非典型胎盘部位结节(atypical placental site nodules，APSN)是一种罕见的妊娠滋养细胞疾病，其与胎盘部位结节(placental site nodules，PSN)和上皮样滋养细胞肿瘤(epithelioid trophoblastic tumor，ETT)共同起源于非种植部位的中间型滋养细胞
[1-5]。APSN是PSN与ETT之间的中间形式
[6-10]，当病变相较PSN具有更高的细胞核异型性和更高的Ki-67增殖指数但又不足以诊断为ETT时，其被认为是APSN。2008年，Tsai等
[11]在一名因ETT诊断而行子宫切除术者的子宫标本中观察到同时存在PSN、APSN及ETT 3种病变，且呈逐步过渡趋势，因而提出PSN可能经由APSN进一步演变为ETT。2015年，Kaur等
[12]报道了2例确诊APSN后未切除子宫的患者，在随访过程中相继发现了ETT及胎盘部位滋养细胞肿瘤(placental site trophoblastic tumor，PSTT)，引发了APSN存在恶变可能的争论。因此，《妊娠滋养细胞疾病诊断与治疗指南(2021年版)》
[13]提出，对于已完成生育且无转移灶的APSN患者可考虑进一步切除子宫。然而，2023年的研究
[14]表明：APSN与PSN具有显著表达差异的肿瘤相关转录组基因仅有7个，而APSN与ETT具有显著表达差异的基因达80个。该研究结果提示APSN肿瘤相关转录组基因的特性更接近PSN，而APSN能否在短期内进展为ETT值得商榷。由此，已经完成生育的APSN患者在治疗中是否需要进一步切除子宫引起了临床工作者的争议。
为充分了解APSN的预后情况，本研究对2008年6月至2023年6月在中南大学湘雅医院诊断为APSN的患者进行随访；同时以“胎盘部位结节”及其同义词、“病例报告”及其同义词为关键词在中英文数据库(中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库、PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science)中进行检索，旨在充分了解APSN的预后情况，进一步探讨APSN的治疗方式。
1 病例资料
患者1，女，34岁，孕4产2，末次分娩为2016年8月剖宫产，因“未避孕未孕1年”于2019年2月就诊，B超提示“宫腔内容物性质待定”，遂行宫腔镜检查并夹取整个肉眼可见的病变组织后送病理检查，结果提示APSN，Ki-67增殖指数大于10%。患者于宫腔镜术后1个月复查血清人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)，结果为阴性，B超未见明显异常，无阴道流血等不适，未行其他处理，嘱定期随访。患者于2019年7月成功移植胚胎并于2020年3月经剖宫产分娩。末次随访距APSN确诊4.61年，患者生存良好，未发生恶变。
患者2，女，32岁，孕4产3，末次分娩为2017年8月剖宫产，产后HCG降至阴性。因“剖宫产术后经期延长1年余”于2019年2月就诊，患者诉剖宫产术后经期由5~6 d延长至10余天，周期同前，曾使用中药治疗，症状无明显改善。B超提示“子宫前壁峡部暗区，切口憩室可能”。患者于2019年4月行宫腔镜检查并夹取整个肉眼可见的病变组织后送病理检查，结果提示APSN，Ki-67增殖指数大于10%。患者于宫腔镜术后1周复查血清HCG，结果为阴性。予以屈螺酮炔雌醇片(II)调理月经，嘱定期随访。该患者最近的一次复诊时间为2019年5月，情况良好，复查血清HCG，结果为阴性，B超未见异常，此后失访。
患者3，女，33岁，孕4产1，末次分娩为2020年5月自然分娩，因“产后多次复查血清HCG结果为阳性”于2020年7月就诊，再次复查血清HCG为132.4 mU/mL，B超提示“宫体肌壁组织疏松，夹有多个暗区，内膜回声欠均匀”，遂行宫腔镜检查，镜下见宫腔上段及下段后壁类似机化妊娠物组织，未完全切除。同年8月19日查血清HCG升高至 592.6 mU/mL，遂于8月20日再次行宫腔镜检查，镜下见宫腔中段右后壁及宫底部中央土黄色组织，冷刀切除整个肉眼可见的病变组织后送病理检查，术后第4天查血清HCG进一步升高至812.7 mU/mL。术后第5天盆腔MRI结果提示子宫底后壁肌层内异常信号，大小12 mm×10 mm×9 mm，同时B超提示子宫旁混合回声性质待定，不排除异位妊娠。术后第9天的宫腔镜病理检查结果提示为APSN，Ki-67增殖指数为10%。术后第11天B超提示左卵巢旁混合回声性质待定，中央2 mm×2 mm×30 mm小液性暗区，未见明显胚芽，血清HCG为117.7 mU/mL。术后第21天查血清HCG，结果为阴性(4.97 mU/mL)，无其他临床症状，未行其他治疗。患者此后按医嘱每年定期随访，B超和血清HCG结果均为阴性，末次随访距APSN确诊3.14年，患者生存良好，未发现异常检查结果。
患者4，女，32岁，孕1产1，末次分娩为2015年6月剖宫产，因“月经淋漓不尽1个多月”于2021年12月就诊。患者诉2020年12月11日因“月经淋漓不尽”于外院行诊断性刮宫术，术后病理检查考虑ETT可能。外院病理切片于中南大学湘雅医院会诊考虑为APSN，Ki-67增殖指数为10%，再次行宫腔镜检查，取宫腔内组织送病理检查，提示增生状态子宫内膜，伴息肉形成。宫腔镜术后查血清HCG，结果为阴性，予以屈螺酮炔雌醇片(II)调理月经后月经规律，嘱定期随访。末次随访距APSN确诊2.83年，患者生存良好，B超和血清HCG结果均阴性。
患者5，女，32岁，孕2产1，末次分娩为2018年8月自然分娩，因“产后经量减少，经期延长3年余”于2022年5月就诊，B超提示“宫腔下段稍强回声性质待定，大小11 mm×6 mm×11 mm”，遂行宫腔镜检查并夹取整个肉眼可见的病变组织后送病理检查，结果提示APSN，Ki-67增殖指数为10%。宫腔镜术后血HCG阴性，予以孕酮胶囊治疗后症状有所改善，嘱定期随访。末次随访距APSN确诊1.36年，患者生存良好，B超和血清HCG结果均阴性。5例APSN患者的临床资料总结见
表1。
本研究已获得患者的知情同意和中南大学湘雅医院医学伦理委员会批准(审批号：202311234)。
2 讨 论
APSN是一种罕见的妊娠滋养细胞疾病，其病理特征不典型，诊断具有一定的困难。APSN需要与PSN或ETT鉴别。相较于PSN，APSN具有更高的Ki-67增殖指数和更显著的细胞核异型性，但尚未达到ETT的诊断标准。APSN的预后研究十分有限，尽管有个案报道APSN可能存在恶变风险，然而APSN的预后仍是未知的。本研究5例APSN患者中除1例仅随访30 d后失访，剩余4例随访均超过1年，均未观察到疾病进展，表明APSN可能不会在短期内发生恶变。此外，本研究对中英文数据库进行文献检索，结果发现共有8篇文献报道了46例APSN患者的诊疗经过及随访结局，其中9例失访，累积随访到37人(
表2)
[12, 14-20]，仅Kaur等
[12]报道了2例(5.41%)患者发生恶变，其中1例APSN患者在随访的第6个月发现ETT。我们认为APSN难以在6个月内进展为ETT，不能排除APSN并发ETT的可能，因为Jeremie等
[14]通过人转录组基因测序及富集分析表明APSN与ETT之间存在较大的差异。另1例APSN患者在确诊后第16个月发现PSTT，我们认为该病例亦不能排除APSN合并PSTT的可能，因为目前尚无证据表明APSN可以直接恶变为PSTT，PSTT被认为是由胎盘部位超常反应进展而来的，其起源及病理学特征与APSN存在较大的差异
[5]。
表2(续)
目前中国的临床指南
[13]指出，对已完成生育的APSN患者需考虑进一步切除子宫，以预防APSN发生恶变。然而，由于APSN多发于育龄期妇女，对育龄期尚未下定决心不再生育的女性，是否需要进一步切除子宫仍存争议。根据本研究的回顾性分析，目前尚无直接证据证明APSN可以恶变为ETT。因此，我们认为非子宫切除的治疗方式更适合育龄期有生育需求的APSN患者。同时，由于APSN的恶变潜能尚存争议，对于保留子宫的患者仍需接受严密的随访监测，比如定期的妇科B超检查来明确盆腔内情况。虽然APSN是一种妊娠滋养细胞疾病，但多数APSN患者并未观察到血清HCG的升高，只有部分APSN患者出现血清HCG水平阳性，这可能与这部分患者合并异位妊娠或其他妊娠滋养细胞疾病有关。因此，随访中监测血清HCG可以帮助我们排除异位妊娠或其他妊娠滋养细胞疾病。
综上所述，APSN的诊断有赖于显微镜下的病理诊断，需要与PSN及ETT仔细鉴别，以免误诊的发生。由于目前尚无直接证据表明APSN会进一步发生恶变，对于育龄期女性可考虑保留子宫的治疗方式，但需加强随访监测。APSN缺少特异性的临床表现，其随访主要依靠妇科B超检查，血清HCG可能不能作为APSN的特异性监测指标，但仍应考虑复查血清HCG，以排除异位妊娠或其他妊娠滋养细胞疾病同时存在的可能。
国家自然科学基金(82073323┫。This work was supported by the National Natural Science Foundation)
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