子宫弥漫性平滑肌瘤病(diffuse uterine leiomyomatosis，DUL)是子宫肌瘤的一种罕见而特殊形式，表现为大量界限不清、大小不等、相互融合的结节累及整个肌层
[1]。该疾病可导致宫腔形态异常、月经量过多、贫血甚至失血性休克等，约80%的有生育要求者合并不孕，严重影响育龄期女性的生育功能
[2]。迄今为止，子宫切除术是DUL唯一确切有效的治疗方法，而对希望保持生育能力的DUL患者来讲，尚无统一的治疗方案。本研究回顾性分析了5例希望保留生育功能的DUL患者，所有患者均接受个体化治疗方案，并最终获得良好的妊娠结局。通过对上述病例诊疗过程的总结与分析，旨在为同类患者实施个体化临床治疗提供参考依据。
1 对象与方法
1.1 伦理声明
本研究符合《赫尔辛基宣言》的要求，并已获得所有患者的知情同意。
1.2 对象
回顾性分析2017年1月至2024年9月期间在中南大学湘雅三医院(以下简称“我院”)妇产科就诊的DUL患者。DUL诊断标准
[3]：1)多普勒超声检查显示子宫对称性增大，多个低回声结节在子宫肌层弥漫性分布且边界不清；2)MRI检查显示子宫对称性增大，子宫肌层分布着数个边界不清、相互融合的小结节，瘤体T
2加权序列上主要为较骨骼肌稍高信号，T
1加权序列上主要呈等信号；3)宫腔镜检查显示宫腔内多发黏膜下小肌瘤样凸起，呈“铺路石”样改变
[2]。符合以上诊断标准中的1项或1项以上且有生育要求的患者被纳入本研究。
1.3 方法
1.3.1 资料收集
收集研究对象的临床资料：1)临床表现、既往孕产史、术前子宫体积；2)治疗方式，包括高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound，HIFU)治疗、宫腔镜子宫肌瘤切除术(hysteroscopic myomectomy，HM)、腹腔镜子宫肌瘤切除术(laparoscopic myomectomy，LRM)、手术前后药物治疗的情况，以及手术前后宫腔粘连情况；3)妊娠及分娩结局，包括妊娠合并症、妊娠并发症、分娩时间、分娩方式、新生儿情况；4)电话随访或查询病历追踪患者的产后症状改善情况。采用超声体积测量方式计算子宫体积：子宫体积=长径×宽径×前后径×π/6，各径线分别取超声矢状面、冠状面及横断面上的最大径线。采用美国生育协会(American Fertility Society，AFS)制定的评分标准评价宫腔粘连程度
[4-5]：轻度为1~4分，中度为5~8分，重度为9~12分。
1.3.2 个体化治疗情况
病例1无明显临床症状，故采用HIFU治疗；病例2因我院MRI提示子宫肌瘤变性且合并月经改变，采用HM联合LRM；病例3与病例5因我院影像学均提示肌层及黏膜下均存在弥漫性小肌瘤且合并月经改变，均接受了HIFU治疗联合HM；病例4因HIFU治疗定位失败，且表现为多数黏膜下小肌瘤合并月经改变，行药物治疗联合分期HM。2例患者子宫下段剖宫产切口处因肌瘤占位影响伤口缝合，故剥除了该处肌瘤(
图1)。
2 结 果
2.1 一般资料
5例DUL患者年龄为28~33岁。除病例1无明显月经改变外，余4例患者均合并月经量过多。病例2、3、4均有贫血症状，早孕期均自然流产1次。5例患者治疗前子宫体积为181~314 cm
3(
表1)。
2.2 治疗效果
治疗后，患者月经量或痛经症状均有明显改善，子宫体积明显缩小，由治疗前的(210.6±80.2) cm3缩小至(129.0±26.6) cm3。其中3例患者治疗后发生轻度宫腔粘连(AFS评分为3)，余2例未出现明显术后并发症。
2.3 妊娠及分娩结局
5例患者治疗后均成功自然妊娠，其中4例自然妊娠发生在治疗后7个月至1年内，另1例因家庭原因，治疗后3年开始试孕并成功妊娠。终止妊娠时间：1例因慢性高血压并发重度子痫前期，于孕34周终止妊娠；其余4例均足月终止妊娠。终止妊娠方式均为剖宫产。剖宫产术中发现胎盘植入3例，2例患者发生产后出血。5例患者分娩时均未发生新生儿窒息，结局良好。产后随访6个月到6年，1例患者因月经量增多，于产后2年行子宫全切术，其余4例病情稳定，仍在观察中(
表2)。
3 讨 论
DUL虽然罕见，但由于特殊的生长方式，肌瘤弥漫性分布在整个子宫肌层，并且可呈融合性生长，界限不清，导致几乎无法辨认正常的子宫肌层。所以，单纯的子宫肌瘤剥除术无法对其根治。对于没有生育要求的女性，子宫切除术是标准的治疗方案。而对有生育要求的患者，采用何种治疗方式来缩小子宫体积，恢复宫腔形态，保护内膜功能，辅助其成功妊娠并获得良好的妊娠结局，一直是挑战妇产科医师的一个难题。我院收治的这5例要求保留生育能力的DUL患者，均接受了个体化的治疗，最终达到了比较满意的母儿结局，取得了一些经验，现分析如下。
黏膜下肌瘤是导致DUL患者月经期大量出血、不孕及流产的主要原因。HM目前是治疗黏膜下肌瘤最有效的保守妇科微创手段
[6]，但DUL患者的黏膜下肌瘤常密布整个宫腔，HM过程中可能造成大面积的子宫内膜损伤，术后易发生宫腔粘连而影响妊娠。在切除黏膜下肌瘤的同时减少子宫内膜的损伤是处理这类问题的关键和难点。基于此难点，笔者团队采用了以下方案：1)分次手术
[7]，勿求一次性将黏膜下肌瘤全部切除，而是分次进行，这样可降低手术创面大导致宫腔粘连，以及手术时间长导致水中毒的风险；2)单侧宫腔手术，每次仅处理单侧子宫腔前壁或者后壁的黏膜下肌瘤，避免前后壁同时手术，减少宫腔前后壁同时受损发生粘连的机会；3)选用冷刀切除肌瘤
[8-9]，以避免普通电切对子宫内膜的热损伤；4)采用线性电切方式
[7]，先用线性电切打开宫腔内膨出肌瘤的表面，使肌瘤从深处向宫腔内膨出，然后再用卵圆钳钳夹、旋转、取出肌瘤，这样可减少宫腔创面，并缩短宫腔镜下操作时间，降低水中毒的发生风险；5)术后放置宫腔球囊
[10]和透明质酸钠凝胶以防止术后出血及宫腔粘连。水中毒和宫腔粘连是HM的两大劣势。DUL患者的病灶多，因此风险更大。本研究中的4例患者存在黏膜下肌瘤，并且月经量增多，均分3~5次进行了HM，每次切除肌瘤10~20个，术中未出现大量出血及水中毒等严重并发症，术后有3例患者发生了宫腔粘连，但均为轻度，其中2例进一步行宫腔镜下宫腔粘连分离术，另1例未处理。但以上4例患者治疗后均成功妊娠，母儿结局良好。
经腹子宫肌瘤切除术(trans-abdominal myomectomy，TM)为子宫肌瘤最常见的手术方式，但对DUL患者而言，TM无法切除所有肌瘤，手术还可导致广泛的肌层损伤，术中易发生大出血(>1 000 mL)，术后易发生严重盆腔粘连，进而影响妊娠，妊娠后亦有子宫破裂的风险，因此TM并非DUL的首选治疗方式
[11]。然而，对局部肌瘤融合性生长造成宫腔变形或存在压迫症状的DUL患者，以及需明确肌瘤病理性质的DUL患者，可以选用TM。本研究中有2例患者采用LRM联合HM，达到了尽可能缩小子宫体积、恢复宫腔正常形态的目的，术后患者均成功妊娠，孕期对患者进行了密切监测，均未发生子宫破裂。
HIFU治疗是一种非侵入性治疗，可精确聚焦于肌瘤，使其产生界限明确的凝固性坏死，从而缩小子宫体积，降低孕期子宫肌瘤增长速度。相较于传统子宫肌瘤切除，HIFU治疗过程中无出血，无手术瘢痕，可保留子宫正常结构，降低了孕期子宫破裂的风险
[12]。目前仅有少数HIFU治疗用于DUL的病例报道，而治疗后成功生育的病例更加罕见
[13-14]。本研究采用HIFU治疗3例DUL患者肌壁间的较大肌瘤，其中2例联合了HM和/或LRM处理黏膜下或肌壁间肌瘤。3例患者治疗后均成功妊娠，其中2例在治疗后1年内妊娠者孕期超声监测显示肌瘤无明显增大，另外1例因家庭因素治疗后未及时试孕，最终于治疗后3年成功妊娠，孕期肌瘤较治疗前有明显增大，这提示随着时间的延长，肌瘤的血供可代偿性恢复
[15-16]，肌瘤在孕期可进一步生长。因此，HIFU治疗后应尽早尝试妊娠，必要时可行体外受精胚胎移植术助孕。
促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin-releasing hormone analogue，GnRHa)与米非司酮作为治疗子宫肌瘤的常用药物，可抑制肌瘤生长。有研究
[17]显示：GnRHa治疗3个月以上，子宫肌瘤体积可缩小近50%。Purohit等
[18]报道了1例仅使用药物治疗就获得2次成功妊娠并分娩的DUL患者，但在许多情况下，仅使用药物治疗DUL的效果并不好，因此药物治疗通常用作其他治疗方式的辅助手段
[19]。在本研究中的5例DUL患者中，仅2例在其他治疗方式的基础上，尝试使用GnRHa治疗4~6个月，治疗期间患者月经增多的症状有明显缓解，并且最终成功妊娠。
DUL患者成功妊娠后，孕期需严密监测，警惕妊娠并发症、合并症的发生。早孕期要警惕流产的发生；孕中期要警惕宫颈机能不全、流产的发生，关注宫颈长度；孕晚期要警惕前置胎盘、胎盘植入及子宫破裂的发生，定期监测多普勒超声，必要时可行MRI检查；分娩期要警惕宫缩乏力及产后出血。另外还需做好营养及体重管理，评估血栓发生风险。在本研究的5例患者中，发生宫颈机能不全1例，胎盘植入3例，产后出血2例。原则上DUL并非阴道分娩的禁忌证，但因DUL患者妊娠成功率低，可适当放宽手术指征。本研究的5例患者均不愿承担阴道分娩的相关风险，要求剖宫产分娩。其中2例患者子宫下段剖宫产切口处因肌瘤占位影响伤口缝合，故剥除了该处肌瘤。因剥除肌瘤延长了手术操作时间，加之胎盘因素和子宫收缩欠佳，此2例患者术中出血量较大。DUL患者在终止妊娠后，仍然面临复发的风险，需要密切随访。如患者已无生育需求，可行子宫切除术进行根治性治疗。本研究中病例4虽然孕前经过5次HM，每次切除肌瘤10~20个，但在剖宫产术中仍可探及宫腔内密布铺路石样黏膜下小肌瘤，产后月经复潮后月经量仍较多，故于产后2年接受子宫切除术。同时，由于DUL患者心理压力大，还应关注患者的精神健康，必要时需及时进行心理干预
[20]。
综上所述，针对DUL患者的治疗策略应综合考虑病灶范围、肌瘤类型、患者的妊娠意愿及子宫条件等多个因素。若DUL患者主要表现为多数黏膜下小肌瘤且合并月经改变，HM是首选的治疗方式，但在DUL患者中需谨慎操作，可采取分次宫腔镜手术，以降低子宫内膜广泛损伤和术后严重宫腔粘连的发生风险；TM适用于肌瘤融合性生长导致宫腔变形，或影像学提示肌瘤变性或恶变者，但需注意TM对患者子宫肌层的损伤；HIFU治疗可保留子宫结构，且不会造成手术瘢痕，对于早期弥漫性子宫肌瘤病患者治疗效果较好，术后可实现较早妊娠，但其复发风险大；药物治疗可作为术前辅助或术后调控手段，但单独使用效果有限。妇产科和超声科医师应提高对弥漫性子宫肌瘤病的认识，根据患者多样化的病情来制订个体化的治疗方案，帮助患者获得良好的母儿结局。
芙蓉实验室科研攻关项目(2023SK2019)
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