遗传性出血性毛细血管扩张症致咯血1例并文献复习

Hemoptysis caused by hereditary hemorrhagic telangiectasia: A case report and literature review

摘要

遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT)，又称Rendu-Osler-Weber综合征，是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，可引起多系统血管畸形，包括黏膜皮肤毛细血管扩张和动静脉畸形。本文报告1例就诊于中南大学湘雅二医院的男性HHT病例，主要症状为咯血，这在HHT患者中非常少见，影像学检查发现双侧支气管动脉增粗、迂曲，双侧肺动脉增粗，完善单基因遗传病临床全外显子组检测，最终诊断为ACVRL1基因突变引起的HHT2型。HHT的诊断以临床症状、影像学表现和家族史为主，基因检测能帮助明确诊断及分型。抗血管生成疗法是治疗HHT的有效治疗方法，对治疗咯血、鼻出血和胃肠道出血也非常有效和安全。此病例强调了对于疑似患者，建议尽早行基因筛查以明确病因、早期干预。

Abstract

Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT), also known as Rendu-Osler-Weber syndrome, is a rare autosomal dominant hereditary disorder characterized by multisystem vascular malformations, including mucocutaneous telangiectasia and arteriovenous malformations. This paper reports a case of a male patient with HHT admitted to the Second Xiangya Hospital of Central South University who presented with hemoptysis, an uncommon manifestation in HHT. Imaging revealed bilateral bronchial artery dilatation and tortuosity, as well as bilateral pulmonary artery enlargement. Whole-exome sequencing for monogenic disorders ultimately identified an ACVRL1 gene mutation, confirming a diagnosis of HHT type 2. Diagnosis of HHT is primarily based on clinical manifestations, imaging findings, and family history, while genetic testing facilitates definitive diagnosis and subtyping. Anti-angiogenic therapy has proven to be an effective and safe treatment approach for controlling hemoptysis, epistaxis, and gastrointestinal bleeding in HHT patients. This case highlights the importance of early genetic screening in suspected cases to enable timely etiological clarification and intervention.

Graphical abstract

关键词

遗传性出血性毛细血管扩张症 / 常染色体显性遗传疾病 / 咯血 / ACVRL1基因突变 / 抗血管生成疗法

Key words

hereditary hemorrhagic telangiectasia / autosomal dominant hereditary disease / hemoptysis / ACVRL1 gene mutation / anti-angiogenic therapy

遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT)是一种罕见的常染色体显性疾病，发病率为1/5 000~1/10 000^[1]，可累及全身多个脏器。HHT累及肺部可无症状或表现为呼吸困难、咯血、杵状指，甚至出现血胸、脑卒中、脑脓肿及肺动脉高压等严重后遗症^[2]。咯血通常发生在支气管动脉，最常见的原因是急性呼吸道感染、肿瘤、支气管扩张和慢性阻塞性肺病，还存在一些罕见和不寻常的病因如HHT^[3]。以咯血为主要症状的HHT非常少见，现报告1例表现为反复咯血的HHT患者，并通过相关文献复习探讨该病的临床表现诊断、亚型、治疗及预后，以帮助临床医师提高对该病的认识。

1 病例资料

患者，男，43岁，因“反复咯血5年”于2023年9月23日收住于中南大学湘雅二医院(以下简称“我院”)。患者5年前出现咯血，为痰中带血丝状，每次均因劳累后出现，每年约2次，多次就诊于当地医院，均诊断考虑“肺部感染”，予以抗感染、止血治疗后患者痰中带血症状好转。2022年3月患者劳累后突发咯血1次，量约为50 mL，在当地医院完善肺部计算机断层扫描(computed tomography，CT)提示：双肺感染性病变，双上肺局限性肺气肿；双上肺囊腔影，双肺散在纤维增灶。予哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5 g每8 h 1次静脉滴注抗感染、止血治疗后患者咯血停止。2023年8月14日晚突然出现咯血1次，量约为150 mL，再次就诊于当地医院，完善肺部增强CT提示：左下肺渗出病变较前实变，右下肺渗出病变较前增多。完善肺动脉CT血管成像(computed tomography angiography，CTA)示：支气管动脉未见明显异常，肺动脉增粗，提示肺动脉高压。患者拒绝介入栓塞止血，先后予以头孢哌酮钠舒巴坦钠2 g每8 h 1次静脉滴注、莫西沙星400 mg每日1次静脉滴注抗感染治疗后患者咯血停止，病情好转，于2023年8月30日出院。

后患者未再咯血，但患者为明确反复咯血病因于2023年9月14日来我院就诊，入院查体发现胸廓无畸形，双侧呼吸动度对称，双肺呼吸音低，未闻及干湿性啰音和胸膜摩擦音。完善相关检查：1)血气分析(未吸氧)pH值为7.44，血二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide，PCO₂)为38 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，血氧分压(partial pressure of oxygen，PO₂)为77 mmHg(较正常参考值下降），二氧化硫(sulfur dioxide，SO₂)为96%。2)血常规、尿常规、粪便常规、肝功能、电解质、心肌酶、凝血功能、D-二聚体、红细胞沉降率、C反应蛋白、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)、梅毒、淋巴细胞亚群6项、免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)A、IgG、IgM、IgE检测均正常。3)肾功能中尿酸为508.0 μmol/L(较正常参考值上升），剩余指标正常。4)降钙素原为 0.055 ng/mL(较正常参考值上升）。5)抗核抗体(anti-nuclear antibody，ANA)、抗中性粒细胞胞质抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)、可提取性核抗原抗体(extractable nuclear antigens，ENA)、类风湿因子、补体C3、补体C4、抗磷脂抗体正常。6)心电图正常。7)心脏彩色多普勒超声示肺动脉内径稍宽，心内结构、血流暂未见明显肺高压证据，左、右心收缩(舒张)功能正常。建议必要时进一步心导管或肺血管造影检查。8)腹部彩色多普勒超声示肝脂肪沉积，左肾囊肿。9月25日完善CT肺部平扫：双肺支气管走行稍僵直，管壁稍增厚，血管增粗，双肺透亮度增高，见少许散在斑片状磨玻璃影，边缘模糊，双肺见数个结节，最大者为左肺上叶前段钙化结节，大小约为4.2 mm×2.4 mm，肺部影像报告和数据系统(lung imaging reporting and data system，LU-RADS)2类。患者双肺少许散在斑片状磨玻璃影，与外院肺部CT相比渗出明显吸收(图1A)。CTA胸、腹主动脉平扫加增强：腹主动脉管壁欠光整，可见点状钙化，局部管壁增厚，管腔不光整，腹主动脉硬化；双侧支气管动脉增粗、迂曲，管径约3.3 mm，扫及肺动脉增粗，约41 mm，右肺动脉干约28 mm，左肺动脉干约32 mm，肺动脉高压(图1B)。肺功能：轻度阻塞性肺通气功能障碍[第1秒用力呼气容积占用力肺活量的百分比(forced expiratory volume in one second as a percentage of forced vital capacity，FEV1%FVC)用药前69.76%，用药后76.31%]。支气管舒张试验阴性。肺弥散功能轻度损害。呼气一氧化氮(nitric oxide，NO)浓度均值为40 ppb(1 ppb=10^-9)。6 min步行试验：1)6 min步行实际距离为546.0 m，占预测距离的80%，心肺等级评估为4级；其中步数为771步，平均步速为127 步/min；2)代谢当量(metabolic equivalent，MET)为5.0 METs，靶心率为127.4次/min。3)6 min步行试验中，血氧饱和度最低值94%，血氧饱和度下降值1%，心率最大值为141次/min，心率上升值为61次/min，血压变化量为6.67%，呼吸率变化量为2次/min。6 min步行试验结束后，血氧恢复至基线的90%所需时间为1 s，1 min血氧恢复值为0。呼吸肌力测定最大吸气压(maximal inspiratory pressure，MIP)最佳值为98.97 cmH₂O (1 cmH₂O=0.098 kPa)，占预计值为89.6%；最大呼气压(maximal expiratory pressure，MEP)最佳值为169.78 cmH₂O，占预计值为169.3%。

既往史：患者18岁曾有自发性气胸，予以胸腔闭式引流后好转，患者自幼感觉体力活动较同龄人稍差，否认家族遗传病史及家族相关类似症状。患者咯血原因不清楚，否认鼻出血、便血、皮肤黏膜出血病史，不排除患者存在先天血管异常发育，遂完善单基因遗传病临床全外显子组检测，结果显示存在ACVRL1基因(NM_000020.3)外显子c.1271C>G(p.P424R)杂合突变(图2)。根据美国医学遗传学和基因组学指南^[4]判断为可能致病性变异，最终确诊为ACVRL1基因变异所致的HHT2型。

本研究已获得患者的知情同意。

2 讨 论

HHT是一种罕见的常染色体显性疾病，可累及全身多个脏器。HHT最常见的症状是鼻出血，反复的鼻出血常常在10岁左右出现。HHT最常见的体征是黏膜皮肤毛细血管扩张，可见于鼻黏膜、胃肠道黏膜、嘴唇、舌头和手指等部位^[5]，毛细血管扩张症的出现通常晚于鼻出血。HHT经常合并脑、肺、胃肠道和肝的动静脉畸形，内脏器官受累的后遗症包括脑卒中、癫痫、脑脓肿、慢性缺氧、劳力性呼吸困难、肺动脉高压、胃肠道出血、高输出量心力衰竭和肝衰竭等^[6]。因此，HHT的早期诊断至关重要，未及时确诊和未接受治疗的患者预期寿命将缩短3~7年^[7]。

HHT累及肺部时，可出现许多症状，如呼吸困难、杵状指、咯血，或一些严重的后遗症如血胸、肺动脉高压等^[2]。本例患者临床表现为反复的咯血，这是HHT相当少见的一种疾病表现，使得诊断具有挑战性。轻度咯血占90%以上，预后良好，而大咯血病死率较高^[3]。病史和体格检查可以帮助确定病因，但通常需要进行诊断性检查，胸部X线摄影是一种很好的初步检查，但它对确定出血部位和病因的敏感度有限。CT和CTA是确定出血病因的首选方式，支气管镜检查也能发挥必要的作用。该病例中应用胸腹部影像学检查，排除脏器血管畸形。患者肺部CTA提示双侧支气管动脉畸形，表现为双侧支气管动脉增粗、迂曲，肺动脉高压。

目前，HHT的诊断采用Curacao标准^[8]：自发性反复鼻出血；皮肤黏膜毛细血管扩张；内脏受累，胃肠道、肝、肺或脑等出现动静脉畸形；家族史，即一级亲属中有确诊的HHT患者。以上4条中，满足3条可明确诊断，满足2条为疑似诊断，若仅满足1条或0条，一般不诊断为HHT。根据反复咯血的临床表现和支气管动脉畸形的影像学检查，本例患者尚不能被诊断为HHT。值得注意的是，HHT的外显率可随着年龄的增长而逐渐增加，一些症状和体征常常延迟出现。对于具有HHT临床特征但不符合Curacao诊断标准的个体，可以通过基因检测筛查特定的突变来明确诊断^[9]。基因检测还能帮助HHT家系成员进行明确诊断及分型。

HHT目前有以下6种亚型：HHT1型(ENG基因突变)、HHT2型(ACVRL1基因突变)、HHT3型和HHT4型(变异位于5号和7号染色体上，基因尚不清楚)、HHT5型(BMP9/GDF2基因突变)、HHT合并幼年性息肉综合征(SMAD4基因突变)^[10]。在这些HHT致病基因中，已经鉴定出数百种变异，包括缺失、错义和无意义突变、剪接缺陷、复制和插入^[11]。其中，9号染色体上的ENG基因突变(HHT1型)和12号染色体上的ACVRL1/ALK1复合体突变(HHT2型)是HHT最常见的2种突变形式。HHT1型患者具有更高的肺和脑动静脉畸形的风险，而HHT2型患者更易出现症状性肝病和贫血的风险^[11]。SMAD4基因突变还可能导致HHT同时合并青少年息肉病综合征等症状^[12]。由于基因检测的技术限制和尚未发现的基因，大约3%的临床诊断个体不会发现阳性突变，不过这似乎对HHT的病因诊断影响很小^[13]。本例患者以咯血为主要症状，检查发现存在支气管动脉增粗、迂曲，在通过一系列检查手段排除其他可能引起咯血的病因后，高度怀疑HHT，但仅仅依靠临床指标尚不能作出临床诊断，笔者对患者完善了单基因遗传病临床全外显子组检测，结果显示ACVRL1基因变异，推测为HHT2型。

ACVRL1基因主要在内皮细胞表达，编码tgf-家族配体骨形态发生蛋白9/生长分化因子2(bone morphogenetic protein 9/growth differentiation factor 2，BMP9/GDF2)和骨形态发生蛋白10(bone morphogenetic protein 10，BMP10)Ⅰ型受体，是血管正常发育的重要调节因子。ACVRL1水平的降低与血管壁完整性受损有关，导致血管在损伤后的发育和修复过程中更容易扩张和重塑^[14]。在HHT2的体外模型中发现，ACVRL1的缺失会阻止BMP9信号，导致EphinB2表达减少，血管内皮细胞生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)2表达增强，以及内皮细胞发芽和动脉-静脉吻合增加^[15]。ACVRL1变异相关疾病为HHT2型，是常染色体显性遗传疾病，有遗传异质性报道，包括已知的致病变异、意义不明的变异、待分类的变异和以前未报告的变异^[16]。HHT2型发病年龄一般较晚，外显率较低，疾病表现较轻^[11]。有研究发现，在HHT患者中，肝血管畸形与ACVRL1基因突变密切相关，肝内皮细胞ALK1信号转导可以防止血管畸形的发生，保留器官特异性内皮分化和血管分泌信号转导^[17]，HHT2型肝动静脉畸形往往出现有症状的肝受累，女性患病率更高，最常表现为呼吸困难、水肿和腹痛^[18]。胃肠道出血在HHT2型中更常见，导致患者容易出现贫血^[18]。肺动脉高压是HHT的一种罕见但严重的并发症，BMPR2和ACVRL1的突变容易导致肺动脉高压，其特征是毛细血管前肺动脉阻塞，导致肺动脉压持续升高，甚至右心室衰竭和死亡。ACVRL1突变患者疾病进展更快，后果更严重，预后较差^[19]。HHT2型主要累及的内脏是肝和胃肠道，也会累及肺、脑等脏器，不过肺、脑血管畸形在HHT1更常见。以ENG和ACVRL1基因为治疗靶点，产生了一种治疗策略：应用刺激ENG和ACVRL1基因表达的药物治疗HHT，如使用特定的雌激素受体调节剂(巴多昔芬或雷洛昔芬)、抗氧化剂或免疫抑制剂(他克莫司)增加ENG和ALK1的转录^[20]。由于VEGFR在HHT2型发病机制中的关键作用，也可考虑在HHT2型中使用抗VEGF治疗^[21]。

HHT是世界上第二大最常见的遗传性出血性疾病，目前针对HHT尚无特效治疗方案，以对症治疗为主。对于支气管动脉畸形所致大咯血危及生命时，首选血管内介入栓塞术，其次可选择手术切除或放射治疗，内科保守治疗效果欠佳^[7]。支气管动脉栓塞术治疗大咯血疗效确切，临床上行动脉造影确定病变范围后，应对畸形的支气管血管逐一进行栓塞，防止大咯血和窒息的发生。此外，防止血栓渗漏、增加主干双重栓塞、重视病因治疗、预防感染有助于提高支气管动脉栓塞术治疗大咯血的远期疗效^[22]。通过文献查阅发现，HHT目前的治疗方式正在经历巨大转变。通过诱导毛细血管扩张消退实现持久止血疾病改善的抗血管生成疗法已成为治疗HHT的有效方法，也是治疗咯血、鼻出血和胃肠道出血的一种非常有效和安全的方式^[23]。目前有需要的患者正在接受标签外抗血管生成药物治疗。静脉注射贝伐单抗、口服帕唑帕尼和口服沙利度胺是3种靶向原发性血管生成抑制剂治疗方式，多项研究^[24-26]描述了其治疗中重度HHT相关出血的安全性和令人印象深刻的有效性。回顾分析该病例，在咯血病因明确前，内科对症治疗如抗感染、止血等手段也能一定程度避免更大量的出血。应该积极对患者进行随访，再次发生咯血时，积极对症，必要时介入栓塞及外科治疗大咯血。

总之，HHT为大咯血的罕见病因，可通过临床症状、影像学检查和基因检测相结合明确诊断。对于拟诊患者，建议尽早行基因筛查以期明确病因，并嘱患者注意休息、避免劳累，症状出现早期及时采取干预措施。HHT属于基因病，可能预后不良，症状容易反复，应长期随访，且需建议完善家系筛查，注意优生优育。

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基金资助

国家自然科学基金(81970086┫。This work was supported by the Natural Science Foundation of China ┣81970086)

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