代谢综合征(metabolic syndrome，MetS)是一种以中心性肥胖、高血压、空腹血糖升高、高甘油三酯血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症等多种代谢异常为特征的复杂病理状态
[1]。近年来，随着现代生活方式转变和人口老龄化进程加速，MetS的全球患病率持续攀升，已成为重大公共卫生问题。荟萃分析
[2]表明全球MetS患者总数已突破10亿人。流行病学调查
[3]显示2023年中国MetS患病率高达33.9%。更值得关注的是，全球MetS患病率呈现持续增长趋势，预计到2035年可能攀升至53%左右
[3]。MetS会显著增加心血管疾病和2型糖尿病等严重并发症的风险，深入探索其病理机制和潜在干预靶点具有重要临床意义。
研究
[4-5]认为，MetS是遗传和环境风险因素共同作用的结果，其中全身慢性炎症刺激和促炎细胞因子介导胰岛素抵抗可能是核心驱动因素。糖、脂、蛋白质等代谢过程的紊乱均与慢性炎症紧密相关，最终导致肥胖、心血管疾病、非酒精性脂肪肝等一系列代谢性疾病
[6-8]。胃肠道作为代谢与免疫交互的关键场所，幽门螺杆菌感染和萎缩性胃炎等可能通过慢性炎症反应影响代谢稳态，进而参与MetS的发生和发展
[9-12]。血清胃生物标志物，如胃蛋白酶原(pepsinoge，PG)I
[13]、PGII
[15]、PGI/PGII
[16]和胃泌素17(gastrin-17，G-17)
[17]，不仅能反映胃的功能和结构，还与整体代谢有重要联系。
血清PG是反映胃黏膜状态的重要指标，其水平变化能反映胃黏膜损伤和修复的动态过程。血清PG有PGI和PGII 2种同工酶。PGI主要由胃体和胃底腺的主细胞和颈部黏液细胞分泌；PGII不仅由胃底腺分泌，还由胃窦的幽门腺和十二指肠近端的Brunner腺分泌。由胃窦G细胞分泌的酰胺化的、具有生物活性的血清G-17，是调节胃酸分泌和胃肠道运动的关键激素。既往研究
[18-19]表明血清PGI、PGII与肥胖和动脉硬化等代谢紊乱存在临床关联。在健康人群中，较高水平的G-17可能通过影响动脉粥样硬化参数和血压而促进动脉粥样硬化进程
[20]。然而，关于血清PGI、PGII、PGI/PGII和G-17与MetS整体及其各组分的临床关联尚未明确。本研究旨在分析血清胃生物标志物PGI、PGII、PGI/PGII和G-17水平与MetS整体及各组分的相关性，以期为理解胃黏膜状态与代谢紊乱的交互作用提供证据。
1 资料与方法
1.1 伦理声明
本研究已获得中南大学湘雅三医院伦理委员会批准(审批号：I15323)，所有程序均遵循赫尔辛基宣言，每名研究参与者在检查前签署知情同意书，并且其个人信息在分析和报告过程中均经过匿名处理，以确保隐私安全。
1.2 资料来源
本研究为横断面研究，收集2017年5月至2021年6月于中南大学湘雅三医院健康管理医学中心体检的研究参与者资料，包括体检数据，问卷结果，血清PGI、PGII、PGI/PGII和G-17水平等。删除缺失、重复及异常等不符合要求的数据后共有24 635名研究参与者被纳入最终分析。
参照《健康体检基本项目专家共识》
[21]，收集研究参与者的人口统计学、既往史、用药史、吸烟和饮酒史等资料。通过物理测量采集身高、体重、腰围、收缩压和舒张压水平，每名研究参与者使用相同的方法和仪器进行测量。计算体重指数(body mass index，BMI)。采集研究参与者的空腹血液样本，检测总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、肌酐和糖化血红蛋白水平。幽门螺杆菌感染的状态通过每位研究参与者的
13C/
14C尿素呼气试验来确定
[22]。
1.3 PGI、PGII和G-17水平的测定
在禁食过夜后采集含乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA)抗凝血浆样品，采血后30 min内处理，并储存于-80 ℃冰箱直至测试。通过酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)试剂盒(PGI，货号 601010.01；PGII，货号601020.02；G-17，货号601035；均为芬兰Biohit公司产品)检测分析血浆样品，操作步骤按照说明书进行。PGI、PGII和G-17的标准曲线用于计算未知样品的水平。
1.4 MetS的定义
根据国际糖尿病联合会标准
[23]，MetS的诊断必须满足以下5项标准中的至少3项：1)腰围≥80 cm(女性)或≥90 cm(男性)；2)甘油三酯>1.7 mmol/L或正在针对血脂异常进行特殊治疗；3)高密度脂蛋白胆固 醇<1.29 mmol/L(女性)或<1.03 mmol/L(男性)；4)血 压≥130/85 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)或既往诊断为高血压；5)空腹血糖>5.6 mmol/L或之前诊断为2型糖尿病。根据此标准将研究参与者分为MetS患者组和非MetS患者组。
1.5 模型分析
调整年龄、性别和其他可能的混杂因素，构建3种不同的模型来分析胃生物标志物与MetS的关系。模型1对所有研究参与者的年龄和性别调整，对男性和女性分别分析时仅根据年龄调整；模型2在考虑年龄和性别基础上，进一步纳入高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、幽门螺杆菌感染、吸烟、饮酒和用药史等因素进行调整；模型3则在模型2基础上更全面调整，除上述因素外，还纳入BMI、腰围、收缩压等变量，对男性和女性分别分析时也依据相同变量调整。
1.6 统计学处理
采用R4.0.5软件对数据进行统计分析。对符合正态分布的连续变量以均数±标准差表示，非正态分布的以中位数(第1四分位数，第3四分位数)表示；分类变量以例数和百分比(%)表示。对于连续变量，采用Student’s t检验和Mann-Whitney U检验进行组间比较；对于分类变量，使用χ2检验比较组间差异。采用Mann-Whitney U检验评估胃生物标志物与MetS各组分的相关性，所有分析均进行年龄和性别校正。将G-17、PGI、PGII水平、PGI/PGII细分为三分位数。采用Logistic回归分析评估MetS的独立危险因素，将单变量分析中P<0.05的自变量输入Logistic回归模型。P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结 果
2.1 体检人群MetS的基本特征比较
MetS患者和非MetS患者的基线特征见
附表1(
https://doi.org/10.57760/sciencedb.27552)。24 635名研究参与者中，8 801名研究参与者(35.72%)被诊断为MetS，男性的MetS患病率高于女性(42.41% vs 24.31%)。单变量分析结果显示：MetS患者的年龄更大，患有高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、幽门螺杆菌感染比例更高，有吸烟、饮酒和有用药史的比例更高，BMI、腰围、收缩压、舒张压、总胆固醇、甘油三酯、空腹血糖、糖化血红蛋白和肌酐水平也更高，且低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇水平均更低(均
P<0.05)。
2.2 血清胃生物标志物与MetS的相关性
MetS患者的G-17水平高于非MetS患者[1.62(0.73~3.65) pmol/L vs 1.47(0.59~3.12) pmol/L，
P<0.001]。MetS患者的PGI低于非MetS患者组[80.57(60.54~108.13) ng/mL vs 81.35(60.67~110.57) ng/mL，
P=0.031]。MetS患者的PGII高于非MetS患者，但差异无统计学意义；PGI/PGII比值在MetS患者和非MetS患者间的差异无统计学意义(均
P>0.05；
附表1，
https://doi.org/10.57760/sciencedb.27552)。
2.3 男性和女性的基线特征及胃生物标志物
基于性别的亚组人群的人口统计学特征见
附表2(
https://doi.org/10.57760/sciencedb.27552)。男性和女性年龄的差异无统计学意义(
P>0.05)。男性高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒和高血压药物史的比例均明显高于女性；BMI、腰围、收缩压、舒张压、总胆固醇、甘油三酯、空腹血糖、糖化血红蛋白、肌酐、G-17、PGI、PGII水平及PGI/PGII比值也均明显高于女性(均
P<0.05)。
2.4 按性别分层的MetS患者和非MetS患者的特征 和胃生物标志物比较
基于性别分层的MetS患者和非MetS患者的人口统计学特征和胃临床生物标志物情况见附表3(
https://doi. org/10.57760/sciencedb.27552)。无论男性还是女性，MetS患者年龄均较大，高血压、糖尿病、高脂血症、有用药史(降压药除外)的比例更大；MetS患者的BMI、腰围、收缩压、舒张压、总胆固醇、甘油三酯、空腹血糖和糖化血红蛋白水平较高；而MetS患者的高密度脂蛋白胆固醇低于非MetS患者(均
P<0.05)。女性MetS患者的低密度脂蛋白胆固醇和肌酐较高，而男性与之相反(均
P<0.05)。
无论男性还是女性，MetS患者的血清G-17水平较高，PGI较低(均P<0.05)。与非MetS患者相比，男性MetS患者的PGII水平较低，而女性MetS患者的PGII水平更高(均P<0.05)。
2.5 Logistic回归模型分析胃生物标志物与MetS之间的关联
Logistic回归分析结果见
表1。对于研究参与者整体，在模型1中血清G-17水平越高的研究参与者发生MetS可能性越大(<1.10 pmol/L vs 1.10~2.63 pmol/L：
OR=1.238，95%
CI 1.143~1.341，
P<0.001；<1.10 pmol/L vs >2.63 pmol/L：
OR=1.482，95%
CI 1.365~1.608，
P< 0.001)。血清PGI水平与MetS发生呈负相关(<69.21 ng/mL vs 69.21~98.35 ng/mL：
OR=0.823，95%
CI 0.753~0.899，
P<0.001；<69.21 ng/mL vs >98.35 ng/mL：
OR= 0.722，95%
CI 0.645~0.807，
P<0.001)。在模型2中G-17、PGI也发现了相同的结果。模型3中G-17与模型1和2结果一致(<1.10 pmol/L vs 1.10~2.63 pmol/L：
OR=1.183，95%
CI 1.035~1.352，
P=0.014；<1.10 pmol/L vs >2.63 pmol/L：
OR=1.192，95%
CI 1.020~1.346，
P=0.025)。
基于性别亚组分析，男性的G-17在模型1、模型2、模型3中显示出与全组分析相同的趋势，PGI在模型1、模型2中与全组分析结果一致。但对于女性，与G-17的第1分位数相比，仅模型1和模型2中的 G-17的第3分位数与MetS呈正相关；与PGI的第1分位数相比，在模型1和模型2中PGI与全组分析趋势相似。
2.6 血清胃生物标志物与MetS各组分及临床参数的关系
血清G-17在腰围、收缩压/舒张压和空腹血糖较高的人群中水平较高。PGI在腰围、甘油三酯、收缩压/舒张压、空腹血糖较高和/或高密度脂蛋白胆固醇较低的人群中水平较高。PGII在收缩压/舒张压、空腹血糖较高和/或高密度脂蛋白胆固醇的较低人群中呈现高水平。PGI/PGII在甘油三酯较高和收缩压/舒张压较低的人群中较高(均
P<0.05，
表2)。
用胃生物标志物的三分位数划分研究参与者，MetS的5个组成部分结合起来计算MetS综合评分(0~5)，结果发现：在所有研究参与者中，随着MetS评分的增加，G-17的水平逐渐增加，按性别亚组分析，男性和女性与整个队列趋势一致(附
图1，
https://doi.org/10.57760/sciencedb.27552)。血清PGI和PGII的水平均与G-17、BMI、血清肌酐、年龄呈正相关(均
P<0.05，
图1)。
3 讨 论
目前关于血清胃生物标志物与代谢紊乱相关性的研究有限。一项针对168例1型糖尿病患者开展的为期5年的前瞻性随访研究
[24]重点观察了患者自身免疫性胃炎血清标志物PGI和壁细胞抗体的动态变化，发现胃生物标志物异常可能与代谢问题存在潜在联系，但并未直接论证其与常见代谢紊乱的具体关联。相较于既往研究，本研究通过大规模横断面分析，详细探讨了血清胃生物标志物G-17、PGI、PGII及PGI/PGII与MetS各组分严重程度的关系。本研究结果发现：与非MetS患者相比，MetS患者的血清G-17水平显著升高，PGI水平降低，该趋势在男女亚组中表现一致。进一步的Logistic回归分析显示血清G-17水平与MetS患病及严重程度呈显著正相关，在男性中关联更显著，G-17可能参与MetS的代谢紊乱过程。
MetS是一种由遗传、环境和表观遗传因素共同导致的代谢紊乱状态，可增加心血管疾病、2型糖尿病及全因死亡风险
[25-27]。随着现代生活方式的转变和人口老龄化进程加速，全球范围内MetS患病率持续攀升。本研究中MetS总患病率为35.72%，且男性患病率显著高于女性。
胰岛素抵抗是MetS的病理生理学基础，慢性低度炎症可释放炎症因子触发胰岛素抵抗，进而导致代谢异常。胰岛素受体下游信号转导被抑制是炎症介质诱导胰岛素抵抗的主要机制
[28]。白细胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)等通过促进胰岛素受体上丝氨酸/苏氨酸残基的磷酸化和破坏受体的激活，导致胰岛素敏感性降低
[29-30]。炎症细胞因子刺激也可激发一氧化氮合酶分泌，过量释放一氧化氮引起肥胖症中肌肉细胞胰岛素作用和β细胞功能受损。肠道菌群紊乱、氧化应激过高等因素可触发非特异性且持续存在的慢性低度炎症。因此，胃肠道炎症是循环炎症介质的主要来源。G-17、PGI、PGII及PGI/PGII已被提议作为诊断萎缩性胃炎和胃癌的非侵入性血清生物标志物
[31-32]。尽管MetS诊断主要依赖于常规临床指标，但探索其与血清胃生物标志物的关联仍具有重要的临床价值
[33-34]。本研究重点分析了 G-17、PGI、PGII及PGI/PGII等指标与MetS整体及其各组分的相关性，为深入理解MetS的病理生理机制提供了新的研究方向。
G-17作为胃窦G细胞分泌的主要循环激素，通过激活胆囊收缩素受体参与多种生理过程的调控，包括胃酸分泌、糖代谢平衡、脂质代谢以及血压调节。大量临床证据
[31-32, 35-37]表明血清G-17水平异常升高与多种代谢性疾病的发生和发展密切相关，包括胰岛素抵抗、肥胖症及动脉粥样硬化等。本研究结果显示：与非MetS患者相比，MetS患者的血清G-17显著升高，PGI水平降低，但在校正年龄、性别等混杂因素后，多因素Logistic回归分析表明仅G-17水平与MetS患病风险保持独立相关性。本研究结果为理解MetS的发病机制提供了新思路，提示G-17可能通过双重作用参与MetS的病理过程：一方面作为炎症介质促进慢性炎症反应，另一方面通过干扰胰岛素信号转导加重胰岛素抵抗。特别值得注意的是，本研究发现G-17水平与MetS严重程度呈显著正相关，随着MetS患者评分的增加，G-17水平呈现明显的梯度上升趋势。该发现为后续研究提供了重要方向，需要进一步阐明G-17在MetS中的确切作用机制(致病性或代偿性)，并通过前瞻性研究评估其作为MetS辅助诊断标志物的临床应用潜力。
通过性别分层分析发现，男性研究参与者的 G-17、PGI、PGII水平及PGI/PGII比值均显著高于女性，与既往研究
[38]结论相符。该发现提示在将胃蛋白酶原和胃泌素作为胃部疾病诊断标志物时，必须充分考虑性别因素的影响。从临床应用角度而言，建立性别特异性的正常参考值范围对准确解读这些血清胃功能标志物具有关键意义。进一步分析显示MetS患者的PGII水平存在明显的性别差异。Logistic回归结果表明：男性G-17水平在3个不同校正模型中均保持与全组分析一致的相关性趋势；而在女性群体中，仅在校正程度较低的模型1和模型2中观察到第3分位G-17水平与MetS呈正相关。此性别差异可能源于男女在生理构造、激素分泌特征及代谢调控机制等方面的本质区别。
本研究存在一定的局限性：首先，研究对象均来自单中心健康体检人群，而非具有代表性的自然人群样本，可能存在抽样偏倚，但通过纳入较大样本量可在一定程度上降低此偏倚的影响。其次，为横断面研究，仅能证实血清胃功能标志物与MetS之间存在统计学关联，而无法推断其因果关系。特别需要指出的是，G-17在生理和病理状态下对血压、血糖及脂质代谢调控的具体作用机制尚未明确，其对代谢参数可能产生的直接或间接影响仍需通过更深入的机制研究来阐明。未来研究可通过前瞻性队列设计或基础实验进一步探索血清胃生物标志物与MetS之间的潜在因果关联及分子机制。
本研究揭示了血清G-17水平与MetS的独立关联，并发现其与MetS严重程度呈剂量-反应关系，尤其在男性群体中关联更为显著。该发现不仅拓展了胃肠激素在代谢调控中的作用认知，也为MetS的早期风险评估提供了潜在的新型生物标志物G-17。本研究为“胃肠-代谢轴”的调控机制提供了人群层面的证据，提示G-17可能参与MetS的发生和发展过程。未来研究应进一步探索G-17影响代谢紊乱的分子机制，并评估其作为临床预警指标的实用价值，以期为MetS的精准防控提供新策略。
中国博士后科学基金(2022M723559)
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京公网安备11010202008535号
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