残余胆固醇与单个及多个血管区域动脉粥样硬化斑块的关联

Association between remnant cholesterol and atherosclerosis plaques in single and multiple vascular territories

摘要

目的 近年来残余胆固醇(remnant cholesterol，RC)在心血管疾病发生和发展中的作用受到关注。然而，RC与亚临床动脉粥样硬化的关联研究有限。本研究旨在分析RC与单个和多个血管区域动脉粥样硬化斑块的关联。 方法 本研究为回顾性横断面研究，数据来源于2022年10月至2024年5月国家重点研究计划“泛血管疾病危险因素防控系统研究”中队列人群的基线资料。采用彩色多普勒超声进行双侧颈动脉、双侧锁骨下动脉、腹主动脉和髂股动脉共4个血管区域斑块的检测。RC等于总胆固醇减去低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol， LDL⁃C)与高密度脂蛋白胆固醇之和。根据RC四分位数，将研究对象分为Quartile 1~4组。比较Quartile 1~4组单个血管区域内存在多个(≥2个)动脉粥样硬化斑块的占比，以及多个血管区域(≥2个区域)斑块受累的占比。采用多元有序Logistic回归分析探究RC与单个血管区域动脉粥样硬化斑块数量的相关性，以及是否为多个血管区域斑块受累的危险因素。进一步探讨LDL⁃C/RC的协调性对动脉粥样硬化斑块的影响。 结果 共纳入3 539名研究对象进行分析，其中男性2 169例(61.29%)，年龄为(51.94±9.22)岁。Quartile 1组至Quartile 4组的单个血管区域(双侧颈动脉、双侧锁骨下动脉、腹主动脉和髂股动脉)内存在多个(≥2个)动脉粥样硬化斑块的占比呈增加的趋势；多个血管区域斑块受累的占比也依次递增。多元有序Logistic回归分析结果显示：以RC分类变量的Quartile 1组为参照，Quartile 3组和4组与单个区域血管斑块数量增加呈显著正相关(均P<0.05)；RC为连续变量时，RC水平升高增加了单个血管区域动脉粥样硬化斑块数量增加的风险(均P<0.05)。RC水平与多个血管区域斑块受累明显相关，与Quartile 1组相比，Quartile 4组发生多个血管区域斑块受累的风险增加1.015倍[比值比(odd ratio，OR)=2.015，95%置信区间(confidence interval，CI) 1.669~2.433]；RC每增加1 mmol/L，发生多个血管区域斑块受累的风险增加0.160倍(OR=1.160，95% CI 1.073~1.271)。此外，按照LDL⁃C/RC的协调性分组，以低LDL⁃C/低RC组为参照，低LDL⁃C/高RC组也与多个血管区域斑块受累呈显著正相关(OR=1.576，95% CI 1.220~2.036)。 结论 高RC水平与单个和多个血管区域动脉粥样硬化斑块密切相关，即使在LDL-C正常的人群亦表现出独立相关性，提示临床进行动脉粥样硬化风险管理时需关注RC的水平。

Abstract

Objective In recent years, the role of remnant cholesterol (RC) in the development and progression of cardiovascular diseases has gained increasing attention. However, evidence on the association between RC and subclinical atherosclerosis is limited. This study aims to examine the relationship between RC and atherosclerotic plaques in single and multiple vascular territories. Methods This retrospective cross-sectional study used baseline data from participants enrolled between October 2022 and May 2024 in the National Key Research Program “Study on the Prevention and Control System of Risk Factors for Panvascular Diseases”. Color Doppler ultrasonography was performed to detect plaques in 4 vascular territories: Bilateral carotid arteries, bilateral subclavian arteries, abdominal aorta, and iliac-femoral arteries. RC was calculated as total cholesterol minus the sum of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C). Participants were categorized into quartiles (Q1-Q4) according to RC levels. The proportions of participants with ≥2 plaques in a single vascular territory and with plaques in ≥2 vascular territories were compared across RC quartiles. Multivariate ordinal Logistic regression was used to assess the association between RC and the number of plaques in a single vascular territory, as well as the risk of multiple vascular territory involvement. Additionally, the effects of LDL-C/RC concordance on plaque distribution were analyzed. Results A total of 3 539 participants were included, of whom 2 169 (61.29%) were male, with a age of (51.94±9.22) years. From Q1 to Q4, the proportion of participants with ≥2 plaques in a single vascular territory (bilateral carotid, subclavian, abdominal aorta, and iliac-femoral arteries), as well as those with plaques in ≥2 vascular territories, increased progressively. Compared with Q1, both Q3 and Q4 were significantly associated with higher plaque numbers in a single vascular territory (both P<0.05). When treated as a continuous variable, higher RC levels were associated with an increased risk of greater plaque numbers within a single vascular territory (all P<0.05). RC levels were also significantly associated with multiple vascular territory involvement: Compared with Q1, Q4 had a 1.015-fold higher risk [odds ratio (OR)=2.015, 95% confidence interval (CI) 1.669 to 2.433], and each 1 mmol/L increase in RC corresponded to a 0.160-fold increased risk (OR=1.160, 95% CI 1.073 to 1.271). In LDL-C/RC coordination analysis, compared with the low LDL-C/low RC group, the low LDL-C/high RC group was significantly associated with multiple vascular territory involvement (OR=1.576, 95% CI 1.220 to 2.036). Conclusion Elevated RC levels are closely associated with atherosclerotic plaques in both single and multiple vascular territories, even among individuals with normal LDL-C, suggesting that RC should be considered in clinical risk assessment and management of atherosclerosis.

Graphical abstract

关键词

残余胆固醇 / 心血管疾病 / 亚临床动脉粥样硬化 / 血管斑块 / 低密度脂蛋白胆固醇

Key words

remnant cholesterol / cardiovascular diseases / subclinical atherosclerosis / vascular plaques / low-density lipoprotein cholesterol

残余胆固醇(remnant cholesterol，RC)是指所有富含甘油三酯(triglyceriderich，TG)脂蛋白的胆固醇总和，包括空腹状态下的中密度脂蛋白和极低密度脂蛋白，以及非空腹状态下的乳糜微粒残余物，临床对其致动脉粥样硬化的关注日益增加^[1]。既往临床研究^[2-6]表明：RC与冠心病、缺血性脑卒中、外周动脉疾病等密切相关，且独立于传统的心血管危险因素低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL⁃C)的影响。因此，近年来由于他汀类药物的广泛使用，将LDL-C控制在理想水平作为心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)一级预防，高水平的RC成为CVD的残留风险之一^[7]。

血管早期亚临床动脉粥样硬化是CVD发生和发展的关键中间环节，虽不表现出典型的临床症状，但对心血管健康构成潜在的严重威胁。在严重CVD事件发生前，对亚临床动脉粥样硬化进行筛查与干预，对于降低远期CVD负担具有重要意义^[8]。然而，国内外关于RC与亚临床动脉粥样硬化的关联研究报道有限，均是基于单一动脉粥样硬化指标或单个区域的血管床，未能全面反映动脉粥样硬化受累的程度和广度。本研究旨在分析RC与亚临床动脉粥样硬化指标(单个或多个血管区域的动脉粥样硬化斑块)之间的关系，以期为早期识别亚临床动脉粥样硬化提供依据。

1 对象与方法

1.1 伦理声明

本研究已获中南大学湘雅三医院伦理委员会批准(审批号：快23911)。每位研究对象均签署了知情同意书。

1.2 对象

本横断面研究数据来源于国家重点研究计划“泛血管疾病危险因素防控系统研究”子课题1的基线信息。研究对象来源于中南大学湘雅三医院健康管理医学中心，基线调查开展时间为2022年10月至2024年5月。

纳入标准为既往无CVD病史，且年龄为40~70岁者。排除标准为：1)有恶性肿瘤病史者；2)有慢性肾病或肝硬化病史者；3)血管彩色多普勒超声资料不全者；4)缺少人口学信息或实验室检查数据者；5)不愿意参加本研究者。

1.3 方法

1.3.1 问卷调查和体格检查

参考《健康体检基本项目专家共识(2022)》^[9]中推荐的“健康体检自测量表”，收集研究对象的人口学情况、生活方式(饮酒、吸烟、体育锻炼情况等)、疾病史、服药史等。所有参与问卷调查的工作人员均接受了标准化培训。

吸烟定义为在过去1年中，平均每日吸烟≥1支。饮酒定义为在过去1年中，平均每周饮酒≥2次。经常锻炼定义为每周进行中等强度有氧运动的平均次数≥3，且每次≥30 min。

身高、体重按照标准人体测量法，在空腹、排尿后进行测量。计算体重指数(body mass index，BMI)。研究对象取立位，将软尺放在其两侧髂嵴上缘至肋骨下缘连线的中点，沿水平方向围绕1周测量的长度为腰围(waist circumference，WC)，读数精确到0.1 cm。研究对象休息10~15 min后，采用电子血压计(欧姆龙9020)规范化测量其坐位右上臂肱动脉血压。

1.3.2 实验室检测

采集所有研究对象隔夜禁食8~10 h后，清晨空腹的静脉血4~5 mL，使用HITACHI 7600型全自动生化分析仪在中南大学湘雅三医院检验中心完成生化检测工作。检测指标包括：TG、总胆固醇(total cholesterol，TC)、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、血尿酸(serum urine acid，SUA)、血肌酐(serum creatinine，SCr)等。

估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)采用肾脏疾病膳食改良(Modification of Diet in Renal Disease，MDRD)方程^[10]计算。RC等于TC减去LDL-C与HDL-C之和^[2]，单位为mmol/L。

1.3.3 血管动脉粥样硬化斑块的检测及多区域斑块的界定

采用西门子Sequoia 512超声诊断系统进行血管动脉粥样硬化斑块的检测。检测双侧颈动脉(颈总动脉和颈动脉分叉部)、双侧锁骨下动脉、腹主动脉和髂股动脉(髂总动脉和双侧髂内外动脉近端)共4个血管区域。检查前研究对象取平躺仰卧位，静息10 min，完全暴露检查部位，依据《血管超声检查指南》^[11]诊断动脉粥样硬化斑块及评估各血管区域斑块的数量。血管动脉粥样硬化斑块定义为局部隆起突出于动脉管腔>0.5 mm，或超过周围正常颈动脉内-中膜厚度(intima-media thickness，IMT)值的50%，或IMT> 1.5 mm^[12]。

根据研究对象的RC水平四分位间隔，将其分为Quartile 1~4组，RC水平分别为≤0.69 mmol/L、0.70~0.87 mmol/L、0.88~1.14 mmol/L、≥1.15 mmol/L。比较Quartile 1~4组单个血管区域内存在多个(≥2个)动脉粥样硬化斑块的占比，以及多个血管区域(≥2个区域)斑块受累的占比。1个血管区域内存在至少1个斑块者，定义为斑块受累区域(左右双侧血管计算为1个斑块受累区域)。

根据《2019年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会血脂异常管理指南》^[13]和既往研究^[2]，将LDL-C和RC的高/低值切点分别界定为2.6 mmol/L(100 mg/dL)和0.62 mmol/L(24 mg/dL)。根据LDL-C/RC的协调性，将研究对象分为4组，包括低LDL-C/低RC组(LDL-C<2.6 mmol/L，RC<0.62 mmol/L)、低LDL-C/高RC组(LDL-C<2.6 mmol/L，RC≥0.62 mmol/L)，高LDL-C/低RC组(LDL-C≥2.6 mmol/L，RC< 0.62 mmol/L)和高LDL-C/高RC组(LDL-C≥2.6 mmol/L，RC≥0.62 mmol/L)。

1.4 统计学处理

采用SPSS 26.0和GraphPad Prism 9软件进行数据分析和作图。正态分布的连续变量以均数±标准差表示，多组间比较采用方差分析。非正态分布的连续变量以中位数(第1四分位数，第3四分位数)表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis检验。分类变量以例(%)表示，组间比较采用χ²检验。

分别以RC四分位数(分类变量)和RC水平(连续变量)为自变量，单个血管区域动脉粥样硬化斑块数量(0个、1个和≥2个)和斑块受累的血管区域数量(0个、1个、2~4个)为因变量，分析采用多元有序Logistic回归。

运用3个模型对混杂因素进行不同程度的调整，混杂因素的筛选标准为在单因素分析中P<0.1的变量或临床上认为可能相关的因素，由于BMI与腰围、收缩压和舒张压存在共线性，所以选择BMI和收缩压纳入协变量。同时，分别以年龄、性别、肥胖、高血压病、糖尿病作为分层因素，进行亚组分析，考察RC水平与多个血管区域斑块受累的相关性。

为进一步探讨LDL⁃C/RC的协调性对动脉粥样硬化斑块的影响，再次进行多元有序Logistic回归分析其与多个血管区域斑块受累的相关性。采用双侧检验，检验水准α=0.05，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 研究人群的基线特征

根据纳入标准，纳入3 985例研究对象；根据排除标准，排除446例；最终，本研究纳入3 539例研究对象进行分析，年龄为(51.94±9.22)岁，其中2 169例(61.29%)为男性。Quartile 1~4组之间年龄、WC、FBG、TC、LDL⁃C、eGFR，以及经常锻炼比例、合并高血压/糖尿病比例等的差异均有统计学意义(均P<0.05)，其中RC的Quartile 4组不良生活方式及心血管代谢指标异常更为突出(表1)。

2.2 不同水平<bold>RC</bold>人群的血管动脉粥样硬化斑块分布特征

Quartile 1组至Quartile 4组的单个血管区域(双侧颈动脉、双侧锁骨下动脉、腹主动脉和髂股动脉)内存在多个(≥2个)动脉粥样硬化斑块的占比呈增加的趋势；多个血管区域(≥2个区域)斑块受累的占比也依次递增(图1)。

2.3 <bold>RC</bold>与单个血管区域动脉粥样硬化斑块的相关性

多元有序Logistic回归分析结果(表2)显示：在模型3中，当RC为分类变量时，将Quartile 1组作为参照组，Quartile 3组和4组与单个血管区域动脉粥样硬化斑块数量增加呈显著正相关(均P<0.05)；RC为连续变量时，RC水平升高使单个血管区域动脉粥样硬化斑块数量增加的风险增加(均P<0.05)；RC水平与单个血管区域动脉粥样硬化斑块数量存在线性关联的趋势(趋势性检验，均P≤0.001)。

表2(续)

2.4 <bold>RC</bold>与多个血管区域动脉粥样硬化斑块的相关性

多元有序Logistic回归分析结果(表3)显示：在模型3中，与Quartile 1组相比，Quartile 2组、Quartile 3组、Quartile 4组发生多个血管区域动脉粥样硬化斑块受累的风险显著增加；RC每增加1个单位，发生多个区域血管动脉粥样硬化斑块受累的风险增加16%(OR=1.160，95% CI 1.073~1.271)。

亚组分析中，RC水平与多个血管区域动脉粥样硬化斑块受累风险呈正相关；且关联性在年龄分层和BMI分层中存在显著交互作用(P_交互<0.05)，但在基于性别、高血压病和糖尿病的亚组中，则未观察到显著交互作用(均P_交互>0.05，表4)。

2.5 <bold>LDL-C/RC</bold>协调性与多个血管区域动脉粥样硬化斑块的相关性

与低LDL-C/低RC组相比，在校正其他影响因素后，低LDL-C/高RC组、高LDL-C/低RC组、高LDL-C/高RC组发生多个血管区域动脉粥样硬化斑块的风险均显著增加，其中高LDL-C/高RC组发生风险最高(OR=2.008，95% CI 1.587~2.540；图2)。

3 讨 论

本研究是一项基于健康体检人群队列的横断面研究，探讨了RC水平与单个血管区域和多个血管区域动脉粥样硬化斑块的潜在关联。结果发现：RC水平不但与单个血管区域的动脉粥样硬化斑块密切相关，也是多个血管区域斑块受累的独立影响因素，而且这种影响即使在心血管传统危险因素LDL-C处于正常水平时仍然显著。结果证实了高水平RC是亚临床动脉粥样硬化的残余风险。本研究结果提示，在健康体检人群中，联合监测LDL-C和RC水平能有效筛选血管动脉粥样硬化斑块的高风险人群，进而实现人群的分层干预管理。

RC是富含甘油三酯的脂蛋白胆固醇(triglyceride rich lipoproteins，TRLs)。即使心血管疾病一级预防和二级预防中的最佳LDL-C达标，仍有患者会发生CVD。高水平RC可部分解释LDL-C达标后发生CVD的残余风险。RC的不利影响已经得到学术界的认可，也为亚临床动脉粥样硬化的发展及CVD防治带来了新的视角。RC导致动脉粥样硬化的机制尚未完全阐明，可能的机制如下：1)当体内TRLs产量过剩时，脂蛋白脂肪酶脂解作用的效率降低，导致血液中RC残余颗粒积累^[14]。虽然RC残余颗粒体积较大，无法像LDL-C一样高效地穿过血管内膜，但其携带的胆固醇量却是LDL-C的40倍^[15]。穿过血管内皮细胞进入内膜下的RC残余颗粒与内膜下的基质蛋白聚糖之间存在静电作用，便于RC被选择性地保留在内膜下间隙中，且与流入速率相比，其流出速率较慢，从而易于形成RC在内膜下的聚集^[16]。2)沉积在内膜下的RC，不需要被氧化修饰，便可直接借助受体介导的胞吞作用，被内膜下单核细胞源性巨噬细胞内吞，形成泡沫细胞，诱发血管炎症并促使动脉粥样硬化斑块的发生和发展^[17-18]。3)RC通过增加活性氧的产生，诱导血管内皮细胞凋亡，降低内皮细胞的黏附、迁移和增殖能力，从而导致动脉粥样硬化^[19]。4)RC通过促进血小板活化聚集、内源性凝血级联反应及微血栓形成等，增加CVD的发生风险^[20]。目前RC的测量一般分为直接测量法和计算法2种方法。直接测量法复杂，价格相对昂贵，临床的大规模应用受到限制。计算法是通过常规血脂谱的指标间接换算得出RC水平，相对简便经济，易于临床推广应用。研究^[21]表明2种RC检测方法结果比较一致，均能有效预测CVD的发生风险。

既往探讨RC与CVD关联的流行病学研究证据较多，但关于RC与亚临床动脉粥样硬化关联的研究不多。中国一项包括12 317例健康体检人群的横断面研究^[22]结果发现：颈动脉粥样硬化斑块组的RC水平显著高于无颈动脉粥样硬化斑块组，多因素Logistic回归分析校正混杂因素后，RC与颈动脉粥样硬化斑块风险仍呈正相关。3项横断面研究^[23-25](分别包含1 946例脑卒中患者、91例糖尿病患者、767名青少年)均发现RC水平是颈动脉内中膜增厚的危险因素。即使在LDL-C正常水平人群中，RC的升高也与颈动脉内中膜增厚相关^[26]。研究^[27-28]还发现RC水平是血管内皮功能障碍[评价指标为血管扩张功能(flow mediated dilation，FMD)和臂踝脉搏波传导速度(brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV)]的独立危险因素。

本研究分别以RC水平的连续变量和四分位数分类变量为自变量，以单个血管区域斑块数量和血管斑块受累血管区域数量为因变量，采用多元有序Logistic回归分析进行研究，结果显示：高水平RC与双侧颈动脉、双侧锁骨下动脉、腹主动脉和髂股动脉单个血管区域的斑块数量存在显著相关性，同时也是多个血管区域斑块受累的重要影响因素。亚组分析提示在年龄分层中的老年人群(年龄≥60岁)和BMI分层中的非肥胖人群中，RC水平与多个血管区域斑块受累的关联性更强。本研究在既往研究的基础上，进一步证实和扩充了RC与亚临床动脉粥样硬化的密切相关性，同时也首次验证了RC水平与多个血管区域粥样硬化负担相关。近期一项国内研究^[29]招募了847例老年高血压患者，根据LDL⁃C/RC的协调性分为4个组，发现LDL⁃C/RC的协调性影响老年高血压患者主要不良心血管事件的发生风险，与低LDL-C/低RC组相比，高LDL⁃C/高RC组、低LDL⁃C/高RC组和高LDL⁃C/低RC组发生主要不良心血管事件风险均显著增高。同样，本研究也检验了LDL-C/RC的协调性与多个血管区域斑块受累的关联，结果发现LDL-C/RC的协调性可显著影响血管斑块受累的区域数量。其中，高LDL-C/高RC组的多个血管区域斑块受累风险最高，其次为低LDL-C/高RC组和高LDL-C/低RC组。LDL⁃C/RC协调一致进一步提高了亚临床动脉粥样硬化的风险，而低LDL-C/高RC非协调一致也表现出独立相关性，提示RC有助于发现LDL⁃C水平正常人群的亚临床动脉粥样硬化潜在风险。

本研究存在一定的局限性。首先，为横断面研究，阐明RC和动脉粥样硬化因果关系的能力有限，有待未来进一步进行前瞻性队列研究验证。其次，为单中心研究，且样本量有限，下一步可扩大样本量进行多中心研究。再次，虽然校正了可能的混杂因素，但由于资料有限，仍有健康教育、收入水平、饮食、其他生活方式等因素未被校正，可能对结果造成一定影响。最后，虽然本研究针对全身4个区域的血管斑块进行了探讨，但其他血管部位(如颅内动脉、冠状动脉)的血管斑块数据缺失；且未纳入其他维度的动脉粥样硬化的标志物，如冠状动脉钙化评分、FMD、baPWV等。

综上所述，本研究结果表明RC水平升高是血管动脉粥样硬化斑块的独立影响因素，可作为在健康体检人群中预测亚临床动脉粥样硬化的一个获取便捷、实用可靠的评价指标。未来仍需要大样本的前瞻性研究验证，并积极探索干预RC水平在预防CVD中的效果。

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基金资助

国家重点研发计划(2021YFC2500500)

湖南省自然科学基金(2024JJ5543)

湖南省保健专项资金科研课题(A2023-06)

RIGHTS & PERMISSIONS

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