IKZF3/Aiolos与肿瘤

IKZF3/Aiolos and tumors

摘要

Aiolos是锌-手指蛋白Ikaros家族成员之一，由Ikaros家族锌指蛋白3(Ikaros family zinc finger 3，IKZF3)基因所编码。研究发现，Aiolos不仅在控制淋巴细胞的正常分化和增殖过程中起重要作用，而且在多种肿瘤发生和发展的早期阶段也出现了异常高表达。它不但通过介导p66Src同源及胶原蛋白亚型(66-kilodalton Src homology 2 domain-containing transforming protein，p66Shc)、磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)/Twist、细胞髓细胞瘤癌基因和干扰素调节因子4及B细胞受体和核因子-κB等信号通路调控肿瘤的侵袭转移等方面来影响肿瘤细胞的生物学行为，而且其基因的不稳定性还会影响肿瘤的治疗、耐药及患者预后。这提示IKZF3是肿瘤的良好生物学指标，有望成为肿瘤新的治疗靶点。系统阐述IKZF3基因的结构、生理功能、对肿瘤的调控和治疗耐药等方面的最新研究进展，可为今后在肿瘤治疗方面提供参考及科学依据。

Abstract

Aiolos is a member of the Ikaros zinc-finger protein family and is encoded by the Ikaros family zinc finger 3 (IKZF3) gene. Aiolos not only plays a crucial role in controlling the normal differentiation and proliferation of lymphocytes, but studies have also found that it exhibits abnormally high expression in the early stages of the onset and development of multiple tumors. It influences the biological behavior of tumor cells not only by regulating tumor invasion and metastasis through mediating signaling pathways such as 66-kilodalton Src homology 2 domain-containing transforming protein (p66Shc), phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (Akt)/Twist, cellular myelocytomatosis oncogene, interferon regulatory factor 4, B-cell receptor, and nuclear factor kappa B, but also the instability of its gene affects tumor therapy, drug resistance, and patient prognosis. This suggests that IKZF3 is a good biological indicator for tumors and may become a new therapeutic target for tumors. A systematic elaboration of the latest research progress on the IKZF3 gene structure, physiological functions, tumor regulation, and treatment resistance can provide reference and scientific basis for future tumor therapy.

Graphical abstract

关键词

Ikaros家族锌指蛋白3 / 肿瘤 / 靶向治疗 / 耐药 / 肿瘤微环境

Key words

Ikaros family zinc finger 3 / tumor / targeted therapy / drug resistant / tumor microenvironment

近年来，肿瘤靶向治疗凭借其精准靶向、疗效显著、不良反应可控和多通路协同治疗等特征，逐渐成为恶性肿瘤精准治疗的重要发展方向。Ikaros家族锌指结构转录因子作为淋巴系统发育的关键调控因子，在细胞周期调控、谱系分化和免疫功能调节中发挥核心作用。该家族成员通过形成同源/异源二聚体，动态调控靶基因转录活性，兼具转录激活与抑制的双重功能^[1]。其中，Aiolos作为Ikaros家族的重要成员，不仅是B淋巴细胞成熟和功能维持的核心调控因子，其异常表达与恶性肿瘤发生和发展的分子机制更成为近年研究热点。值得注意的是，Ikaros家族锌指蛋白3(Ikaros family zinc finger 3，IKZF3)基因的致癌特性首先在弥漫大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)等造血系统恶性肿瘤中得到证实，后续研究也逐渐揭示其在乳腺癌、黑色素瘤和胃癌等实体瘤中呈现显著高表达特征^[2-3]。

从分子机制分析，IKZF3基因通过多重途径参与肿瘤恶性进程：1)其异常高表达可通过激活磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)/Twist等关键信号通路促进肿瘤细胞增殖；2)通过调控上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)相关分子标志物增强肿瘤细胞侵袭和迁移能力^[4]；3)通过抑制caspase级联反应及调控B细胞淋巴瘤-2(B cell lymphoma-2，Bcl-2)家族蛋白表达参与抗凋亡过程^[5]；4)通过调节淋巴细胞抗肿瘤活性重塑肿瘤免疫微环境^[6]。这种多维度调控机制不仅赋予其作为预后生物标志物的潜力，而且为开发靶向治疗策略提供了理论依据。本文旨在通过系统总结IKZF3基因的最新研究进展，重点解析其基因结构、生理病理功能、肿瘤调控网络与耐药机制，并通过整合多组学研究数据，探讨其在肿瘤分子分型、预后评估体系构建及联合治疗策略优化中的临床应用价值，以期为恶性肿瘤精准治疗提供新方向。

1 IKZF3 基因结构特点及生理功能

Ikaros转录因子家族由Ikaros、Helios、Aiolos、Eos和Pegasus(分别由IKZF1~IKZF5基因编码)5个成员组成，均具有特征性锌指结构域，IKZF3基因位于染色体17q11.2，其编码的Aiolos是Ikaros家族的核心成员。IKZF3基因结构高度保守：N端锌指结构域通过识别DNA基序GGAAA结合靶基因启动子区，C端锌指结构域则介导家族成员间的同源或异源二聚化。

研究^[7]表明：二聚体形成可显著增强DNA结合亲和力及转录调控活性，C端结构域突变将导致Ikaros蛋白丧失对靶基因的调控能力。Aiolos分子结构保留典型的锌指结构域及二聚化功能。IKZF3基因于1997年首次在淋巴系祖细胞中鉴定，其表达具有明显的发育阶段特异性：在造血系统中，随着祖细胞分化为前T淋巴细胞和前B淋巴细胞，IKZF3基因的表达水平也将达到高峰，而在成熟淋巴细胞中显著下调。组织分布分析显示，IKZF3基因在外周血白细胞、脾脏及胸腺中均呈现高表达特征^[8]。这提示其在适应性免疫调控中的重要作用。

Aiolos作为淋巴细胞增殖和分化的重要调节因子之一，其主要的生理功能为：1)调节B淋巴细胞的分化与增殖。Aiolos通过与Ikaros形成功能复合体，结合Myc启动子，抑制前B淋巴细胞受体(pre-B cell receptor，pre-BCR)成分VpreB和Lambda5的表达，同时下调Myc的表达，从而驱动大前B淋巴细胞向小前B淋巴细胞的定向分化，以控制B淋巴细胞的发育和活化，防止过度免疫反应。此外，它还通过调节Bcl-2家族蛋白平衡，一方面抑制B淋巴细胞的过度增殖，调节其活化和成熟；另一方面调节T淋巴细胞的凋亡以维持免疫稳态^[5]。2)调节免疫反应。在T淋巴细胞谱系中，Aiolos通过抑制白细胞介素(interleukin，IL)-2转录活性，不仅可促进辅助性T(T helper，Th)17细胞的分化，而且在Th1细胞、调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)和滤泡辅助性T细胞(follicular helper T，Tfh)等Th亚群的发育分化中也起关键调节作用^[9]。值得注意的是，Aiolos可通过调节胸腺细胞群中的CD8α链(CD8 alpha chain，CD8α)的表达，刺激CD4⁺ T淋巴细胞亚群的功能成熟^[10]。研究^[11]还提示其在自然杀伤(natural killer，NK)细胞的终末期成熟阶段中起关键作用，但其具体分子机制还需进一步探究。

2 IKZF3 基因与肿瘤

越来越多的研究表明，肿瘤微环境的动态重塑涉及免疫系统与恶性细胞间的复杂相互作用，其中免疫相关基因通过调控免疫逃逸、炎症反应及免疫检查点活性，显著影响肿瘤的发生、增殖和转移进程。Aiolos作为Ikaros家族的核心成员，存在于淋巴细胞白血病和急性髓性白血病等造血系统恶性肿瘤中^[12-14]，且在实体瘤(如非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、宫颈癌及胃癌等)中，IKZF3也存在高表达，其通过基因的缺失、表达失调及体细胞突变等方式介导多个信号转导，调控肿瘤的增殖、转移、侵袭及耐药等多个致癌关键过程，是调控免疫失调与肿瘤进展的关键分子^[15-17]。

2.1 IKZF3 基因与造血系统肿瘤

2.1.1 淋巴细胞白血病

慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)是一种以抗凋亡性成熟肿瘤B淋巴细胞克隆性增殖为特征的造血系统恶性肿瘤。尽管化疗及免疫治疗方案不断改进，其临床疗效仍存在局限性^[18]。研究^[19]发现，Ikaros锌指家族转录因子不仅在正常淋巴细胞的增殖与分化中发挥关键作用，其异常表达还与B淋巴细胞恶性肿瘤的发生和发展密切相关。值得关注的是，Nückel等^[20]通过系统性研究揭示了IKZF3基因在CLL中的特殊表达模式。该研究采用逆转录聚合酶链反应(reverse transcription polymerase chain reaction，RT-PCR)技术检测155例CLL患者和22名健康对照者外周血单个核细胞中IKZF3基因的表达水平，结果显示：与正常B淋巴细胞相比，CLL患者的IKZF3基因表达量显著上调2.5~37.0倍。进一步比较发现，相较于急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)、慢性粒细胞白血病、MM及非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)等其他造血系统肿瘤，CLL中IKZF3基因的高表达具有疾病特异性。然而，IKZF3基因高表达与CLL患者的良好预后显著相关，这可能与IKZF3基因抑制细胞周期和DNA复制有关，但需大样本分析后进一步证实。

此外，CLL的恶性进展与B淋巴细胞受体信号(B cell receptor，BCR)通路的异常激活密切相关，该通路通过调控肿瘤细胞的存活信号在疾病发生中起核心作用。而IKZF3基因突变是驱动这一过程的关键分子事件。研究^[21]表明IKZF3基因突变可通过改变B淋巴细胞的发育程序，异常增强B淋巴细胞的活化水平，从而形成促癌微环境。IKZF3突变(mut-IKZF3)通过其N端DNA结合结构域的构象改变，异常结合BCR信号相关靶基因的调控区域^[21-22]。这种异常作用导致关键负调控因子——含SH2结构域的肌醇磷酸酶1(SH2 domain-containing inositol 5’-phosphatase 1，SHIP1)的表达显著下调，进而解除了正常BCR信号通路的抑制作用。这不仅增强了BCR信号通路的转导，还通过激活核因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)和JAK-STAT3信号转导途径，促进了CLL的发生。然而，全基因组测序分析提示：mut-IKZF3型CLL的恶性转化还涉及其他因素，如高频出现的15号染色体扩增，提示该亚型可能存在多机制协同作用。在治疗方面，基于BCR信号通路的关键作用，布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)抑制剂依鲁替尼已成为CLL靶向治疗的重要选择，通过阻断BCR信号通路，从而影响肿瘤细胞的存活、增殖和迁移，同时靶向IKZF3基因与BTK的双重抑制剂可阻断“突变转录因子-信号通路”的协同致癌网络，从而有效克服CLL耐药^[23]。这种联合靶向策略不仅可抑制BCR信号的基础转导，还能消除IKZF3基因突变引发的表观遗传重编程效应，为改善CLL预后提供了新思路。

除在CLL中发挥重要作用外，IKZF3基因的遗传变异与ALL的发病机制也存在显著关联。近年来多项研究聚焦于解析IKZF3基因多态性在ALL中的双重作用，即IKZF3基因既可作为疾病易感性的遗传标记，又能通过表观遗传调控影响恶性转化进程。在遗传易感性层面，Hong等^[24]开展的大规模病例对照研究揭示IKZF3基因多态性与儿童ALL发病风险存在特异性关联。该研究通过TaqMan探针技术检测286例ALL患儿和382名健康儿童的外周血样本，发现rs62066988位点的CT/TT基因型携带者发病风险显著增加。这一发现随后被Yang等^[25]的研究进一步验证，其机制研究显示：IKZF3基因的多态性可能通过破坏与混合谱系白血病易位基因1(myeloid/lymphoid or mixed-lineage leukemia translocated to 1，MLLT1)、TATA盒结合蛋白相关因子1(TATA-box binding protein associated factor 1，TAF1)、RNA聚合酶II亚基A(RNA polymerase II subunit A，POLR2A)和黏连蛋白复合体组分RAD21(RAD21 cohesin complex component，RAD21)等关键调控蛋白质的相互作用网络，导致转录复合物的稳定性下降，从而引发白血病相关基因的异常表达。在分子机制方面，研究^[25-26]揭示IKZF3基因的变异可通过干扰细胞因子信号网络促进ALL进展。细胞因子信号转导蛋白家族抑制因子的成员细胞因子诱导含SH2结构域蛋白(cytokine inducible SH2 containing protein，CISH)，可负调控JAK-STAT信号通路，抑制肿瘤存活及血管生成^[26]。Rodrigues等^[27]对携带H195Y位点IKZF3基因突变的B-ALL细胞进行研究发现，IKZF3基因突变可导致JAK-STAT信号通路负调控失衡，即STAT5转录因子无法募集至CISH基因启动子区，导致该因子表达缺失。这种表观遗传调控异常不仅解除了对JAK-STAT信号通路的抑制作用，还通过持续激活下游促生存信号，形成有利于白血病细胞增殖的微环境。

上述研究发现具有重要转化医学价值。IKZF3基因多态性(如rs62066988)与特定单核苷酸变异(如H195Y)的组合分析，不仅可作为ALL早期筛查的分子标志物，也为开发靶向治疗策略提供了新方向。特别是针对IKZF3基因异常引起的表观遗传失调，联合应用JAK-STAT信号通路抑制剂和基因编辑技术，可能成为突破现有治疗瓶颈的有效手段。

2.1.2 套细胞淋巴瘤

套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)是侵袭性NHL的典型亚型，占NHL病例的6%~8%^[28]。其临床特征表现为中位生存期仅为3~4年且常规疗法难以治愈，主要归因于肿瘤细胞异常的BCR信号通路激活与表观遗传调控失衡。Ikaros家族转录因子(IKZF1/2/3)在霍奇金淋巴瘤及NHL中呈现异常高表达，为靶向治疗提供了重要分子基础^[29]。

在当前治疗体系中，免疫调节药物来那度胺(lenalidomide，LEN)作为经典治疗方案，通过结合Cereblon-E3泛素连接酶复合体(Cereblon-E3 ubiquitin ligase complex，CRBN-E3)发挥双重作用：一方面通过降解转录因子Aiolos/Ikaros抑制干扰素调节因子4(interferon regulatory factor 4，IRF4)表达，阻断BCR依赖的NF-κB信号转导；另一方面通过重塑肿瘤微环境增强T淋巴细胞或NK细胞的免疫监视功能^{[6, 30]}。而BTK抑制剂依鲁替尼虽能取得68%的临床缓解率，但其单药应用面临获得性耐药的严峻挑战^[31]。针对这一困境，Dobrovolsky等^[32]开发的蛋白质降解剂 DD-03-171展现出潜力——该分子通过同步降解BTK、IKZF1和IKZF3实现“三重抑制”，在体外实验中较依鲁替尼显著增强抗增殖效应，并在患者来源异种移植模型中验证了其克服耐药的优势。进一步研究^[32]显示：表观遗传调控因子含溴结构域蛋白(bromodomain containing，BRD)4通过形成超级增强子，调控包括B淋巴细胞连接子(B-cell linker，BLNK)、配对盒蛋白5(proto-oncogene pluripotency-associated protein 5，PAX5)、IKZF3基因及转录因子MYB在内的BCR信号核心基因网络。Tsukamoto等^[33]的研究表明：采用BRD4抑制剂可同时阻断BCR信号转导和IKZF3基因介导的转录调控，这种多靶点干预策略可有效抑制MCL细胞增殖，并可预防单通路抑制引发的代偿性耐药。IKZF3基因是上述2种新型疗法的共同作用靶点，提示其在MCL病理机制中的枢纽地位。

MCL的病理进程与细胞周期调控异常密切相关，其中细胞周期蛋白依赖激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)4/6的持续性激活可通过驱动G₁/S期转换促进肿瘤细胞恶性增殖。基于此，Jiang等^[34]在机制研究中取得突破性发现：相较于单一干预策略(如CDK4/6抑制剂、CDK4/6蛋白降解剂或IKZF1/3降解剂)，同时靶向降解IKZF1/3和CDK4/6的联合疗法在MCL细胞系中展现出协同效应。因此，对于IKZF1/3降解敏感的B淋巴细胞恶性肿瘤而言，靶向沉默多个关键基因的联合疗法可能成为治疗MCL和克服依鲁替尼耐药性的可靠策略。

2.1.3 MM

MM是一种占造血系统肿瘤10%的难治性浆细胞恶性肿瘤，其核心病理特征是恶性浆细胞的克隆性增殖。近年研究显示由Ikaros家族转录因子Ikaros(由IKZF1基因编码)与Aiolos(由IKZF3基因编码)构成的调控网络在维持MM恶性表型中发挥关键作用^[34-36]。研究^[35-36]显示：IKZF1/IKZF3基因过表达可通过招募核小体重塑及去乙酰化酶复合物，表观遗传沉默CD38和干扰素刺激基因(interferon-stimulated genes，ISG)等抑癌相关分子，从而赋予肿瘤细胞逃逸免疫监视的能力。更重要的是，这2类转录因子通过直接激活维持MM细胞存活与增殖的核心癌基因c-Myc和IRF4形成自强化致癌回路。Bjorklund等^[37]的研究表明：敲低IKZF1/IKZF3基因可显著下调c-Myc与IRF4的表达，同时诱导MM细胞周期阻滞与凋亡。这证实了该调控轴具有治疗价值。

基于上述机制，IKZF1/IKZF3基因已成为泛素化依赖性免疫调节药物(immunomodulatory drugs，IMiDs)作用的关键靶点。研究^[38-39]表明脑蛋白(cereblon，CRBN)是IMiDs的作用靶点，其功能是与DNA损伤结合蛋白1(damage-specific DNA binding protein 1，DDB1)、Cullin-4A蛋白(Cullin4A，CUL4A)和Cullins 1调节因子(regulator of Cullins 1，RoC1)结合形成E3泛素连接酶复合物(CRBN-CRL4)。IMiDs类药物LEN通过结合CRBN-E3泛素连接酶复合物(CRBN-CRL4)，可特异性诱导IKZF1/IKZF3基因的泛素化降解。这一过程产生双重抗肿瘤效应：一方面直接清除促癌转录因子；另一方面通过破坏IKZF1/IKZF3-c-Myc/IRF4调控轴，系统性抑制下游致癌通路^{[37-38, 40]}。Pourabdollah等^[41]的临床研究为这一机制提供了重要佐证：MM患者中IKZF3基因的高表达与LEN治疗反应呈正相关，提示IKZF3基因可作为预测IMiDs疗效的生物标志物。

目前，超过90%的MM患者接受LEN治疗无效，导致疾病复发及不良预后^[42]。这与LEN耐药密切相关。虽然泊马度胺对耐药的MM患者有一定作用，但效果仍不理想^[43]。这与CRBN基因的突变和MYC的上调密切相关。不过，这种“靶点表达-药物敏感性”的关联性，揭示了MM治疗的新范式：通过检测IKZF3基因表达水平来实施精准用药，同时开发新型双功能分子，在降解IKZF1/IKZF3基因的基础上协同抑制c-Myc/IRF4信号，有望突破现有IMiDs治疗的耐药瓶颈。这类从分子机制到临床策略的转化研究，为改善MM预后提供了创新方向。

BRD9作为一类进化保守的表观遗传调控因子，可通过特异性识别乙酰化赖氨酸残基，参与基因转录调控、细胞周期进程、DNA损伤修复及炎症反应等多种生物学过程^[44]。近年来，针对BRD9的功能研究为MM的治疗提供了新方向。Chowdhury等^[45]揭示了BRD9与IKZF3基因靶向药物联用的协同效应机制：该联合疗法通过显著下调致癌基因MYC和免疫调节因子IKZF3的表达，同时上调E3泛素连接酶CRBN的表达，从而有效抑制MM细胞增殖并逆转对IMiDs的耐药性。这一发现提示BRD9/IKZF3双重靶向策略可能成为治疗IMiDs耐药性MM的新型范式。Davis等^[46]的研究进一步拓展了对相关机制的认识，其发现MYC抑制剂不仅能增强记忆性CD8⁺ T细胞的抗肿瘤活性，当与第3代IMiDs泊马度胺联用时，还可重塑肿瘤微环境，使难治性MM恢复对IMiDs的敏感性。

2.2 IKZF3与实体瘤

2.2.1 肺癌

在肿瘤微环境中，表观遗传调控因子的失调会导致淋巴细胞的异常活化，引起细胞黏附特性重塑与凋亡抵抗，将显著增强肿瘤的转移潜能^[47]。研究^[16]表明IKZF3基因的异常高表达可系统性下调黏附相关基因，导致肿瘤细胞处于非锚定状态，肺癌细胞变圆，基质黏附减少，细胞间连接丢失，显著增强肿瘤细胞的转移和侵袭能力。IKZF3基因的促转移效应与靶基因SHC转化蛋白1(SHC-transforming protein 1，SHC1)的差异调控密切相关。SHC1基因通过选择性剪接产生功能拮抗的亚型：p52/p46亚型通过激活生长因子信号通路促进肿瘤增殖，而p66亚型则作为转移抑制因子，既能诱导失巢凋亡，又可阻断促转移信号转导^[48]。Li等^[16]在肺癌研究中揭示：IKZF3基因通过重组SHC1基因位点的染色质结构，特异性抑制p66亚型的转录表达。这种靶向性抑制导致p66Src同源及胶原蛋白亚型(66-kilodalton Src homology 2 domain-containing transforming protein，p66Shc)蛋白水平与IKZF3基因表达呈显著负相关，从而解除p66对生长因子信号通路的抑制作用，最终驱动肺癌细胞转移。该研究进一步证实，IKZF3在小细胞肺癌和非小细胞肺癌的恶性上皮细胞中特异性高表达，而在癌旁正常组织及肿瘤间质细胞中未见异常激活^[16]。这种独特的表达模式提示：靶向IKZF3-p66Shc调控轴可能为抑制肺癌转移提供精准治疗策略，特别是针对已发生锚定非依赖性生长的侵袭性细胞亚群。

Hung等^[4]在肺癌转移机制研究中揭示了IKZF3基因的多维度调控网络：通过激活PI3K/Akt/Twist信号轴，一方面上调转录因子Twist诱导EMT，另一方面促进基质金属蛋白酶16(matrix metallopeptidase 16，MMP16)的表达以降解细胞外基质。这种双重作用不仅赋予肿瘤细胞迁移和侵袭能力，还可通过维持肿瘤干细胞特性增强转移定植潜能。研究进一步通过药理学干预验证了该通路的可逆性：应用PI3K抑制剂处理高表达IKZF3基因的肺癌细胞后，可显著抑制MMP16表达并逆转EMT进程，同时使肿瘤细胞的迁移和侵袭能力显著降低。这证实IKZF3/PI3K/Akt轴在肺癌转移中具有核心调控地位。此外，Ma等^[49]通过对肺腺癌肿瘤微环境基因特征的分析认为IKZF3基因可作为准确识别患者预后的8大关键基因之一。

上述研究均表明IKZF3基因在肺癌的侵袭转移中发挥关键作用，可作为监测肺癌侵袭、转移、预后和治疗肺癌的潜在靶点。

2.2.2 乳腺癌

乳腺癌作为女性癌症死亡的首要原因，其临床管理面临挑战，尽管治疗手段在近十年内不断发展，但晚期及转移性乳腺癌患者的预后仍不理想。癌基因异常扩增是肿瘤最常见的遗传学改变之一，与癌症的侵袭性和致癌性有关。研究^[50]通过对139例男性乳腺癌的全基因组分析，首次揭示17q染色体拷贝数增加是该群体的显著遗传特征，其中IKZF3与NEUROD2、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)、MIR21共同构成高频扩增基因簇。这一发现在女性乳腺癌中得到进一步验证。Lin等^[2]整合多队列基因组数据，结果显示：IKZF3基因在乳腺癌中的扩增率稳定在12%~15%，且与细胞周期调控基因CCND1、ERBB2/HER2形成核心共扩增网络。值得注意的是，IKZF3基因扩增虽常与HER2共现(约38%的患者)，但遗传学分析证实二者为独立扩增事件，提示IKZF3基因可能具有独立于HER2的致癌功能。此外，在HER2阳性患者中，接受曲妥珠单抗治疗可同步下调HER2与IKZF3表达，且疗效响应与IKZF3基因抑制程度呈正相关。这提示HER2信号通路的活化可能依赖IKZF3基因的协同作用，而靶向IKZF3基因或可增强抗HER2治疗的深度响应，为乳腺癌的新型治疗提供了理论支持。

基因融合作为癌症基因组不稳定的典型特征，通常由DNA双链断裂介导的非同源染色体片段重排所引发。这种结构变异可通过产生功能获得性嵌合蛋白或异常激活原癌基因，驱动肿瘤发生和发展。目前已有多个融合基因被确立为跨癌种的分子标志物和治疗靶点，例如典型的慢性髓细胞性白血病中的BCR-ABL融合基因(breakpoint cluster region-abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1 fusion gene)、肺癌中的EML4-ALK融合基因(echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase fusion gene)、脑胶质瘤中的PTPRZ1-MET融合基因(protein tyrosine phosphatase receptor type Z1-MET proto-oncogene, receptor tyrosine kinase fusion gene)，以及Edgren等^[15]在乳腺癌中发现的新型融合基因VAPB-IKZF3(VAMP-associated protein B and C-IKAROS family zinc finger 3 fusion gene)，通过敲除IKZF3基因或VAPB-IKZF3融合基因后发现肿瘤细胞的生长均被抑制。此外，乳腺癌融合事件表现出显著的亚型偏好性，例如VAPB-IKZF3与侵袭性较高的管腔B型乳腺癌密切相关^[51]。

在激素受体阳性且HER2阳性(hormone receptor positive/HER2 positive，HR⁺/HER2⁺)乳腺癌的临床治疗中，内分泌治疗抵抗是导致局部复发风险升高的重要机制。Chen等^[52]通过多亚型乳腺癌队列分析发现，IKZF3基因异常表达不仅与内分泌治疗耐药显著相关，更是此类患者预后不良的独立预测因子。这为解析激素受体阳性乳腺癌的耐药机制提供了新视角。进一步研究表明，靶向IKZF3基因可能成为突破治疗瓶颈的关键策略。Zou等^[53]通过基因编辑技术敲除CAR-T细胞中的IKZF3基因，发现改造后的T淋巴细胞对HER2⁺乳腺癌异种移植模型的杀伤效率显著提升，且肿瘤浸润淋巴细胞活性显著增强。这种基于IKZF3调控的免疫细胞功能重塑策略，揭示了表观遗传修饰增强过继性免疫治疗疗效的新机制。

2.2.3 上消化道腺癌

上消化道腺癌是中国第3大癌症死亡原因^[54]，其分子特征以17q染色体片段(17q12-q21)高频扩增为显著标志，该区域涵盖ERBB2/HER2、IKZF3等关键癌基因^{[17, 55]}。Maqani等^[17]对304例上消化道腺癌样本的大规模分析显示：30%的样本存在17q12-q21区域扩增(其中10%为高拷贝扩增)，且该区域内IKZF3等8个基因的表达呈现显著共调控模式，提示其具有协同致癌效应。研究^[56]发现IKZF3基因在胃癌组织及细胞系中异常高表达，敲低IKZF3基因不仅可在G₁/S期引起细胞周期的停滞，抑制胃癌细胞的增殖、迁移及侵袭能力。同时，异种移植的体内实验结果进一步验证了IKZF3基因的促瘤潜能。其相关分子机制与IKZF3基因直接作用于启动子区域来调节Smoothened蛋白(Smoothened frizzled class receptor，SMO)的表达，从而激活Hedgehog信号通路有关。此外，该研究还证实SMO抑制剂(SANT-1)具有治疗胃癌的良好潜力。

Cui等^[3]基于404例HER2扩增型胃癌标本的研究，首次确立IKZF3的独立预后价值，尤其是肠型胃癌(intestinal-type of gastric cancer，IGC)新的预后因素。研究发现IKZF3在6.9%的GC患者中扩增，其中在IGC中的扩增率远高于其他类型，无论pTNM分期是I-II期还是III-IV期，均可作为预测IGC预后的生物标志物，且IKZF3对GC患者的预后价值优于HER2。此外，IKZF3基因的扩增还与早期GC血管侵犯显著相关，可作为临床早期行内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosa dissection，ESD)和胃切除术的治疗依据。在HER2高表达的IGC患者中，如果同时存在IKZF3基因的高表达，该类患者的预后更差，这也暗示了IKZF3基因可对HER2扩增的GC患者进行再分层^[2]。以上不仅揭示了IKZF3基因在IGC发生和发展中的核心作用，更推动其从分子标志物向治疗决策指导因子的转化，为基于基因组特征的个体化治疗策略提供新方向。

IKZF3基因在多种肿瘤中作用的信号转导通路见图1、附表1(https://doi.org/10.57760/sciencedb.xbyxb. 00173)。

3 结 语

IKZF3通过基因的缺失、失调、突变及融合等方式介导了p66Shc、PI3K/Akt/Twist、c-Myc和IRF4及BCR和NF-kB等多个信号通路，通过驱动肿瘤细胞周期异常增殖、增强肿瘤细胞侵袭转移能力、诱导治疗耐药表型等途径形成促癌效应网络，提示IKZF3基因可用于早期识别具有肿瘤潜在侵袭和转移高风险的患者。近年来关于IKZF3基因为肿瘤治疗靶点的研究已成为热点，IKZF3基因与肿瘤治疗的敏感性及耐药性密切相关，可通过与其他基因靶点的共沉默或融合基因敲除等方式克服IMIDS在临床治疗中的耐药性并探究新的治疗方法。例如通过开发IKZF3特异性的小分子抑制剂或抗体药物、改良IKZF3基因的CAR-T细胞疗法、三重蛋白降解剂DD-03-171及SMO抑制剂SANT-1等，结合现有的治疗方法，有望实现对癌症的多靶点联合治疗，提高治疗效果，减少耐药性的发生，为不同肿瘤患者的个体化治疗方案提供新的选择。

今后仍需进一步探索IKZF3在各类肿瘤发生、发展和治疗中的具体作用机制，特别是对于实体肿瘤，这将为基于IKZF3基因靶向治疗药物的研究提供坚实的基础。

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基金资助

国家自然科学基金(82460559)

国家自然科学基金配套项目(2025-24-zdfy-017)

兰州市青年科技人才创新项目(2024-QN-28)

兰州大学中央高校基本科研业务费专项资金(lzujbky-2023-stlt01)

兰州大学第二医院“萃英学子科研培育计划项目”(CYXZ2021-03)

兰州大学第二医院“萃英学子科研培育计划项目”(CYXZ2022-17┫。This work was supported by the National Natural Science Foundation ┣82460559)

the National Natural Science Foundation Matching Project(2025-24-zdfy-017)

the Lanzhou Youth Science and Technology Talent Innovation Project(2024-QN-28)

the Fundamental Research Funds for the Central Universities of Lanzhou University(lzujbky-2023-stlt01)

the Cuiying Scholars Research Cultivation Program Project of Lanzhou University Second Hospital(CYXZ2021-03)

the Cuiying Scholars Research Cultivation Program Project of Lanzhou University Second Hospital(CYXZ2022-17)

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