耶氏肺孢子虫(
Pneumocystis jirovecii，PJ)，又称卡氏肺孢子虫(
Pneumocystis carinii，PC)，是一种机会性致病菌，在免疫功能低下患者中可引起耶氏肺孢子菌肺炎(
Pneumocystis jirovecii pneumonia，PJP)
[1]，在儿童中并不常见
[2]。但对于接受化疗或免疫抑制剂治疗的儿童，在无预防措施的情况下，25%的患儿会患PJP
[3]，白血病婴儿患PJP的风险更高
[4]。目前预防和治疗PJP首选方式为口服复方磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole complex，SMZco)，对于中重症PJP患者，推荐静脉应用该药物
[5]。目前国内关于婴儿白血病合并PJP的报道较少。本文报告1例婴儿白血病合并PJP的病例，并进行相关文献复习，以期为临床医师提供相关诊疗经验。
1 病例资料
患儿，女，1个月21天，因“发现血象异常6 h”于2024年1月15日收治入中南大学湘雅三医院儿科。血常规检查示白细胞为490.72×109/L，血红蛋白为 81 g/L，血小板计数为110×109/L，骨髓形态学提示急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)，免疫分型示幼稚区可见分布，92.96%的细胞表达CD19、CD34、CD22，染色体核型分析结果为46,XX,t(4;11)(q21;q23)[6]/46,XX[1]，融合基因KMT2A::AFF1阳性，诊断为ALL(普通B，KMT2A::AFF1阳性)。确诊后患儿接受“CCCG-iALLL/MPAL-2022方案”诱导缓解期化疗，第29天骨髓评估达完全缓解(complete remission，CR)，微小残留病灶(minimal residual disease，MRD)监测小于0.01%，诱导期后行贝林妥欧单抗治疗(第1~2天为5 μg，第3~16天为15 μg)，期间因(2月22日起)粒细胞缺乏使用左氧氟沙星片+卡泊芬净预防感染。
患儿具体诊疗过程见
图1。2月25日患儿出现发热，中低热为主，无咳嗽、气促等症状，查C反应蛋白、降钙素原稍增高，血培养及呼吸道病原学检测阴性。更改左氧氟沙星片为美罗培南，并继续使用卡泊芬净经验性抗感染治疗，同时予鼻导管吸氧等对症治疗。2月26日，患儿出现持续高热，偶伴咳嗽、呼吸急促及点头样呼吸，改为无创正压通气(non-invasive positive pressure ventilation，NIPPV)治疗，复查C反应蛋白为145.84 mg/L，降钙素原为1.877 ng/mL，肺部CT可见双肺多发结节状、斑片状及条片状高密度影，不能排除真菌性肺炎可能(
图2A)，暂停贝林妥欧单抗治疗，加用伏立康唑抗真菌、替考拉宁抗细菌治疗。2月27日患儿在NIPPV模式辅助通气下，有明显呼吸困难，血氧饱和度为85%~92%，胸片示肺部多发病变较前进展(
图2B)，改为气管插管有创呼吸机辅助通气。2月28日行纤维支气管镜肺泡灌洗术，送检肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)进行病原靶向二代测序(targeted next-generation sequencing，tNGS)检测，结果提示PJ感染，序列数1 205 038。同时，血液宏基因组二代测序(metagenomic next-generation sequencing，mNGS)也检测出PJ感染，序列数3。考虑诊断患儿为婴儿白血病合并PJP。遂口服SMZco 120 mg[90 mg/(kg·d)，每6 h 1次]抗感染治疗，并予甲泼尼龙抗炎治疗。因明确PJ感染，无其他病原体感染依据，停用替考拉宁和伏立康唑。3月1日患儿仍有反复高热，呼吸方面仍需较高压力及氧浓度支持，病情危重，改用静脉注射SMZco[100 mg/(kg·d)，每8 h 1次]抗感染治疗。3月4日，患儿体温逐渐恢复正常，呼吸机参数逐渐下调并改为高流量吸氧，复查C反应蛋白为13.14 mg/L，胸片示肺部多发病变较前好转(
图2C)，降级美罗培南为哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗，停用卡泊芬净。3月8日开始改静脉SMZco为口服治疗，总疗程21 d。3月12日恢复贝林妥欧单抗治疗，治疗结束后好转出院。患儿仍在后续治疗中，目前随访持续CR。
2 讨 论
以“婴儿白血病”“先天性白血病”“耶(卡)氏肺孢子菌肺炎”为关键词检索中国知网、万方等数据库，以“infant leukemia”“congenital leukemia”“pneumocystis jirovecii pneumonia”“pneumocystis carinii pneumonia”为关键词检索PubMed、Web of Science数据库，检索截止日期为2024年4月30日。纳入关于婴儿白血病合并PJP的病例，中文数据库未检索到相关文献，英文数据库共检索到9例病例(
表2)
[4, 6-10]，平均年龄为10.8个月，其中ALL患儿7例，急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)患儿1例，急性混合表型白血病(mixed phenotype acute leukemia，MPAL)患儿1例。总结分析10例婴儿白血病合并PJP感染患儿(文献报道9例，本中心1例)发现：PJP多发生在白血病化疗早期(80%，8/10)，临床表现主要为气促(100%，10/10)和低氧血症(50%， 5/10)，而肺部影像学表现无明显特异性；7例患儿使用BALF进行诊断(5例BALF镜检，1例BALF抗体免疫荧光法，本中心1例BALF-tNGS)，3例患儿使用咽拭子DNA诊断；8例患儿使用静脉注射SMZco进行治疗，最终8例患儿治愈。
PJP属于机会感染性疾病，过去好发于人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染患者中。近年来随着化疗药物、免疫抑制剂及皮质类固醇在肿瘤患者、自身免疫性疾病及移植患者中应用的增加，非HIV患者并发PJP的发病率大大提高
[11]。婴儿急性白血病(infant acute leukemia，IAL)是指诊断时年龄<1岁的急性白血病，是一种罕见的儿童急性白血病。研究
[4]表明IAL在化疗早期即可出现PJP，白血病婴儿患PJP的风险较高，但目前暂未检索到国内关于婴儿白血病并发PJP的其他病例报道。白血病合并PJP患儿临床表现主要为气促，可伴有咳嗽、呼吸困难等症状，病情进展迅速者因呼吸衰竭而亡。肺部体征不明显，可仅闻及少量干湿性啰音，其他阳性体征少
[12]。肺部影像学表现也无明显特异性，病情较轻时呈肺门周围间质病变，随着病情进展，肺部可呈斑片状或大片状浸润影
[13]。笔者通过总结发现80%的白血病婴儿感染PJP处于化疗早期，且容易发生重症感染。因此，白血病婴儿化疗早期出现气促等症状时，应警惕发生PJP的可能。
因PJP的临床表现、体征及影像学结果缺乏特异性，其诊断非常困难，高度依赖病原学检查。传统病原学诊断金标准是在痰液、BALF、肺组织活检等标本中找到包囊或滋养体
[14]，但其检出率低。近年来，通过tNGS和mNGS检测病原体为临床早期准确诊断提供了可能。目前虽不是感染性疾病病原体检测的常规检测技术，但与传统检测手段相比具有阳性率高和检测面广等优势
[15-17]，特别是在检测一些罕见的病原体及传统检测方法难以诊断时。本例患儿BALF的tNGS和血液mNGS均检测出PJ，结合患儿临床表现及实验室检查，诊断为PJ感染。研究
[18-19]表明：BALF样本检测灵敏度显著高于血清和痰液样本，安全性高于肺组织活检。因此纤维支气管镜肺泡灌洗检查可作为诊断首选，特别是在初始抗感染治疗无效的情况下，应尽早进行BALF的tNGS或mNGS检测。但目前tNGS和mNGS结果的解释仍然具有挑战性，阳性结果可能来自定植或污染
[20]，需要结合临床特征、危险因素、各种实验室检查及病原体序列数等结果综合评估。
SMZco是预防和治疗PJP的首选药物。早期进行预防可使PJP发生率大大下降。研究
[21]表明：感染PJP时，预防者与非预防者相比病死率低。有研究
[22]推荐预防剂量为5~10 mg/(kg·d)，每日、每周3次或每周2次给药，但其在儿科患者中预防PJP的应用仍存在争议，剂量、频率和持续时间不一致。本例患儿治疗时未进行PJP预防治疗，在一定程度上增加了PJP的发生风险。临床医师应提高对本病的重视程度，在化疗早期予预防性治疗。目前治疗剂量推荐75~100 mg/(kg·d)，分3~4次，标准疗程为3周
[23]。对于中重症PJP，可采用静脉给药的方式
[5]。本例患儿在使用口服治疗3 d后仍有反复发热，呼吸方面仍需较高压力及氧浓度支持，改为静脉注射药物后患儿病情较快好转，呼吸机支持很快由气管插管改为高流量吸氧。这说明静脉注射SMZco有更好的疗效，这与Nazir等
[9]、Resnick等
[10]的研究相似。因此对于中重症者或者基础条件差的患者，应早期通过静脉给药治疗PJP，病情好转后，可以考虑改用口服治疗。近年来，SMZco的耐药率也不断升高。研究
[24]发现：对SMZco耐药的患者，联合卡泊芬净治疗是一种有前景的选择。协同治疗可以提高临床缓解率并降低不良反应的发生率
[25]，本例患儿同样使用SMZco和卡泊芬净联合治疗5 d，但相关研究有限，联用优势及适应证未来应进行进一步研究。
目前国内不建议2个月以下婴儿使用SMZco，认为该药物可加剧黄疸，从而导致核黄疸的发生
[26]。本例患儿使用SMZco时年龄已超过2个月。但国外也有研究
[27]表明，2个月以下婴儿使用SMZco不会增加中枢神经系统毒性和核黄疸的发生率。小于2个月的患儿使用SMZco的安全性仍需进一步研究。此外，该药物还有其他不良反应，如肾功能受损、过敏反应及粒细胞减少等。有研究
[28]表明碱性尿液中该药物排泄量增多，因此在使用前可给予碱化尿液治疗。若患者无法耐受SMZco，可选择戊烷脒、氨苯砜等药物替代方案
[8]。
综上所述，婴儿白血病患者作为感染PJP的高危人群，病情进展快，病死率高，应尽早诊断并及时启动抗PJP治疗。
国家临床重点专科重大科研专项(Z2023023)
湖南省科技创新计划项目(2022RC3077)
湖南省卫生科研重点课题(20232811)
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京公网安备11010202008535号
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