulfur dioxide，SO₂)等和颗粒物(particulate matter，PM)组成的有毒混合物。根据空气动力学直径，可将PM按其大小进行分类：可吸入颗粒物(particulate matter 10，PM10)，直径≤10 μm的PM；细颗粒物(particulate matter 2.5，PM2.5)，直径≤2.5 μm的PM；超细颗粒物(particulate matter 0.1，PM0.1)，直径≤0.1 μm的PM；纳米颗粒物(nanoparticles，NPs)，三维中至少一维处于100 nm以下的PM。其中PM0.1具有潜在的重大危害，可以逃避支气管-黏膜纤毛的物理阻挡作用同时也能规避肺泡巨噬细胞的吞噬清除机制^[33]。空气污染诱导动物模型主要通过将二氧化硅(silicon dioxide，SiO₂)、尾气颗粒物(exhaust particulate matter，DEP)、粉煤灰(coal fly ash，CFA)、二氧化氮(nitrogen dioxide，NO₂)、臭氧(ozone，O₃)、SO₂及PM经动物气管滴注，经鼻、超声雾化器吸入；其作用机制为空气污染可引起肺炎症、充血、氧化应激、肺血管高通透性、肺泡上皮功能障碍和肺损伤，从而导致COPD^[34]。其判断标准同CS联合LPS诱导的COPD动物模型^[10]。

2.1 黄酮类化合物

用于治疗空气污染诱导的COPD动物模型中黄酮类化合物包括生物茶素A、柚皮苷和田蓟苷等，可有效减少COPD气道炎症、缓解氧化应激、抑制细胞焦亡、减轻小气道的杯状细胞增生和纤维化。黄酮类化合物生物茶素A对PM2.5诱导的COPD大鼠具有保护作用，可减少细胞凋亡和促炎性细胞因子TNF-α、IL-6的产生，减少肺毒性，缓解肺内氧化应激^[35]。

黄酮类化合物主要通过MAPK/NF-κB和 IL-17A/STAT3等信号通路减轻空气污染诱导的COPD模型动物肺损伤。广陈皮又称为新会陈皮，清代医师叶天士所开的药方“二陈汤”，特别写明“新会皮”。从广陈皮中提取的黄酮类化合物柚皮苷通过阻断MAPK/NF-κB信号通路，降低炎症介质IL-17和TNF-α浓度，显著减轻DEPs诱导的COPD大鼠的小气道杯状细胞增生和纤维化，缓解肺气肿和小气道重构^[36]。田蓟苷通过阻断IL-17/STAT3信号通路，减少了DEPs诱导的小鼠肺组织中IL-6、TNF-α和IL-17的表达，是治疗COPD的潜在治疗剂^[37]。

黄酮类化合物治疗空气污染诱导的COPD动物模型及其相关作用信号通路^[35-37]具体见附表1(https://doi. org/10.57760/sciencedb.27511)。

2.2 萜类化合物

用于治疗空气污染诱导的COPD动物模型中萜类化合物包括甘草酸、熊果酸衍生物和桦木酸衍生物等，可减少肺炎症、增加相关氧化酶活性、缓解氧化应激，改善COPD。萜类化合物甘草酸具有抗炎、抗过敏和抗氧化等多种治疗作用，通过阻断 IL-17/STAT3途径调节CFA诱导的小鼠体内炎症细胞因子和趋化因子配体2(C-X-C chemokine ligand 2，CXCL2)的表达，更有效地抑制中性粒细胞气道炎症^[37]。

萜类化合物主要通过IL-17/STAT3和Nrf2等相关信号通路减轻空气污染诱导的COPD模型动物肺损伤。研究发现：熊果酸衍生物以剂量依赖的方式显著抑制PM2.5诱导的COPD小鼠氧化应激标志物和炎症细胞因子的增加，是治疗COPD的重要药物^[38]；桦木酸衍生物通过激活Nrf2信号通路，可逆转PM2.5介导的小鼠肺泡灌洗液中SOD活性抑制，降低肺泡灌洗液中过量的一氧化氮(nitric oxide，NO)和MDA水平，缓解COPD的炎症和氧化应激^[39]。

萜类化合物治疗空气污染诱导的COPD动物模型及其相关作用信号通路^[37-39]具体见附表2(https://doi.org/10.57760/sciencedb.27511)。

2.3 酚类化合物

用于治疗空气污染诱导的COPD动物模型中酚类化合物包括没食子酸和姜黄素等，可抑制肺泡上皮细胞凋亡，减少循环促炎性细胞因子产生，缓解氧化应激，改善COPD。酚类化合物没食子酸是治疗COPD有效的抗炎剂和抗氧化剂，可显著缓解COPD所带来的肺损伤^[40]。

酚类化合物主要通过Nrf2等相关信号通路减轻空气污染诱导的COPD动物模型肺损伤。研究发现：没食子酸通过激活Nrf2信号通路，降低TNF-α和IL-6等炎症因子的表达，升高GSH、SOD和Nrf2等抗氧化酶基因的表达，改善PM10引起COPD大鼠的呼吸损伤^[40]。姜黄素通过抑制细胞凋亡信号来减轻肺炎症状，这与Nrf2氧化还原感应的增强，从而使姜黄素与Keap1结合使GSH的合成和恢复变得敏感，从而缓解COPD有关^[41]。

酚类化合物治疗空气污染诱导的COPD动物模型及其相关作用信号通路^[40-41]具体见附表3(https://doi.org/10.57760/sciencedb.27511)。

2.4 其他类化合物

用于治疗空气污染诱导的COPD动物模型的其他类化合物，主要包括瑞香素、维生素D、红木素和硫化氢等。香豆素类化合物瑞香素可通过抑制C57BL/6小鼠体内的核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(nucleotide binding domain like receptor protein 3，NLRP3)炎症小体和细胞焦亡，显著预防PM2.5诱导的COPD，改善气道炎症^[42]。

其他类化合物主要通过TGFβ1、Nrf2/过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptors，PPAR)/铁蛋白自噬等相关信号通路减轻空气污染诱导的COPD模型动物肺损伤。研究发现：维生素D可通过抑制TGF-β1信号通路和上调基质金属蛋白酶9(matrix metalloprotein 9，MMP9)的表达来减轻气管内灌注SiO₂诱导的肺损伤并促进组织修复^[43]；红木素通过下调纤维连接蛋白(fibronectin，FN)、MMP9、TGF-β1的表达，增加细胞增殖和迁移、减少凋亡来促进组织的修复，减轻肺内氧化应激^[44]；无机化合物硫化氢通过调节 Nrf2/PPAR/铁蛋白自噬信号通路恢复氧化还原平衡并抑制铁死亡，从而减轻PM2.5引起的COPD继发性肺气肿^[45]。

其他类化合物治疗空气污染诱导的COPD动物模型及其相关作用信号通路^[42-45]具体见附表5(https://doi. org/10.57760/sciencedb.27511)。

3 治疗弹性蛋白酶诱导的<bold>COPD</bold>动物模型

蛋白酶是生物体内的一类酶，主要通过降解组织成分、诱导病理损伤或模拟生理和病理过程发挥作用。其中，猪胰弹性蛋白酶(pig pancreatic elastinase，PPE)是构建COPD动物模型的常用诱导剂，通过降解存在于肺和血管中的特异性弹性蛋白发挥作用，进而实现COPD病理特征的模拟。蛋白酶诱导建立COPD动物模型的方法是通过模拟COPD发病时蛋白酶/抗蛋白酶失衡机制^[46]。通过气管内滴入、雾化吸入和气管切开注射等方式建立模型，此类造模方法与COPD患者症状相似，相比于CS造模具有成模时间短、成本较低、易于操作、动物感染少及模型病变程度可控等优点，但只能出现部分病理症状改变，与临床COPD发病机制仍有差别^[47]。其作用机制为蛋白酶可诱导模型动物肺泡腔扩大、肺水肿、炎症浸润和血氧饱和度下降等症状，与临床症状具有一致性^[48]，其判断标准同CS联合LPS诱导的COPD动物模型^[10]。

用于治疗PPE诱导的COPD动物模型的天然产物，主要包括伞花烯、氧化苦参碱和乙酸芳樟酯等。研究表明：将PPE滴入小鼠气管，随时间的增加，小鼠肺泡破坏程度和炎症反应加重^[49]；萜类化合物伞花烯可治疗PPE诱导的COPD小鼠，抑制肺泡增大、减少巨噬细胞及支气管肺泡灌洗液中IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17及MMP的水平，减轻小鼠肺气肿和炎症反应^[50]。天然产物生物碱类化合物氧化苦参碱可显著缓解PPE诱导COPD小鼠模型，降低TNF-α等炎症因子，升高过氧化氢酶(catalase，CAT)等蛋白质的表达，缓解COPD的发展^[51]。

天然产物有效成分主要通过NF-κB、TGF-β1和Nrf2等相关信号通路减轻PPE诱导的COPD动物模型肺损伤。蛋白酶和抗蛋白酶失衡是导致COPD的重要机制。研究发现：萜类化合物乙酸芳樟酯通过下调NF-κB信号通路，降低PPE诱导COPD小鼠肺内的NF-κB等炎症因子，减少血清乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)和MDA的产生^[52]；没食子酸通过调节PPE诱导COPD大鼠中的Nrf2/HO-1/NF-κB信号通路，上调GSH和SOD等氧化酶，下调TNF-α等炎症因子的产生，抑制炎症和氧化应激，改善COPD^[53]；来自雪桐叶的天然吲哚类生物碱r.Br通过抑制TGF-β1信号通路，可有效抑制肺组织炎症细胞积聚和侵袭，减轻肺组织损伤，增强氧饱和度，可作为治疗COPD的有效新药^[54]。

天然产物治疗弹性蛋白酶诱导的COPD动物模型及其相关作用信号通路^[50-108]具体见附表2、3、5(https://doi.org/10.57760/sciencedb.27511)。

4 治疗其他因素诱导的<bold>COPD</bold>动物模型

COPD是一种多基因遗传易感性疾病，在造成COPD疾病发作的因素中，易感性遗传基因是一个重要的因素^[55]。Richmond等^[56]对小鼠特定基因进行敲除，通过影响小鼠气道表面分泌型免疫球蛋白A的表达，成功诱导出COPD小鼠模型。Borel等^[57]运用第3代基因编辑技术成功复制出小鼠COPD疾病模型。呼吸道炎症的诱因包括呼吸道病毒和细菌等。研究^[58]表明COPD患者对甲型流感病毒易感性增加。甲型流感病毒感染后的模型动物肺及全身炎症的表达水平易升高，支气管扩张剂的反应水平易降低^[59]。通过对大鼠进行气道铜绿假单胞菌反复感染建立的COPD模型大鼠表现出明显的COPD病理样改变^[60]。Wiegman等^[61]通过给予小鼠O₃建立COPD模型，小鼠表现出明显的氧化应激反应。

治疗细菌、病毒等其他因素诱导的COPD动物模型的天然产物，主要包括槲皮素、根皮素和人参皂苷Rg3等。其有效成分主要通过Nrf2、NF-κB和磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylin-ositol-3-kinase，PI3K)等相关信号通路减轻细菌和病毒诱导的COPD动物模型肺损伤。Wang等^[62]应用非分型流感嗜血杆菌(non-typeable haemophilus influenzae，NTHi)建立COPD小鼠模型，发现黄酮类化合物槲皮素通过调节Nrf2和NF-κB信号通路，减少CXCL1等炎症因子的表达，阻断COPD慢性炎症和氧化应激的恶性循环。Birru等^[63]用NTHi诱导FVB/NJ小鼠发现：酚类化合物根皮素可通过调节Nrf2-Keap1信号通路抑制细菌模型小鼠体内的细菌生长和炎症。Guan等^[64]的研究发现：皂苷类化合物人参皂苷Rg3通过抑制PI3K信号通路，负向调节中性粒细胞中的PI3K活性，抑制COPD恶化诱导的中性粒细胞增多，防止炎症和氧化应激。

天然产物治疗其他因素诱导的COPD动物模型及其相关作用信号通路^[62-64]具体见附表1、3、4(https://doi. org/10.57760/sciencedb.27511)。不同COPD动物模型的制备方法及机制示意图、代表性天然产物分子结构式见附图1、2(https://doi.org/10.57760/sciencedb. 27511)。

5 结 语

天然产物已在全球多个国家和地区广泛应用于临床治疗，且在相关领域持续发展创新。药代动力学建模技术已广泛应用于新药研发、天然产物新适应证挖掘等场景^[65]。药食同源疗法因安全有效，也成为广大患者的广泛选择。天然产物中的有效成分对COPD具有潜在的协同治疗作用。但因不同天然产物作用于造模方法诱导的COPD动物模型作用靶点多，其作用机制相对复杂，具体信号通路作用位点的作用机制也未明确。以COPD不同模型构建方法为切入点，以天然产物治疗不同造模方法诱导的COPD为主线进行综述总结，可为研究COPD提供广泛科学依据。

COPD发病机制复杂多样，为尽可能概括其临床能力，其造模方法亦复杂多样。其中，CS诱导的COPD动物模型的发病机制主要是在暴露后造成实验动物肺炎症、气道重塑和肺功能障碍等病变^[66]；而PPE诱导COPD动物模型的发病机制则是在单次滴注后即可引起模型动物产生肺炎症及肺气肿改变，且肺气肿病变呈渐进性、持续性，但与临床COPD发病机制仍有差别^[67]；LPS诱导COPD动物模型的发病机制是可引起模型动物产生持续性气道炎症及肺气肿，肺泡损伤轻于PPE诱导模型动物，LPS造模可模拟COPD急性加重反应^[68]；PM诱导COPD动物模型的发病机制是PM引发以巨噬细胞为中心的慢性炎症和COPD的发展^[69]。上述造模方法各有优劣，如CS存在剂量不易掌控的问题，因而不能充分反映出剂量与临床COPD严重程度的关系^[70]；而PPE则会导致严重并发症，出现严重的肺出血和死亡^[71]；LPS虽可模拟COPD急性加重反应，但不能模拟慢性病变的过程^[72]；而采用CS联合LPS诱导造模与人类COPD肺炎症和气道重塑等病因最为相似，是最能反映COPD致病机制和炎症表现的造模方法，因而目前动物实验多采用此类方法造模^[73]。综上所述，根据疾病的发病病因、病理和生理，考虑不同造模方法的进展和局限性及其与人类疾病的相关性极为重要。

在分子水平上，天然产物在治疗不同因素诱导的COPD模型方面具有重大作用。Worth等^[74]通过对242例COPD患者开展临床试验研究发现：应用单萜类化合物(1,8-)桉树脑治疗组患者气流阻塞显著改善、呼吸困难的严重程度明显降低。Knobloch等^[75]通过临床试验证明：白藜芦醇可损害COPD患者气道平滑肌细胞，通过释放类固醇抗性炎症细胞因子，有效减少炎症介质的释放，改善COPD。Panahi等^[76]通过对89例COPD患者进行随机双盲试验，证明酮类化合物姜黄素可显著缓解COPD患者全身氧化应激，临床症状和相关生活质量(health-related quality of life，HRQoL)显著改善。但对比在动物实验中的研究来看，天然产物治疗COPD的临床研究较少，包括功效、作用机制、培养条件、有效成分的最适剂量、时间、给药途径及注入人体的条件并未得到验证。因此研究者应整合当前天然产物在生物信息学、生物化学和分子生物学等方面的最新成果，联合离子通道、细胞、组织、离体器官、体内研究和体外研究进行实验，从而进一步验证各类天然产物治疗COPD的具体机制、最佳剂量和最适时间等，使其更好地应用于临床。目前活性较好的天然产物还存在生物利用度低和难以透过血脑屏障等问题，因此对具有治疗COPD作用的天然产物的相关研究仍需加大力度，以满足日益增长的广大患者需求。

随着学者们对天然产物治疗COPD研究的广泛开展，天然产物治疗COPD的一些新信号通路及其对应的新治疗机制大量涌现。天然产物可通过调节c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)/p38 MAPK、芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor，AhR)/细胞色素氧化酶P4501A1(cytochromes P4501A1，CYP1A1)、NLRP3及PTEN诱导激酶蛋白1(PTEN induced putative kinase 1，PINK1)/细胞质E3泛素连接酶(E3 ubiquitin ligases，Parkin)等信号通路治疗铁死亡^[77]、内质网应激^[78]、肺肠轴代谢抑制(肠道微生物菌群)^[79]及线粒体功能障碍^[80]等致病机制所导致的COPD。天然产物治疗COPD改善炎症、氧化应激的新通路也被逐渐发现，如萜类化合物异福斯可林、酚苷类化合物红景天苷、黄酮类化合物木犀草素和木脂素类化合物厚朴酚可分别通过阻断水通道蛋白4(aquaporin protein-4，AQP4)/重组人分泌型磷蛋白1(secreted phosphoprotein 1，SPP1)/磷酸肌醇-3-激酶3(recombinant phosphoinositide-3-kinase class 3，PIK3C3)^[81]、JNK/c-Jun^[82]、细胞色素P450亚酶(cytochrome P450, family 2, subfamily A, polypeptide 13，CYP2A13)/Nrf2^[83]和SIRT1/SOD信号通路^[84]，缓解COPD的炎症反应、氧化应激和气道上皮损伤。

同时，随着天然产物治疗COPD研究的不断深入，其基因编辑、生物合成和代谢调控等新技术亦受到了该领域研究者的广泛关注，其中表观遗传学重编程^[69]、代谢重编程^[85]、CRISPR/Cas9基因编辑系统^[86]、蛋白质工程技术^[87]和蛋白降解靶向联合体(proteolysis-targeting chimeras，PROTAC)技术^[88]是当前促进天然产物应用于疾病治疗的新方法。天然产物白藜芦醇通过激活SIRT1信号通路，进行SIRT1的表观遗传重编程、调整巨噬细胞中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)⁺的代谢，减缓PM诱导COPD的发展^[69]。黄酮类化合物山奈酚通过代谢重编程技术对糖酵解和氧化磷酸化进行重新调整，改善气道炎症和重塑、纠正细胞活动失调，从而改善COPD^[85]。而其他新技术暂未大量应用于天然产物对COPD的治疗当中，因此，应当加强研究实践，应用新技术和新方法，更好地发挥天然产物治疗COPD的价值。

目前，治疗COPD的天然产物以黄酮类和萜类相关产物占多数，造模方法以CS联合LPS诱导的应用最为广泛。随着关于天然产物和COPD模型构建方法的相关研究不断深入，必然会从对单味天然产物的研究转向对多种天然产物联合使用方面的研究、从单一研究转向对多个成分和靶点进行系统研究，对COPD模型构建方法实现从整体到层次的机制研究，将天然产物与不同造模方法进行一一对应，根据其不同造模方法的造模机制和生物学特征探索出不同天然产物与不同造模方法诱导的COPD动物模型之间的内在联系及分子机制。天然产物治疗COPD的新技术、新方法和新机制等应广泛研究和深入探讨，使天然产物更好地应用于COPD的治疗中，从而为实验研究提供合理化方案，为临床筛选出更有效、更安全、更适用于COPD不同发病原因的药物。

参考文献

[1] Christenson SA, Smith BM, Bafadhel M, et al. Chronic obstructive pulmonary disease[J].Lancet. 2022;399(10342):2227-2242.

[2] Calverley PMA, Walker PP. Contemporary Concise Review 2022: Chronic obstructive pulmonary disease[J].Respirology. 2023;28(5):428-436.

[3] Li J, Yang L, Yao Y, et al. Associations between long-term night shift work and incidence of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective cohort study of 277,059 UK Biobank participants[J].BMC Med. 2024;22(1):16.

[4] Oliva A, Pallecchi L, Rossolini GM, et al. Rationale and evidence for the adjunctive use of N-acetylcysteine in multidrug-resistant infections[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2023, 27(9): 4316-4325.

[5] 卢心鹏, 刘蓉, 黄文博, 等. 不同方法建立大鼠慢性阻塞性肺疾病模型的比较研究[J]. 实验动物与比较医学, 2022, 42(3): 201-206.

[6] LU Xinpeng, LIU Rong, HUANG Wenbo, et al. Comparative study on establishing chronic obstructive pulmonary disease models in rats using different methods [J]. Laboratory Animals and Comparative Medicine, 2022, 42(03): 201-206.

[7] 陈美凤, 加慧, 夏书月. 不同COPD动物模型特点及应用的研究进展[J]. 中国实验动物学报, 2020, 28(4): 563-569.

[8] CHEN Meifeng, JIA Hui, XIA Shuyue. Research Progress on Characteristics and Applications of Different COPD Animal Models [J]. Chinese Journal of Laboratory Animal Science, 2020, 28(4): 563-569.

[9] Yang H, Lv H, Li H, et al. Oridonin protects LPS-induced acute lung injury by modulating Nrf2-mediated oxidative stress and Nrf2-independent NLRP3 and NF-κB pathways[J].Cell Commun Signal, 2019, 17(1): 62.

[10] Lee KH, Woo J, Kim J,et al. Cigarette smoke extract decreased basal and lipopolysaccharide-induced expression of MARCO via degradation of p300[J]. Respirology, 2021, 26(1): 102-111.

[11] Shu J, Li D, Ouyang H, et al. Comparison and evaluation of two different methods to establish the cigarette smoke exposure mouse model of COPD[J]. Sci Rep, 2017, 7(1): 15454.

[12] 周利润, 崔晓兰. 慢性阻塞性肺疾病相关动物模型研究进展[J]. 中国实验动物学报, 2022, 30(8): 1121-1127.

[13] ZHOU Lirun, CUI Xiaolan. Progress of research on animal models related to chronic obstructive pulmonary disease[J]. Chinese Journal of Laboratory Animals, 2022, 30(8): 1121-1127.

[14] Li J, Tong D, Liu J, et al. Oroxylin A attenuates cigarette smoke-induced lung inflammation by activating Nrf2[J].Int Immunopharmacol, 2016, 40: 524-529.

[15] Huang D, Su L, He C, et al. Pristimerin alleviates cigarette smoke-induced inflammation in chronic obstructive pulmonary disease via inhibiting NF-κB pathway[J]. Biochem Cell Biol. 2022, 100(3): 223-235.

[16] Zhai T, Li S, Hu W, et al. Potential micronutrients and phytochemicals against the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease and lung cancer[J]. Nutrients, 2018, 10(7): 813.

[17] Yang Y, Jin X, Jiao X, et al. Advances in pharmacological actions and mechanisms of flavonoids from traditional Chinese medicine in treating chronic obstructive pulmonary disease[J].Evid Based Complement Alternat Med, 2020, 2020: 8871105.

[18] Wang S, He N, Xing H, et al. Function of hesperidin alleviating inflammation and oxidative stress responses in COPD mice might be related to SIRT1/PGC-1α/NF-κB signaling axis[J]. J Recept Signal Transduct Res, 2020, 40(4): 388-394.

[19] Xu Y, Li J, Lin Z, et al. Isorhamnetin alleviates airway inflammation by regulating the Nrf2/Keap1 pathway in a mouse model of COPD[J].Front Pharmacol, 2022, 13: 860362.

[20] Tian D, Miao Y, Hao W, et al. TanshinoneIIA protects against chronic obstructive pulmonary disease via exosome-shuttled miR-486-5p[J]. Int J Mol Med, 2022, 50(1): 97.

[21] Jian T, Ding X, Li J, et al. Triterpene acids of loquat leaf improve inflammation in cigarette smoking induced COPD by regulating AMPK/Nrf2 and NF-κB pathways[J]. Nutrients, 2020, 12(3): 657.

[22] Zhang X, Li X, Ma W, et al. Astragaloside IV restores Th17/Treg balance via inhibiting CXCR4 to improve chronic obstructive pulmonary disease[J]. Immunopharmacol Immunotoxicol, 2023, 45(6): 682-691.

[23] Li Q, Sun J, Mohammadtursun N, et al. Curcumin inhibits cigarette smoke-induced inflammation via modulating the PPARγ-NF-κB signaling pathway[J]. Food Funct, 2019, 10(12): 7983-7994.

[24] Mokra D, Adamcakova J, Mokry J. Green tea polyphenol(-)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG): A time for a new player in the treatment of respiratory diseases[J]. Antioxidants (Basel), 2022, 11(8): 1566.

[25] Dhapare S, Sakagami M. Salvianolic acid B as an anti-emphysema agent I: In vitro stimulation of lung cell proliferation and migration, and protection against lung cell death, and in vivo lung STAT3 activation and VEGF elevation[J]. Pulm Pharmacol Ther, 2018, 53: 107-115.

[26] Min JH, Kim MG, Kim SM, et al. 3,4,5-Trihydroxycinnamic acid exerts a protective effect on pulmonary inflammation in an experimental animal model of COPD[J]. Int Immunopharmacol, 2020, 85: 106656.

[27] Xu YQ, Lv W, Wu HJ, et al. Ginsenoside regulates Treg/Th17 cell ratio and inhibits inflammation to treat COPD[J].Pharmazie, 2020, 75(11): 590-594.

[28] Gao W, Guo Y, Yang H. Platycodin D protects against cigarette smoke-induced lung inflammation in mice[J].Int Immunopharmacol, 2017, 47: 53-58.

[29] Ma H, Zhou Z, Chen L, et al. Anemoside B4 prevents chronic obstructive pulmonary disease through alleviating cigarette smoke-induced inflammatory response and airway epithelial hyperplasia[J]. Phytomedicine, 2022, 107: 154431.

[30] Buchwald W, Szulc M, Baraniak J, et al. The effect of different water extracts from Platycodon grandiflorum on selected factors associated with pathogenesis of chronic bronchitis in rats[J]. Molecules, 2020, 25(21): 5020.

[31] Zeng J, Liao S, Liang Z, et al. Schisandrin A regulates the Nrf2 signaling pathway and inhibits NLRP3 inflammasome activation to interfere with pyroptosis in a mouse model of COPD[J]. Eur J Med Res, 2023, 28(1): 217.

[32] Yang WJ, Chen XM, Wang SQ, et al. 4β-hydroxywithanolide E from goldenberry (whole fruits of Physalis peruviana L.) as a promising agent against chronic obstructive pulmonary disease[J]. J Nat Prod. 2020, 83(4): 1217-1228.

[33] Zhang XY, Jia YP, Zhao Q, et al. Ameliorative effect of acetylshikonin on cigarette smoke-induced lung inflammation in mice[J]. J Asian Nat Prod Res, 2020, 22(11): 1078-1094.

[34] Zhu WT, Li CH, Dai TT, et al. Effect of allyl isothiocyanate on oxidative stress in COPD via the AhR/CYP1A1 and Nrf2/NQO1 pathways and the underlying mechanism[J]. Phytomedicine, 2023, 114: 154774.

[35] Park SW, Lee AY, Lim JO, et al.Loranthus tanakae Franch. & Sav. Suppresses inflammatory response in cigarette smoke condensate exposed bronchial epithelial cells and mice[J]. Antioxidants (Basel), 2022, 11(10): 1885.

[36] Terzano C, Di Stefano F, Conti V, et al. Air pollution ultrafine particles: toxicity beyond the lung[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2010, 14(10): 809-821.

[37] Xue L, Zhang H, Zhang J, et al. Bixin protects against particle-induced long-term lung injury in an NRF2-dependent manner[J]. Toxicol Res (Camb), 2018, 7(2): 258-270.

[38] Xue Z, Li A, Zhang X, et al. Amelioration of PM2.5-induced lung toxicity in rats by nutritional supplementation with biochanin A[J]. Ecotoxicol Environ Saf, 2020, 202: 110878.

[39] Fang ZF, Fu Y, Peng Y, et al. Citrus PPEl extract protects against diesel exhaust particle-induced chronic obstructive pulmonary disease-like lung lesions and oxidative stress[J].Food Funct, 2023, 14(21): 9841-9856.

[40] Kim SH, Hong JH, Yang WK, et al. Herbal combinational medication of Glycyrrhiza glabra,Agastache rugosa containing glycyrrhizic acid, tilianin inhibits neutrophilic lung inflammation by affecting CXCL2, interleukin-17/STAT3 signal pathways in a murine model of COPD[J]. Nutrients, 2020, 12(4): 926.

[41] Li C, Chen J, Yuan W, et al. Preventive effect of ursolic acid derivative on particulate matter 2.5-induced chronic obstructive pulmonary disease involves suppression of lung inflammation[J]. IUBMB Life, 2020, 72(4): 632-640.

[42] Yue Q, Deng X, Li Y, et al. Effects of betulinic acid derivative on lung inflammation in a mouse model of chronic obstructive pulmonary disease induced by particulate matter 2.5[J/OL]. Med Sci Monit, 2021, 27: e928954[2024-12-15].

[43] Radan M, Dianat M, Badavi M, et al. In vivo and in vitro evidence for the involvement of Nrf2-antioxidant response element signaling pathway in the inflammation and oxidative stress induced by particulate matter (PM10): the effective role of gallic acid[J]. Free Radic Res, 2019, 53(2): 210-225.

[44] Hee Jo E, Eun Moon J, Han Chang M, et al. Sensitization of GSH synthesis by curcumin curtails acrolein-induced alveolar epithelial apoptosis via Keap1 cysteine conjugation: A randomized controlled trial and experimental animal model of pneumonitis[J]. J Adv Res, 2023, 46: 17-29.

[45] Fan X, Gao Y, Hua C, et al. Daphnetin ameliorates PM2.5-induced airway inflammation by inhibiting NLRP3 inflammasome-mediated pyroptosis in CS-exposed mice[J]. Biomed Pharmacother, 2023, 165: 115047.

[46] Tao S, Zhang H, Xue L, et al. Vitamin D protects against particles-caused lung injury through induction of autophagy in an Nrf2-dependent manner[J]. Environ Toxicol, 2019, 34(5): 594-609.

[47] Zhang H, Xue L, Li B, et al. Therapeutic potential of bixin in PM2.5 particles-induced lung injury in an Nrf2-dependent manner[J]. Free Radic Biol Med, 2018, 126: 166-176.

[48] Wang Y, Liao S, Pan Z, et al. Hydrogen sulfide alleviates particulate matter-induced emphysema and airway inflammation by suppressing ferroptosis[J]. Free Radic Biol Med, 2022, 186: 1-16.

[49] Wang X, Mu C, Mu T, et al. Effects of Tongxinluo on myocardial fibrosis in diabetic rats[J]. J Chin Med Assoc, 2016, 79(3): 130-136.

[50] Longhini-Dos-Santos N, Barbosa-de-Oliveira VA, Kozma RH, et al. Cell therapy with bone marrow mononuclear cells in elastase-induced pulmonary emphysema[J]. Stem Cell Rev Rep, 2013, 9(2): 210-218.

[51] Takata F, Tominaga K, Koga M, et al. Elevated permeability of the blood-brain barrier in mice intratracheally administered porcine pancreatic elastase[J]. J Pharmacol Sci, 2015, 129(1): 78-81.

[52] Ueno M, Maeno T, Nishimura S, et al. Alendronate inhalation ameliorates elastase-induced pulmonary emphysema in mice by induction of apoptosis of alveolar macrophages[J]. Nat Commun, 2015, 6: 6332.

[53] Games E, Guerreiro M, Santana FR, et al. Structurally related monoterpenes p-cymene, carvacrol and thymol isolated from essential oil from leaves of lippia sidoides lham. (Verbenaceae) Protect Mice against Elastase-Induced Emphysema[J]. Molecules, 2016, 21(10): 1390.

[54] Peng J, Cai Z, Wang Q, et al. Carboxymethyl chitosan modified oxymatrine liposomes for the alleviation of emphysema in mice via pulmonary administration[J]. Molecules, 2022, 27(11): 3610.

[55] Hsieh YS, Shin YK, Han AY, et al. Linalyl acetate prevents three related factors of vascular damage in COPD-like and hypertensive rats[J]. Life Sci, 2019, 232: 116608.

[56] Sohrabi F, Dianat M, Badavi M, et al. Gallic acid suppresses inflammation and oxidative stress through modulating Nrf2-HO-1-NF-κB signaling pathways in elastase-induced emphysema in rats[J]. Environ Sci Pollut Res Int, 2021, 28(40): 56822-56834.

[57] Zhao YL, Yang ZF, Wu BF, et al. Indole alkaloids from leaves of Alstonia scholaris (L.) R. Br. protect against emphysema in mice[J]. J Ethnopharmacol, 2020, 259: 112949.

[58] Bosse Y. Updates on the COPD gene list[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2012, 7: 607-631.

[59] Richmond BW, Brucker RM, Han W, et al. Airway bacteria drive a progressive COPD-like phenotype in mice with polymeric immunoglobulin receptor deficiency[J].Nat Commun, 2016, 7: 11240.

[60] Borel F, Sun H, Zieger M, et al. Editing out five Serpina1 paralogs to create a mouse model of genetic emphysema[J].Proc Natl Acad Sci USA, 2018, 115(11): 2788-2793.

[61] Donovan C, Seow HJ, Bourke JE, et al. Influenza A virus infection and cigarette smoke impair bronchodilator responsiveness to β-adrenoceptor agonists in mouse lung[J]. Clin Sci (Lond), 2016, 130(10): 829-837.

[62] Hsu AC, Starkey MR, Hanish I, et al. Targeting PI3K-p110α suppresses influenza virus infection in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2015, 191(9): 1012-1023.

[63] Qin S, Xiao W, Zhou C, et al. Pseudomonas aeruginosa: pathogenesis, virulence factors, antibiotic resistance, interaction with host, technology advances and emerging therapeutics[J]. Signal Transduct Target Ther, 2022, 7(1): 199.

[64] Wiegman CH, Li F, Clarke CJ, et al. A comprehensive analysis of oxidative stress in the ozone-induced lung inflammation mouse model[J]. Clin Sci (Lond), 2014, 126(6): 425-440.

[65] Wang Y, Wang H, Yang G, et al. Design and synthesis of a novel class of PDE4 inhibitors with antioxidant properties as bifunctional agents for the potential treatment of COPD[J]. Eur J Med Chem, 2023, 256: 115374.

[66] Birru RL, Bein K, Bondarchuk N, et al. Antimicrobial and anti-inflammatory activity of apple polyphenol phloretin on respiratory pathogens associated with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Front Cell Infect Microbiol, 2021, 11: 652944.

[67] Guan X, Yuan Y, Wang G, et al. Ginsenoside Rg3 ameliorates acute exacerbation of COPD by suppressing neutrophil migration[J]. Int Immunopharmacol, 2020, 83: 106449.

[68] Jia Q, He Q, Yao L, et al. Utilization of physiologically based pharmacokinetic modeling in pharmacokinetic study of natural medicine: An overview[J]. Molecules, 2022, 27(24): 8670.

[69] Xia H, Xue J, Xu H, et al. Andrographolide antagonizes the cigarette smoke-induced epithelial-mesenchymal transition and pulmonary dysfunction through anti-inflammatory inhibiting HOTAIR[J]. Toxicology, 2019, 422: 84-94.

[70] Tanner L, Single AB. Animal models reflecting chronic obstructive pulmonary disease and related respiratory disorders: Translating pre-clinical data into clinical relevance[J]. J Innate Immun, 2020, 12(3): 203-225.

[71] 何转霞,齐鑫鑫,刘涛.慢性阻塞性肺疾病的体内外实验模型研究进展[J]. 毒理学杂志, 2022, 36(1): 80-85.

[72] HE Zhuanxia, QI Xinxin, LIU Tao. Progress in ex vivo experimental modeling of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Journal of Toxicology, 2022, 36(1):80-85.

[73] Noh M, Sim JY, Kim J, et al. Particulate matter-induced metabolic recoding of epigenetics in macrophages drives pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease[J]. J Hazard Mater, 2024, 464: 132932.

[74] Chae C, Walters MJ, Holman MR. International organization of standardization (ISO) and cambridge filter test (CFT) smoking regimen data comparisons in tobacco product marketing applications[J]. Tob Regul Sci, 2017, 3(3): 258-265.

[75] Hadzic S, Wu CY, Gredic M, et al. Fibroblast growth factor 10 reverses cigarette smoke- and elastase-induced emphysema and pulmonary hypertension in mice[J]. Eur Respir J, 2023, 62(5): 2201606.

[76] 王翠. 淫羊藿素减轻弹性蛋白酶和脂多糖诱导的肺部炎症的研究[D]. 桂林: 桂林医学院, 2023.

[77] WANG Cui. Study on the attenuation of elastase and lipopolysaccharide-induced lung inflammation by Icariin [D]. Guilin: Guilin Medical College, 2023.

[78] He S, Tian R, Zhang X, et al. PPARγ inhibits small airway remodeling through mediating the polarization homeostasis of alveolar macrophages in COPD[J]. Clin Immunol, 2023, 250: 109293.

[79] Worth H, Schacher C, Dethlefsen U. Concomitant therapy with Cineole (Eucalyptole) reduces exacerbations in COPD: a placebo-controlled double-blind trial[J]. Respir Res, 2009, 10(1): 69.

[80] Knobloch J, Sibbing B, Jungck D, et al. Resveratrol impairs the release of steroid-resistant inflammatory cytokines from human airway smooth muscle cells in chronic obstructive pulmonary disease[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2010, 335(3): 788-798.

[81] Panahi Y, Ghanei M, Hajhashemi A, et al. Effects of curcuminoids-piperine combination on systemic oxidative stress, clinical symptoms and quality of life in subjects with chronic pulmonary complications due to sulfur mustard: A randomized controlled trial[J]. J Diet Suppl, 2016, 13(1): 93-105.

[82] Xu M, Zhang D, Yan J. Targeting ferroptosis using Chinese herbal compounds to treat respiratory diseases[J]. Phytomedicine, 2024, 130: 155738.

[83] Peng H, Zhou Q, Liu J, et al. Endoplasmic reticulum stress: a vital process and potential therapeutic target in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Inflamm Res, 2023, 72(9): 1761-1772.

[84] Jiang M, Li Z, Zhang F, et al. Butyrate inhibits iILC2-mediated lung inflammation via lung-gut axis in chronic obstructive pulmonary disease (COPD)[J]. BMC Pulm Med, 2023, 23(1): 163.

[85] Liu YB, Hong JR, Jiang N, et al. The Role of Mitochondrial Quality Control in Chronic Obstructive Pulmonary Disease[J]. Lab Invest, 2024, 104(2): 100307.

[86] Lin H, Cheng S, Yang S, et al. Isoforskolin modulates AQP4-SPP1-PIK3C3 related pathway for chronic obstructive pulmonary disease via cAMP signaling[J]. Chin Med, 2023, 18(1): 128.

[87] Feng H, Zhang D, Yin Y, et al. Salidroside ameliorated the pulmonary inflammation induced by cigarette smoke via mitigating M1 macrophage polarization by JNK/c-Jun[J]. Phytother Res, 2023, 37(9): 4251-4264.

[88] Zhou L, Jian T, Wan Y, et al. Luteolin alleviates oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease induced by cigarette smoke via modulation of the TRPV1 and CYP2A13/NRF2 signaling pathways[J]. Int J Mol Sci, 2023, 25(1): 369.

[89] Li F, Ye C, Wang X, et al. Honokiol ameliorates cigarette smoke-induced damage of airway epithelial cells via the SIRT3/SOD2 signalling pathway[J]. J Cell Mol Med, 2023, 27(24): 4009-4020.

[90] Mishra S, Gandhi D, Tiwari RR, et al. Beneficial role of kaempferol and its derivatives from different plant sources on respiratory diseases in experimental models[J]. Inflammopharmacology, 2023, 31(5): 2311-2336.

[91] 惠真, 唐啸宇. CRISPR/Cas9编辑系统在微生物天然产物研究中的应用[J]. 合成生物学, 2024, 5(3): 658-671.

[92] HUI Zhen, TANG Xiaoyu. Application of CRISPR/Cas9 editing system in microbial natural product research[J]. Synthetic Biology, 2024, 5(3): 658-671.

[93] 孙晓燕, 陈晶晶, 陈天娇, 等. 蛋白质工程技术及其在药用天然产物合成生物学中的应用研究进展[J]. 药学学报, 2024, 59(6): 1601-1615.

[94] SUN Xiaoyan, CHEN Jingjing, CHEN Tianjiao, et al. Research progress on protein engineering technology and its application in synthetic biology of medicinal natural products[J]. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2024, 59(6): 1601-1615.

[95] 徐琳, 王京, 张磊. 基于天然产物的PROTAC及其在靶标验证中的应用进展[J]. 化学试剂, 2024, 46(6): 1-8.

[96] XU Lin, WANG Jing, ZHANG Lei. Progress of natural product-based PROTAC and its application in target validation [J]. Chemical Reagents, 2024, 46(6): 1-8.

[97] Liu L, Zhang Y, Wang L, et al. Scutellarein alleviates chronic obstructive pulmonary disease through inhibition of ferroptosis by chelating iron and interacting with arachidonate 15-lipoxygenase[J]. Phytother Res, 2023, 37(10): 4587-4606.

[98] Ryu HW, Lee JW, Kim MO, et al. Daphnodorin C isolated from the stems of Daphne kiusiana Miquel attenuates airway inflammation in a mouse model of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Phytomedicine, 2022, 96: 153848.

[99] Traboulsi H, Guerrina N, Iu M, et al. Inhaled pollutants: The molecular scene behind respiratory and systemic diseases associated with ultrafine particulate matter[J]. Int J Mol Sci, 2017, 18(2): 243.

[100] Liu X, Ma Y, Luo L, et al. Dihydroquercetin suppresses cigarette smoke induced ferroptosis in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease by activating Nrf2-mediated pathway[J]. Phytomedicine, 2022, 96: 153894.

[101] Hussain T, Al-Attas OS, Alamery S, et al. The plant flavonoid, fisetin alleviates cigarette smoke-induced oxidative stress, and inflammation in Wistar rat lungs[J]. J Food Biochem, 2019, 43(8): e12962.

[102] Yu D, Wang F, Ye S, et al. Quercitrin protects human bronchial epithelial cells from oxidative damage[J]. Open Med (Wars), 2022, 17(1): 375-383.

[103] Kojima K, Asai K, Kubo H, et al. Isoflavone aglycones attenuate cigarette smoke-induced emphysema via suppression of neutrophilic inflammation in a COPD murine model[J]. Nutrients, 2019, 11(9): 2023.

[104] Jian T, Chen J, Ding X, et al. Flavonoids isolated from loquat (Eriobotrya japonica) leaves inhibit oxidative stress and inflammation induced by cigarette smoke in COPD mice: the role of TRPV1 signaling pathways[J]. Food Funct, 2020, 11(4): 3516-3526.

[105] Liao W, Lim AYH, Tan WSD, et al. Restoration of HDAC2 and Nrf2 by andrographolide overcomes corticosteroid resistance in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Br J Pharmacol, 2020, 177(16): 3662-3673.

[106] Ren QC, Li XH, Li QY, et al. Total flavonoids from sea buckthorn ameliorates lipopolysaccharide/cigarette smoke-induced airway inflammation[J]. Phytother Res, 2019, 33(8): 2102-2117.

[107] Dang X, He B, Ning Q, et al. Alantolactone suppresses inflammation, apoptosis and oxidative stress in cigarette smoke-induced human bronchial epithelial cells through activation of Nrf2/HO-1 and inhibition of the NF-κB pathways[J]. Respir Res, 2020, 21(1): 95.

[108] Deng M, Tong R, Bian Y, et al. Astaxanthin attenuates cigarette smoking-induced oxidative stress and inflammation in a sirtuin 1-dependent manner[J]. Biomed Pharmacother, 2023, 159: 114230.

[109] Yu N, Sun YT, Su XM, et al. Eucalyptol protects lungs against bacterial invasion through attenuating ciliated cell damage and suppressing MUC5AC expression[J]. J Cell Physiol, 2019, 234(5): 5842-5850.

[110] Xiao C, Cheng S, Lin H, et al. Isoforskolin, an adenylyl cyclase activator, attenuates cigarette smoke-induced COPD in rats[J]. Phytomedicine, 2021, 91: 153701.

[111] Pan K, Lu J, Song Y. Artesunate ameliorates cigarette smoke-induced airway remodelling via PPAR-γ/TGF-β1/Smad2/3 signalling pathway[J]. Respir Res, 2021, 22(1): 91.

[112] Cui H, Liu X, Zhang J, et al. Rhodiola rosea L. Attenuates cigarette smoke and lipopolysaccharide-induced COPD in rats via inflammation inhibition and antioxidant and antifibrosis pathways[J]. Evid Based Complement Alternat Med, 2021, 2021:6103158.

[113] 褚婉婷, 张淑香, 褚星霞. 寡聚原花色素通过激活Nrf2拮抗慢性阻塞性肺疾病大鼠的氧化应激[J]. 广州中医药大学学报, 2021, 38(2): 373-378.

[114] CHU Wanting, ZHANG Shuxiang, CHU Xingxia. Oligomeric proanthocyanidins antagonize oxidative stress in rats with chronic obstructive pulmonary disease through activation of Nrf2[J]. Journal of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine, 2021, 38(2): 373-378.

[115] Singla E, Puri G, Dharwal V, et al. Gallic acid ameliorates COPD-associated exacerbation in mice[J]. Mol Cell Biochem, 2021, 476(1): 293-302.

[116] Uniyal S, Dhasmana A, Tyagi A, et al. ATRA reduces inflammation and improves alveolar epithelium regeneration in emphysematous rat lung[J]. Biomed Pharmacother, 2018, 108: 1435-1450.

[117] Uniyal S, Tyagi AK, Muyal JP. All trans retinoic acid (ATRA) progresses alveolar epithelium regeneration by involving diverse signalling pathways in emphysematous rat[J]. Biomed Pharmacother, 2020, 131: 110725.

基金资助

吉林省科技发展计划项目(20200404066YY)

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