结缔组织病心脏受累的心脏磁共振特征与临床特征的相关性

Correlation between cardiovascular magnetic resonance features and clinical characteristics of cardiac involvement in connective tissue diseases

摘要

目的 结缔组织病(connective tissue diseases，CTD)患者心脏受累发生率高，起病隐匿且可迅速进展，是CTD患者的主要死亡原因之一。多参数心脏磁共振(cardiovascular magnetic resonance，CMR)能多角度定量评估心脏损伤，是检测CTD患者心脏受累的新工具。本研究旨在探究CTD心脏受累的CMR特征与血清学生物标志物的相关性及潜在的临床价值，同时探究接受CMR检查前的免疫治疗强度对CMR特异度指标的影响，评估CMR在早期诊断CTD心脏受累中的临床应用前景。 方法 对2019年9月至2024年3月在中南大学湘雅医院就诊并接受CMR检查的连续性CTD患者(72例)进行回顾性分析，收集患者的临床一般资料、血清学指标和CMR参数。对临床血清学指标阳性与阴性CTD患者组的CMR参数进行差异性分析，对不同血清学指标与CMR参数之间的相关性进行分析，同时，对于不同病种的CTD患者进行亚组分析。此外，通过单因素和多因素Logistic回归分析探讨接受CMR检查前的免疫治疗强度对CMR特征性参数的影响，并利用受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线确定截断值。 结果 在差异性分析中，白细胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6水平升高CTD患者的CMR参数心肌T₂值显著高于 IL-1β、IL-6水平正常的患者(分别P=0.014，P=0.012)。在IL-10水平升高的CTD患者中，观察到更高比例的CMR微血管病变(P=0.038)。相关性分析发现，高敏肌钙蛋白T(high-sensitive cardiac troponin T，hs-cTnT)与T₂值之间存在显著正相关(r=0.371，P=0.009)。ROC曲线分析表明，当hs-cTnT阈值为0.01 ng/mL时，预测左室心肌T₂值升高的敏感度和特异度分别为85.71%和61.11%[ROC曲线下的面积(area under the curve，AUC)=0.767，P=0.001]。此外， hs-cTnT、肌酸激酶(creatine kinase，CK)与增强前T₁值之间亦存在正相关(r=0.371，P=0.009；r=0.364，P=0.032)。红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)与钆延时强化(late gadolinium enhancement，LGE)的百分比之间存在正相关 (r=0.236，P=0.047)。而hs-cTnT与全局径向应变(global radial strain，GRS)呈负相关(r=-0.297，P=0.034)，同时CK与GRS、全局周向应变(global radial strain，GCS)均呈负相关(r=-0.292，P=0.022；r=-0.282，P=0.027)。在hs-cTnT升高的患者中，接受CMR检查前的糖皮质激素累积剂量与T₂值升高呈负相关(OR=0.997，P=0.018)，即使在调整激素使用时间后，该相关性依然显著(OR=0.997，P=0.044)。ROC曲线分析显示，当糖皮质激素累积剂量不超过613 mg/mL(等效泼尼松剂量)时，预测T₂值升高的敏感度和特异度分别为90.48%和77.78%(AUC=0.862，P<0.001)。 结论 在多种临床血清学生物标志物中，多个炎症指标与部分特定CMR参数存在相关性，hs-cTnT与CMR多参数具有较高的相关性，其升高提示CTD患者可能存在心脏受累。此外，接受CMR检查前的免疫治疗强度对T₂ mapping的特异度具有显著影响，这表明免疫治疗强度对CMR特异度指标有显著影响。这些发现为临床医师在早期识别CTD患者的心脏受累、及时进行干预治疗以及疾病评估提供了重要的信息和参考依据。未来研究需进一步探讨CMR在CTD心脏受累评估中的作用，以及如何结合CMR与其他临床资料优化CTD患者的诊疗方案。

Abstract

Objective Patients with connective tissue diseases (CTD) have a high incidence of cardiac involvement, which often presents insidiously and can progress rapidly, making it one of the leading causes of death. Multiparametric cardiovascular magnetic resonance (CMR) provides a comprehensive quantitative evaluation of myocardial injury and is emerging as a valuable tool for detecting cardiac involvement in CTD. This study aims to investigate the correlations between CMR features and serological biomarkers in CTD patients, assess their potential clinical value, and further explore the impact of pre-CMR immunotherapy intensity on CMR-specific parameters, thereby evaluating the role of CMR in the early diagnosis of CTD-related cardiac involvement. Methods A retrospective analysis was conducted on 72 consecutive CTD patients who underwent CMR at Xiangya Hospital of Central South University between September 2019 and March 2024. Clinical data, serological markers, and CMR parameters were collected. Differences in CMR parameters were compared between CTD patients with positive and negative serological markers. Correlations between serological biomarkers and CMR parameters were analyzed, with subgroup analyses performed for different CTD subtypes. Logistic regression (univariate and multivariate) was applied to explore the effects of pre-CMR immunotherapy intensity on CMR parameters, and receiver operating characteristic (ROC) curve analysis was used to determine cutoff values. Results In differential analyses, CTD patients with elevated interleukin (IL)-1β and IL-6 levels exhibited significantly higher myocardial T₂ values compared with those with normal levels (P=0.014, P=0.012). Elevated IL-10 was associated with a higher prevalence of microvascular lesions on CMR (P=0.038). Correlation analysis revealed a significant positive association between high-sensitivity cardiac troponin T (hs-cTnT) and T₂ values (r=0.371, P=0.009). ROC analysis indicated that when the hs-cTnT threshold was 0.01 ng/mL, the sensitivity and specificity for predicting elevated left ventricular T₂ values were 85.71% and 61.11%, respectively [area under the curve (AUC)=0.767, P=0.001]. hs-cTnT and creatine kinase (CK) were also positively correlated with native T₁ values (r=0.371, P=0.009; r=0.364, P=0.032). Erythrocyte sedimentation rate (ESR) showed a positive correlation with the percentage of the late gadolinium enhancement (LGE) (r=0.236, P=0.047). Conversely, hs-cTnT correlated negatively with global radial strain (GRS) (r=-0.297, P=0.034), while CK correlated negatively with both GRS and global circumferential strain (GCS) (r=-0.292, P=0.022; r=-0.282, P=0.027). Among patients with elevated hs-cTnT, the cumulative glucocorticoid dose prior to CMR was negatively associated with elevated T₂ values (OR=0.997, P=0.018), and this correlation remained significant after adjusting for duration of steroid use (OR=0.997, P=0.044). ROC analysis showed that when the cumulative glucocorticoid dose did not exceed 613 mg/mL (prednisone equivalent), the sensitivity and specificity for predicting elevated T₂ values were 90.48% and 77.78%, respectively (AUC=0.862, P<0.001). Conclusion Several inflammatory biomarkers demonstrate correlations with specific CMR parameters, with hs-cTnT showing the strongest associations across multiple indices. Elevated hs-cTnT suggests a high likelihood of cardiac involvement in CTD patients. Furthermore, pre-CMR immunotherapy intensity significantly influences the specificity of T₂ mapping, indicating its importance in interpreting CMR results. These findings provide critical insights for clinicians in the early recognition, timely intervention, and disease evaluation. Future research should further explore the role of CMR in the assessment of CTD-related cardiac assessment of CTD-related cardiac involvement. Future studies should further explore the role of CMR in evaluating CTD cardiac manifestations and its integration with other clinical data to optimize patient management.

Graphical abstract

关键词

结缔组织病 / 心脏磁共振 / 心肌 / 高敏肌钙蛋白T / 治疗

Key words

connective tissue disease / cardiovascular magnetic resonance / myocardium / high-sensitivity cardiac troponin T / therapy

结缔组织病(connective tissue diseases，CTD)是一大类与自身免疫功能紊乱相关的、可引起多器官和多系统损害的风湿性疾病的总称，主要包括系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、系统性硬化病(systemic sclerosis，SSc)、特发性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathies，IIMs)和类风湿关节炎等。CTD患者心血管受累的发病率高达70%，是导致患者死亡的重要原因，并与疾病的严重程度和活动性相关^[1]。这类疾病通常起病隐匿，早期病程进展缓慢，但在急性期可能快速进展，因此及时进行诊断和干预至关重要^[2-3]。

目前临床对于CTD患者的心脏受累尚缺乏统一的诊断和评价标准，临床血清学生物标志物、心电图、超声心动图、放射性核素心肌显像和心脏磁共振(cardiovascular magnetic resonance，CMR)等检查在临床应用中各有侧重，但其敏感度和特异度有限，临床医师需结合一系列结果综合判断和评价CTD患者的心脏损伤情况。因此，临床实践中需要更加敏感和客观的生物标志物评价CTD患者的心脏受累情况。

CMR作为一项多参数成像技术，通过不同序列全面评估心脏形态、功能和组织特征：电影序列评估解剖结构和心室功能；T₁ mapping序列定量评估心肌水肿和纤维化；细胞外体积分数(extracellular volume fraction，ECV)值定量细胞外基质；T₂ mapping序列定量评估心肌水肿和炎症；钆延时强化(late gadolinium enhancement，LGE)序列定位心肌替代性纤维化；心肌应变反映心脏收缩和舒张功能损害^[4]。这些序列的综合应用为CTD心脏损伤(尤其是心肌损伤)的精准评估提供了重要信息，并在最新的指南^[5]中被推荐作为评估工具。然而CMR检查临床应用于CTD患者心脏受累的早期诊断与评估中面临3大问题与限制：1)CMR检查操作复杂，耗时较长，对患者的基础健康状况和耐受情况有一定的要求，CTD患者心脏受累时往往心率较快并伴有气促，或合并其他脏器(如神经系统、骨关节等)受累情况，使患者无法在未经治疗干预的状态下耐受长时间安静平卧以接受检查；2)CMR检查依赖水成像，尤其是T₂加权成像(T₂ weighted imaging，T₂WI)、T₂ mapping等序列，其信号强度与炎症情况密切相关，而CTD患者接受的基础治疗为糖皮质激素，该类药物具有强大的抗炎效力，可能潜在影响CMR中相关参数的准确性；3)现阶段CMR检查的成本较高昂，获益/成本比的问题亦成为医患临床决策中的关键影响因素。

本研究旨在通过对单中心横断面数据的回顾性分析，探究CTD心血管受累的CMR特征与临床血清学指标的相关性与差异性，以寻找能够准确反映CTD心脏受累的血清学指标和CMR参数。此外，本研究还评估接受CMR检查前的免疫治疗强度对CMR特异度指标的影响，旨在为临床医师选择最佳的CMR检查时机提供更多信息。

1 对象与方法

1.1 伦理声明

本研究遵循《赫尔辛基宣言》原则，并已获得中南大学湘雅医院(以下简称“我院”)医学伦理委员会批准(审批号：202405109)。

1.2 对象

本研究为单中心、回顾性横断面研究，根据纳入和排除标准选取2019年9月至2024年3月于中南大学湘雅医院接受CMR检查的连续性CTD患者72例。纳入标准：1)SLE患者，其诊断符合2019年系统性红斑狼疮国际合作临床组织(Systemic Lupus International Collaborating Clinics，SLICC)修订的美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)分类标准^[6]；2)SSc患者，其诊断符合2013年ACR/欧洲抗风湿病联盟(European League Against Rheumatism，EULAR)分类标准^[7]；3)IIMs患者，其诊断符合多发性肌炎(polymyositis，PM)/特发性肌炎(dermatomyositis，DM)^[8]和无肌病性DM(amyopathic dermatomyositis，ADM)^[9]诊断标准；4)临床心脏受累患者，本研究采用心脏评分系统来评估临床心脏受累，评分系统包括纽约心脏协会(New York Heart Association，NYHA)分级、加拿大心血管学会(Canadian Cardiovascular Society，CCS)心绞痛分级、心电图变化、心脏损伤血清标志物升高、超声心动图异常。若NYHA分级为Ⅰ级、CCS心绞痛分级为0级、心电图未见任何新发或既有的异常表现、心脏损伤标志物水平正常范围内、超声心动图提示心脏无结构性或功能性异常，上述标准任一出现评分为0，否则评分为1分，总分范围从0至5。若心脏评分达到或超过3，则判定为临床心脏受累^[10]。排除标准：1)有原发性心脏疾病(如冠心病、心肌病、先天性心脏病等)、心脏手术史的患者，或高度提示病毒性心肌炎的患者；2)其他系统性疾病可能累及心脏的患者；3)具有超过2个以上存在传统心血管危险因素(包括高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟史，但不包括由CTD继发的高血压、高脂血症和因长期激素治疗引起的糖尿病)的患者；4)估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)低于 30 mL/(min·1.73 m²)的患者；5)主要临床资料不完整的患者。

从数据库中纳入32例健康人为对照。纳入标准为CMR结果显示心脏形态、功能及心肌组织学特征正常。排除标准：1)个人及家族心血管病史；2)高血压、高血脂和糖尿病等心血管风险因素。

1.3 临床资料的收集

收集患者人口统计学资料(包括年龄、性别等)和疾病情况(包括疾病的亚型、分期、病程、活动度评分、受累器官及治疗方案等)，常规生化指标(血常规、尿常规、肝功能、肾功能、血脂、炎症指标及炎症因子)，免疫学指标(自身抗体检查、补体、免疫球蛋白等)，心脏血清学生物标志物[高敏肌钙蛋白T(high-sensitive cardiac troponin T，hs-cTnT)、心肌酶]，患者心电图，超声心动图，胸部计算机断层扫描(computed tomography，CT)的检查结果。所有实验室检查与CMR检查的时间间隔不超过1周。基于右心导管检查评估肺动脉压力等。

1.4 <bold>CMR</bold>检查与图像分析

所有检查对象均使用配备18通道体部线圈和心电呼吸门控的3.0T SIEMENS Prisma或1.5T SIEMENS Aera MRI完成扫描。使用我院已标准化的扫描流程进行CMR检查，依次获得T₁ mapping和 T₂ mapping图像。T₁ mapping扫描采用改良的look-locker反转恢复(modified look-locker inversion recovery，MOLLI)序列并运用运动校正(motion correction，MOCO)技术校正心脏搏动伪影，采集方式为11个心动周期内采集前5个和后3个心动周期共8幅图像，中间间隔3个心动周期，即5(3)3模式。采集左心室基底层、中间层、心尖层3个短轴层面图像。主要扫描参数：回波时间(echo time，TE)为 1.12 ms，重复时间(repetition time，TR)为2.7 ms，偏转角度(flip angle，FA)为35°，视野(field of view，FOV)为360 mm×360 mm，层厚为8 mm。T₂ mapping扫描采用基于T₂-准备FLASH序列并运用MOCO技术校正心脏搏动伪影，采集方式为在舒张末期采用3个不同的T₂准备时间(T₂ preparation echo time，TET2P；分别为0、30、55 ms)，一次屏气获得3幅FLASH图像。采集与T₁ mapping一致的左心室基底层、中间层、心尖层3个短轴层面图像。主要扫描参数：TE为1.3 ms，TR为207.5 ms，FA为12°，FOV为360 mm×360 mm，层厚为8 mm。

CMR图像采集完成后由1名拥有3年心血管影像工作经验的放射科医师采用盲法对图像进行后处理分析。采用QMass软件(版本8.1；Medis医疗公司，荷兰)对左心室形态及功能、ECV、LGE进行图像后处理(图1A、1B，图2)。利用Medis后处理软件在短轴电影图像上逐层勾画舒张末期和收缩末期的左心室内膜和外膜获得左心室舒张末期容积(left ventricular end diastolic volume，LVEDV)、左心室收缩末期容积(left ventricular end systolic volume，LVESV)、左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)和左室心肌质量(left ventricular myocardial mass，LVMM)，除以患者体表面积(body surface area，BSA)获得标准化的LVEDVI、LVESVI和LVMMI(图1A)。在Medis后处理软件上通过勾画感兴趣区(region of interest，ROI)，避开血池及心内外膜，测量心肌整体增强前T₁值和增强后T₁值，结合研究对象近期的红细胞压积，能计算得到ECV值(图1E)，计算公式如下：

ECV=\frac{\frac{\mathrm{1}}{\mathrm{心肌}\mathrm{增强}\mathrm{后}{\mathrm{T}}_{\mathrm{1}}}-\frac{\mathrm{1}}{\mathrm{心肌}\mathrm{增强}\mathrm{前}{\mathrm{T}}_{\mathrm{1}}}}{\frac{\mathrm{1}}{\mathrm{血池}\mathrm{增强}\mathrm{后}{\mathrm{T}}_{\mathrm{1}}}-\frac{\mathrm{1}}{\mathrm{血池}\mathrm{增强}\mathrm{前}{\mathrm{T}}_{\mathrm{1}}}}

将ROI放置在中间层间隔壁心肌内，尽量避开血池和肌小梁，测量心肌增强前T₁值和T₂值(图1C、1D)。在首过心肌灌注成像中观察到非节段性低灌注区定义为微血管病变。LGE定义为信号强高于正常心肌5个标准差的区域，并通过计算各个层面LGE区域的面积来定量心肌LGE的百分比，计算公式为：心肌LGE总面积/心肌总面积×100%。采用特征追踪技术(Qstrain软件，版本4.2；Medis医疗公司，荷兰)测量左室心肌应变，选取电影序列长轴(两腔心、三腔心、四腔心层面)及短轴(基底段、中间段、心尖段层面)图像，采用自动识别心内膜及心外膜并人工校正的方式勾勒轮廓，软件自动计算出整体心肌应变、应变率、峰值位移及显示“牛眼图”(图1I、2G~2J)：径向应变(global radial strain，GRS)、周向应变(global radial strain，GCS)、纵向应变(global longitudinal strain，GLS)。最终CMR诊断结果由1名具有15年心血管影像工作经验的放射科医师进行综合评估。

可重复性分析：随机选取20例进行CMR参数或征象(增强前 T₁值、T₂值、ECV值、GRS、GCS、微血管病变)的可重复性分析。由2名经验丰富的放射科医师(观察者)独立进行分析，其中1名观察者2周后再测量1次。测得的数据分别用于观察者内和观察者间的一致性评价。

1.5 统计学处理

本研究采用SPSS 26.0、Medcalc 19.0软件进行数据分析。通过Shapiro-Wilk检验对数据的正态分布性进行评估。符合正态分布的连续变量以均数±标准差表示，采用Student’s t检验；非正态分布的连续变量以中位数(第1四分位数，第3四分位数)表示，2组间比较采用Mann‑Whitney U检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验；分类数据以百分比形式表示，采用χ²检验。将增强前T₁值和T₂值进行z得分标准化处理。采用Spearman’s Rho相关性分析和χ²检验评估CMR指标与心脏生物标志物、临床血清学生物标志物的相关性。此外，基于hs-cTnT的临界值，将CTD患者中hs-cTnT高于0.01 ng/mL者根据CMR检查中T₂值是否升高分为2组，通过受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析 hs-cTnT对T₂值升高的诊断效能，并确定最佳临界值。同时，利用二元Logistic回归结合ROC曲线探究CTD患者接受CMR检查前的激素累积剂量对于CMR特征性指标的影响，并计算激素累积剂量的最佳预测临界值。可重复性检验采用组内相关系数(interclass correlation coefficient，ICC)分析。

2 结 果

2.1 患者一般资料

本研究纳入的72例患者中，SLE患者36例，年龄为(37.2±16.5)岁，女性患者占比72%，病程为0.4(0.2，3.0)个月，53%的患者为初次发病，28%的患者存在颊部红斑，8%的患者存在黏膜溃疡，31%的患者存在关节炎，17%的患者存在胸膜炎，SLE疾病活动指数(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)为(14.5±7.3)分，其中1例合并肺动脉高压，13例合并肾功能不全，3例合并神经精神病变；SSc患者23例，年龄为(52.3±14.2)岁，女性患者占比70%，病程为24.2(9.1，2.8)个月，48%的患者为初次发病，87%的患者为弥漫皮肤型系统性硬化病(diffuse cutaneous systemic sclerosis，dcSSc)，65%的患者处于SSc早期，48%的患者存在雷诺现象，48%的患者存在关节病变，Rodnan为(18.6±7.8)分，4例合并肺动脉高压；IIMs患者13例，年龄为(50.8±5.1)岁，女性患者占比77%，病程为7.5(1.7，15.6)个月，69%的患者为初发病例，7%的患者有Heliotrope疹，15%的患者有Gottron征，11%的患者存在肌肉症状，肌力测定为73.5(72.4，77.8)，无肺动脉高压患者(表1)。

部分CTD患者伴有高血压和冠心病，经多学科团队会诊，认为这些心脏疾病均由CTD继发。比较SLE、SSc、IIMs患者与健康人的CMR指标，结果表明CTD患者多项CMR指标与健康人之间差异有统计学意义(均P<0.05，表2)。

2.2 临床血清学指标及心脏血清学生物标志物与<bold>CMR</bold>指标的关系

差异性分析结果显示IL-1β和IL-6升高组CTD患者的T₂值均显著高于其对应的正常组(U=-2.459，P=0.014；U=-2.520，P=0.012；表3)，表明炎症因子与心肌水肿指标存在关联。此外，IL-10升高组CTD患者的发生微血管病变的比例较IL-10正常组更高，差异具有统计学意义(U=-2.078，P=0.038；表3)。在增强前 T₁值、ECV值和LGE%等指标方面，各组间差异均无统计学意义(均P>0.05，表3)。

针对不同病种的差异性分析显示：肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)水平升高组SSc患者的T₂值均显著高于TNF-α正常组(U=-2.567，P=0.010)。IL-1β、TNF-α水平升高组SSc患者的增强前T₁值显著高于其对应的正常组(U=-2.017，P=0.044；U=-3.220，P=0.001；表4)。IL-6升高组SSc患者的发生微血管病变的比例较IL-6正常组更高，差异具有统计学意义(U=-2.405，P=0.016；表4)。此外，SLE、SSc患者基于不同抗体分组时，各组之间的CMR指标差异均无统计学意义(均P>0.05，表4、5)。

Spearman’s Rho相关性分析显示心肌水肿指标中T₂值与hs-cTnT水平呈正相关(r=0.371，P=0.020)，这表明hs-cTnT水平升高与T₂值增加趋势相关。进一步对肾功能正常的SLE患者进行亚组分析显示：T₂值与hs-cTnT水平之间的正相关性更为显著(r=0.693， P=0.012)。肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB，CK-MB)、乳酸脱氢酶与T₂值之间未发现相关性(均P>0.05，表6)。在心肌纤维化指标方面，增强前 T₁值与hs-cTnT、CK之间呈正相关(r=0.371，P=0.009；r=0.364，P=0.032)，LGE的百分比与红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)之间呈正相关(r=0.236，P=0.047)，ECV值与类风湿因子呈正相关(r=0.321，P=0.022)，ECV值与其他临床血清学指标之间均无相关性(均P>0.05，表6)。在评估左室心肌应变的指标中，hs-cTnT与GRS值呈负相关(r=-0.297，P=0.034)，CK值与GRS值、GCS值呈负相关(r=-0.292，P=0.022；r=-0.282，P=0.027；表6)。在评估左室形态的指标中，LVEDV值与CK-MB值、CK值水平存在负相关(r=-0.237，P=0.045；r=-0.271，P=0.021；表6)。

针对不同病种的相关性分析显示，在SLE患者中，补体C3、补体C4水平与LVEF水平均呈显著正相关(r=0.253，P=0.033；r=0.243，P=0.041)，表明补体C3、C4水平升高与LVEF值降低趋势相关；SLEDAI与CMR指标之间均无相关性(均P>0.05，表7)。在SSc患者中，血清铁蛋白水平与T₂值呈显著正相关(r=0.553，P=0.008)，与增强前T₁值呈显著负相关(r=-0.427，P=0.047)；ESR水平与LGE的百分比呈正相关(r=0.514，P=0.012；表7)。在IIMs患者中，hs-cTnT水平与LGE的百分比呈正相关(r=0.669，P=0.049)，与GRS值呈负相关(r=-0.686，P=0.041)，CK-MB水平与GCS值呈负相关(r=-0.687，P=0.010；表7)。

ROC曲线分析显示：当hs-cTnT阈值为0.01 ng/mL时，预测左室心肌增强前T₂值升高的敏感度为85.71%，特异度为61.11%，曲线下面积(area under the curve，AUC)为0.767[95%置信区间(confidence interval，CI) 0.604~0.887，P=0.001；图3]。

2.3 <bold>CMR</bold>检查前免疫治疗强度与左室心肌<bold>T₂</bold>值升高的相关性分析

单因素Logistics回归分析显示：接受CMR检查前的糖皮质激素累积剂量(换算为等效泼尼松剂量)与T₂值升高呈负相关(OR=0.997，P=0.018)，对激素使用时间进行调整后相关性依旧显著(OR=0.997，P=0.044；表8)。该部分患者中76%的患者为初诊。

ROC分析结果显示：当糖皮质激素累积剂量不超过613 mg/mL(等效泼尼松剂量)时，预测T₂值升高的敏感度为90.48%，特异度为77.78%，AUC值为0.862(P<0.001，95% CI 0.688~0.960；图4)。

2.4 一致性分析

CTD患者增强前T₁值、T₂值、ECV值、GRS、GCS、LVEF、LVEDV和微血管病变的观察者间ICC分别为0.999、0.839、0.995、0.987、0.999、0.983、0.835和0.711，观察者内ICC分别为0.999、0.917、0.996、0.987、0.999、0.921、0.914和0.808(均P<0.001)，表明CMR测量的参数、CMR征象均具有良好的可重复性。

3 讨 论

CTD相关的心脏损伤发病机制复杂，目前普遍认为与自身免疫机制失衡和慢性炎症有关。心脏损伤表现多样，可影响心肌、心包、瓣膜、冠状动脉等多个结构^[11-12]。目前，临床有多种检查可用于评估CTD患者的心脏损伤。血清学生物标志物和心电图在筛查CTD心脏损害方面临床应用较为普遍，但敏感度和特异度均较低，价值有限^[13]。超声心动图能够评估心脏形态和功能变化，监测肺动脉压力^[14-16]；放射性核素心肌显像能够无创性评估心肌灌注及代谢状态^[4]，前述相关检查在临床应用中各有侧重。目前临床对于CTD患者的心脏受累尚缺乏统一的诊断和评价标准，临床医师需结合一系列结果综合判断和评价CTD患者的心脏损伤情况，尤其是对于心肌损伤的情况，既往研究^[17-19]表明常规检测手段均无法达到较好的敏感度和特异度。因此，在CTD心脏损伤尤其是心肌损伤的临床决策中高度依赖临床医师的临床经验和综合判断能力。亟待开发更敏感和客观的生物标志物以提高CTD心脏损伤的诊断准确性。CMR能够全面评估心脏的形态学和功能学变化，并通过组织特异度序列揭示心肌的组织变化特征，包括充血、水肿、坏死、纤维化等，为CTD心脏损伤尤其是心肌损伤的精准评估提供了重要信息^[20]。

本回顾性研究纳入了72例临床诊断心脏受累的CTD患者，排除了原发性心肌病、瓣膜病或冠心病患者，并控制了传统的心血管危险因素的影响。已有研究^[21]表明CMR在诊断CTD心脏损伤中具有重要价值。心肌水肿与炎症或心肌梗死相关，是急性心肌损伤的重要特征之一，在CMR上表示为T₂WI高信号或T₂值升高^[22]。研究^{[10, 23]}发现，与健康对照组比较，SLE患者T₂弛豫时间更长，且与SLE的疾病活动度密切相关。这提示SLE患者心肌存在轻度炎症。然而本研究尚未观察到T₂值与SLE患者疾病活动度的相关性，这可能与SLE病例组样本量不足有关。本研究在CTD患者中观察到炎症因子IL-1β、IL-6水平升高组与其对应的正常组间的T₂值差异具有统计学意义，炎症因子水平升高组中T₂值更高，提示炎症因子升高与T₂值升高相关，提示心脏可能存在的活动性炎症及其发病可能与上述炎症因子有关。在SSc亚组中炎症因子水平升高与T₂值升高的关联也得到了证实。已有研究认为，血清铁蛋白水平常在CTD疾病活动期升高，并与疾病活动程度呈正相关，本研究中SSc亚组中血清铁蛋白水平升高与T₂值升高存在显著正相关，表明T₂值升高能提示CTD患者可能处于疾病活动期。此外，研究^[24]表明无心脏相关症状的CTD患者hs-cTnT值轻度升高，并与T₂值相关。本研究也观察到类似结果，hs-cTnT水平与T₂值正相关，而在肾功能正常的SLE患者亚组中的分析中表明T₂值与hs-cTnT水平之间存在显著呈正相关，该差异可能与CTD患者伴发肾功能不全导致hs-cTnT假阳性有关。ROC曲线分析确定hs-cTnT预测T₂值升高的截断值为0.01 ng/mL，低于我院的正常参考值 (<0.012 ng/mL)，这可能是因为CTD患者急性期心脏损害的心肌细胞水肿坏死程度较急性心肌梗死更轻。Hs-cTnT的敏感度使其成为监测心肌轻微损伤的有力工具，对于CTD患者心脏受累的早期识别和管理具有重要临床价值。本研究结果提示，若沿用常规的hs-cTnT临界值，可能在CTD患者中漏诊心肌损伤，导致假阴性结果。因此，针对CTD患者群体重新定义hs-cTnT的参考临界值，不仅有助于早期精确识别心肌损伤、更准确地评估CTD患者的心脏状况，还能促进临床及时进行干预，减轻心脏损害，改善预后。

此外，本研究发现CTD患者hs-cTnT与增强前T₁值呈正相关，在SSc亚组中TNF-α升高、铁蛋白的降低与增强前T₁值升高有关，表明CTD患者心脏除水肿及炎症，也存在间质重构和弥漫性纤维化。研究^[25]表明增强前T₁值和ECV值升高能反映CTD患者早期亚临床心脏受累。然而，本研究未发现ECV值与临床血清学生物标志物的相关性，这可能与CTD患者心肌存在轻度炎症有关。关于炎症性心肌病的研究^[26]指出，心肌炎症会引起心肌细胞损伤和死亡，导致心肌组织中水分含量增加，可能与纤维化引起的ECV升高相混淆。综上，hs-cTnT和其他临床血清学指标的升高可能与CTD患者心肌弥漫性纤维化有关，早期应用CMR有助于指导临床干预、改善患者预后，延缓或控制疾病晚期心衰的出现。

CTD患者心脏舒张功能受损往往早于收缩功能受损。CMR组织追踪技术通过测量3种不同方向(径向、周向和纵向)应力参数评估心肌应变，能敏感识别CTD患者的左室心肌应变异常，发现早期舒张功能障碍^[27-28]。本研究中，hs-cTnT与GRS呈负相关，CK与GCS、GRS均呈负相关，在IIMs亚组中，CK-MB与GCS呈负相关，揭示了临床血清学生物标志物与左室心肌应变参数的相关性。在SLE亚组中观察到，补体C3、补体C4水平与LVEF呈正相关，SLE患者疾病活动期常合并补体C3、补体C4水平减低，该发现表明，SLE患者活动期可能同时合并心脏收缩功能障碍。此外，CMR是评估心室容积的金标准，且CMR对于心室容积的测量具有高重复性，对CTD患者心室容积的检测有助于评估疾病的演变。本研究中CTD患者CK-MB、CK与LVEDV呈负相关。CMR成像中LGE序列主要用于评估心肌的替代性纤维化，LGE在SLE患者中的阳性率差异较大^[21]。本研究发现SSc亚组患者中ESR水平、IIMs亚组患者中hs-cTnT水平均与LGE%呈正相关，这提示ESR升高的SSc患者或hs-cTnT升高的IIMs患者可能存在较高的心脏瘢痕负荷。CMR灌注成像能够评估心肌微血管病变的情况，本研究中，炎症因子IL-10水平升高组中存在微血管病变患者占比更高，可能与CTD患者冠状动脉小分支管壁上自身免疫复合物沉积和大量炎症细胞浸润导致管腔狭窄相关^[29-30]。

CTD患者心肌受累时通常起病隐匿但进展迅速，且容易合并其他重要脏器受损，因此临床实践中患者可能在接受治疗的同时在逐步完善各项检查以评估病情。因此，鉴于本研究中发现的多个血清炎症指标和炎症水肿相关的CMR指标与CTD心肌受累密切相关，而临床实践中糖皮质激素强大的抗炎作用潜在影响CMR检查的相关指标，本研究进一步探究了接受CMR检查前的免疫治疗强度对CMR特征性指标的影响，在hs-cTnT超过临界值的患者中发现累积糖皮质激素使用剂量与T₂值升高存在负相关，在对激素使用时间进行调整后依旧显著相关，这表明免疫治疗强度对于T₂值存在影响，一方面验证了糖皮质激素治疗的抗炎效力对心肌的炎症水肿病变疗效显著，另一方面也提示临床医师在执行CMR检查时需关注患者已接受的免疫治疗对该检查的预期结果的潜在干扰。基于本研究纳入的病例，进一步通过ROC曲线分析预测了糖皮质激素累积剂量对T₂值的影响强度，显示当糖皮质激素累积剂量不超过 613 mg/mL(等效泼尼松剂量)，其对T₂值的影响最小，其敏感度和特异度均较高，该结果对于临床决策有一定指导意义，对于怀疑CTD心肌受累的患者，在经验性使用免疫治疗后，应择机尽快行CMR检查以明确诊断。

本研究存在一些局限性。第一，研究对象包括SLE、SSc和IIMs 3种CTD疾病，尽管它们在病理生理学上有一定的相似性，但仍有差异，可能影响结果解释。CMR目前在国内尚未完全普及，检查费用较高，近年来才被推荐用于CTD心脏受累患者的评估。因此，单一病种样本量不足以支持研究。第二，CTD心肌损伤的病因和发病机制尚不明确，临床上缺乏明确界定CTD继发心肌损伤的诊断标准，本回顾性研究采用心脏评分系统来评估CTD患者临床心脏受累，排除了原发性心血管疾病的干扰，并尽可能控制传统心血管危险因素的影响，但仍然可能存在选择偏倚。第三，亚组分析结果显示肾功能不全的患者hs-cTnT可能存在假阳性，对这部分患者进行深入研究，将为临床诊断和治疗提供重要的指导。然而，由于本研究的样本量限制，未能对这一现象进行更深入地探索。未来的研究应当在更大的样本量基础上展开，以便更全面地理解肾功能不全对 hs-cTnT水平的影响。第四，既往研究^[31] 表明可溶性生长刺激表达基因2蛋白(soluble growth stimulation expressed gene 2 protein，sST2)可作为IIM患者心肌纤维化的生物标志物，未来的研究将sST₂与增强前T₁、ECV等CMR参数综合分析有望提高对于CTD患者心肌纤维化的预测准确性，进而优化CTD患者的风险分层策略。此外，关于糖皮质激素累积治疗剂量对于CMR指标影响的研究，受限于样本量和回顾性横断面研究，本研究结果和结论对临床决策可能存在一定的潜在指导意义，但未来需设计更完善的队列研究以深入探讨该临床关切。

总之，本研究探讨了一系列临床血清学生物标志物与CMR指标的相关性。多个血清炎症指标与CMR参数的相关性提示临床实践中进一步完善CMR检查以全面评估CTD患者的心肌受累的必要性。 hs-cTnT作为敏感度较高的实验室指标，与多个CMR指标相关度较高，以0.01 ng/mL为临界值的hs-cTnT升高提示CTD患者可能存在心肌损伤，然而其检测阈值范围较小，容易受到检测方法和多种其他因素的影响，因此，结合CMR指标综合评估心肌受累情况更为准确。此外，对于同步接受免疫治疗的患者，糖皮质激素的累积剂量不超过613 mg/mL(等效泼尼松剂量)时不影响T₂ mapping的特异度，提示临床医师在积极经验用药的同时可选择适宜的CMR检查时机，为患者制订综合、精准、个体化的诊疗方案。

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