生物活性多肽治疗口腔疾病的研究进展

Research progress on bioactive peptides in the treatment of oral diseases

摘要

多肽类药物具有特异性强、免疫原性低、低蓄积性以及较少的药物相互作用等优点，已成为治疗各类疾病的新型高效药物。多肽类药物可通过直接作用或间接调节等方式发挥作用，近年来在口腔感染性疾病、组织损伤与修复、抗肿瘤以及病因复杂的口腔黏膜疾病的治疗中展现出巨大潜力，具有广泛的应用前景。口服给药是目前首选给药方式，具有无创、无痛及易于管理等特点，但存在消化道内pH环境导致多肽类药物失效甚至降解的问题。目前口腔疾病的治疗方式常为局部用药，不需要经由胃肠道给药，避免了降解作用和首过效应。但当前研究理论不足以及药物合成成本较高的现状限制了多肽类药物的临床应用，未来仍需加强相关研究以推动其在口腔医学领域中的应用。

Abstract

Peptide-based drugs possess several advantages, including high specificity, low immunogenicity, minimal accumulation, and fewer drug-drug interactions, making them a novel and efficient therapeutic class for various diseases. In recent years, peptide-based drugs have shown great potential and broad application prospects in the treatment of oral infectious diseases, tissue injury and repair, tumors, and complex oral mucosal disorders, acting either through direct mechanisms or indirect modulation. Oral administration remains the preferred route due to its non-invasive, painless nature and ease of management; however, gastrointestinal pH can inactivate or even degrade peptide drugs. In the treatment of oral diseases, local administration is commonly employed, avoiding gastrointestinal degradation and first-pass metabolism. Nevertheless, limitations in current theoretical research and the high cost of peptide synthesis hinder their clinical application. Future efforts should focus on advancing related studies to promote the practical application of peptide-based drugs in the field of oral medicine.

Graphical abstract

关键词

生物活性多肽 / 口服给药 / 药物降解 / 口腔疾病 / 生物学特性 / 临床转化

Key words

bioactive peptides / oral administration / drug degradation / oral diseases / biological properties / clinical translation

近年来，口腔疾病的发病率逐渐上升，对人们的生活质量和健康造成了影响。传统的治疗方法虽然在一定程度上能够缓解症状，但通常无法从根本上解决问题，并可能伴随不良反应。因此，寻找新的治疗手段成为口腔医学领域的重要课题。生物活性多肽类药物具有抗菌、抗炎等生物活性，同时能促进组织修复和再生，展现出在口腔疾病治疗中的广阔前景。多肽疗法作为一种新兴的生物治疗手段，引起了研究者的广泛关注。本文旨在总结多肽在疾病治疗中的基本机制及在口腔疾病中的应用现状，为开发新的口腔疾病治疗方案提供参考。

1 多肽类药物概述

多肽类药物具有特异性强、免疫原性低、不易蓄积、与体内受体亲和性强、与其他药物相互作用少等优点。第一个多肽类药物的问世可以追溯到1922年，研究者从牛胰腺中提取了用于治疗1型糖尿病的牛胰岛素。1954年，Vincent du Vigneaud团队首次合成了人工多肽，并在次年获得诺贝尔奖。目前，已发现超过7 000种天然肽，在神经传导、免疫调节、激素、抗菌和生长因子活性等生命活动中起重要作用，是维持机体功能的重要活性物质^[1]。多肽类药物不断被研制，截至2023年，全球获批的多肽类药品有80多种，被用于治疗感染、肿瘤、内分泌疾病等多种疾病^[2]。多肽类药物根据作用效果可分为抗癌肽(anticancer peptide，ACP)、肿瘤靶向肽和抗菌肽(antimicrobial peptide，AMP)等。

1.1 肿瘤和癌症的多肽疗法

肿瘤和癌症一直是困扰人类的重大健康问题。世界卫生组织的数据^[3]显示2020年近1/6的人口死亡由癌症导致。目前癌症的主流治疗方法主要为手术、放疗、化疗，常给患者带来巨大的身心创伤和经济负担，新型抗肿瘤药物的开发一直是国际热点课题。ACP可以通过破坏细胞膜的完整性并渗透细胞膜、抗增殖、破坏异常信号通路、抑制肿瘤血管和淋巴管形成、诱导免疫反应、增强抗癌药物活性等途径达到抗肿瘤效应^[4]。

1.2 感染的多肽疗法

近年来，传统抗生素产生抗体的病原体种类和数目日益增多，开发替代型抗菌药物的需求愈发迫切。AMP对细菌、真菌、病毒具有广泛性杀灭作用，相比传统抗生素效率更高，具有广谱活性，更不容易耐药^[5]。AMP主要分为膜作用性和非膜作用性两大类。膜作用性的AMP常具有两亲性的α螺旋结构，AMP的疏水结构域可以破坏细菌细胞膜，与内毒素结合^[6]。非膜作用性的AMP可以通过抑制细胞内的代谢活动以达到抗菌效果^[7]。

1.3 内分泌疾病的多肽疗法

目前多肽类药物已被广泛应用于内分泌疾病的治疗。其可直接与细胞表面受体结合，影响细胞功能，如外周神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)可通过作用于壁细胞上的神经肽Y受体1(neuropeptide Y receptor 1，NPYR1)，刺激脂肪干细胞分化为米色脂肪和棕色脂肪，从而达到增加能量消耗，治疗肥胖的效果^[8]。多肽类药物还可以模拟或替代体内激素，直接调节生理过程，如胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)通过调节胰岛素和胰高血糖素分泌来治疗2型糖尿病^[9]。

1.4 损伤的多肽疗法

损伤主要由氧化应激反应和炎症反应导致，促进炎症反应的消退和伤口的愈合是主要的治疗方向。多肽类药物可通过减少活性氧(reactive oxygen species，ROS)自由基的产生来抑制氧化应激反应，还可以通过转化生长因子(transforming growth factor，TGF)/Smad、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)/细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)等多种信号通路调节炎症因子和基质金属蛋白酶来减少炎症反应^[10]。

多肽类药物与传统治疗方式相比较具有安全、低毒、不易产生耐药性、高选择性以及生物效应广泛的优势。但同时，多肽类药物也有2个主要缺点：体内不稳定性和膜不渗透性。通过口服给药方式易被肠道酶降解，增大了维持多肽类药物稳定的难度，因此需要寻求更多方法以保证临床有效浓度^[11]。同时，多肽的合成成本较高，目前难以对多肽类药物进行大量、规模化生产也是制约多肽类药物发展的另一个因素。

2 多肽类药物在口腔疾病中的应用

口腔疾病可分为感染性疾病、损伤类疾病、肿瘤类疾病，以及病因复杂的口腔黏膜类疾病。生物活性多肽类药物在口腔疾病中的应用总结见图1。

2.1 感染性疾病

口腔感染性疾病是口腔中最常见的疾病。口腔屏障中的特有微环境蕴含着丰富的微生物群落，这些微生物群落通过复杂的信号传递系统以及环境因素进行调控，其稳态或失衡会影响健康状态或疾病的发生、发展^[12]。

目前已有7种天然和43种合成AMP被报道可用于预防和治疗龋齿，大多数AMP通过抑菌或灭菌作用达到治疗目的，少部分可通过其他的机制达到效果^[13]。首先，AMP通过改变细菌细胞膜通透性、直接作用于细菌细胞器以及干扰细菌信号传导的多种方式起到直接抑制甚至杀灭细菌的效果。其次，牙体组织感染类疾病的常规治疗方式是去除病变的牙体组织后进行修复材料充填，但当感染病变组织未完全去除时，在充填体边缘仍存在感染继续发展的可能。AMP与其他药物的联合应用大大优化了原治疗方案，对于部分直接使用AMP效果不佳的患者，通过将乳酸链球菌素掺入充填治疗过程使用的黏接剂中，使材料具有对变异链球菌的抗菌活性，同时对本身的黏接性能无影响^[14]。GH12被用作根管冲洗剂时能下调特异性毒性和应激相关基因^[15]。同时，在牙周组织中，AMP固定在种植体表面上可增强其稳定性并增加局部药物浓度，从而增强杀灭微生物的效应^[16]。

在黏膜感染类疾病中，AMP也发挥了独特的效果，肽WMR显著抑制了抗真菌药物的外排，下调编码基因CDR1的药物转运蛋白，具有抗白念珠菌的效果^[17]。水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus，VZV)能够通过减少T细胞的激活和增殖来完成免疫逃避^[18]。胸腺五肽能有效保持胸腺生成素的生物活性，可作为免疫调节剂用于T细胞功能受损的免疫功能低下的治疗^[19]。

AMP具有水溶性好、抑菌谱广、耐药诱导性低及牙菌斑形成抑制有效率高等优点，突破了传统抗生素的不足，在口腔疾病治疗中展现了显著的临床价值。同时，AMP的间接抑菌效果结合传统治疗方法，在牙体及牙周难治性感染类疾病中也展现出良好的效果。AMP还可通过调节免疫以及抑制其他抗菌药物的外排在口腔黏膜感染类疾病中发挥协同治疗作用。

2.2 损伤类疾病

口腔颌面部损伤在愈合过程中经历止血、炎症、增殖和重塑4个阶段，但不同患者的损伤持续时间和愈合特征存在显著差异，愈合时间越长，造成的不良影响就越严重^[20]。多肽能够调节炎症反应，减少过度炎症对伤口愈合的负面影响，为组织修复创造良好环境。它们通过刺激血管生成、细胞迁移和增殖，加速伤口愈合过程，并改善细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的合成，促进组织再生^[21]。

在硬组织中，以水凝胶为载体释放的Amelogenin衍生肽可以通过促进磷灰石成核、矿化胶原蛋白，诱导牙釉质再生和牙本质再矿化^[22]。通过提高血清骨钙素水平、重编程M1巨噬细胞表型、抑制局部炎症和增强间充质干细胞的成骨分化，可以促进牙槽骨的成骨修复。

多肽凭借优异的生物相容性与靶向调控力，在再生医学领域凸显出不可替代的应用价值。在口腔软组织及硬组织修复的炎症控制、细胞增殖、组织重塑阶段，多肽也发挥了良好的作用。多肽通过调控炎症介质、免疫调节、减少氧化应激等多种方式减轻炎症，通过提高细胞活性、加速有丝分裂进程及增强能量供给在组织重塑过程中促进口腔软、硬组织的再生或矿化。

2.3 肿瘤类疾病

口腔肿瘤包括良性肿瘤和恶性肿瘤2类，其中多肽在口腔良性肿瘤疾病中研究较少，本文仅介绍多肽在口腔恶性肿瘤的治疗。

口腔恶性肿瘤大部分属于鳞状上皮细胞癌，淋巴瘤和肉瘤相对少见。LL-37通过人口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)HSC-3细胞中的P53-Bcl-2/BAX信号通路触发caspase依赖性细胞凋亡^[23]。人阳离子抗菌蛋白18(human cationic antimicrobial protein 18，CAP18)的C端结构域(109-135)能引发舌鳞状细胞癌SAS-H1细胞的线粒体去极化及细胞凋亡^[24]。HN-1与阿霉素组合形成的药物系统具有强肿瘤靶向和穿透效率，并有效抑制OSCC生长。

在口腔恶性肿瘤的治疗中，抗肿瘤肽不仅可以直接抑制细胞增殖，触发凋亡，还可以起到强靶向和穿透，减少抗肿瘤药物外排等作用。目前口腔鳞状上皮癌采取以手术为主的综合治疗方式，抗肿瘤肽有望成为新辅助治疗的中坚力量，在术后放、化疗过程中，利用抗肿瘤肽实现放疗增敏与化疗保护已成为该领域的重要研究方向。

2.4 口腔黏膜疾病

口腔黏膜疾病是一类发生在口腔黏膜及软组织的疾病总称，发病影响因素众多，饮食、环境、精神等因素都是重要的原因^[25]。根据致病因素可分为感染性、免疫介导性、创伤性、过敏性、营养缺乏性疾病和全身系统疾病的口腔表现。

口腔溃疡是最常见的口腔黏膜疾病，疼痛可影响发音和进食，给患者的生活质量造成了极大的影响。单核细胞趋化蛋白(monocyte chemoattractant protein，MCP)可抑制炎症反应，上调血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)的表达，从而促进溃疡的愈合进程^[26]。

口腔扁平苔藓是一种病因目前仍不明确的慢性炎症性疾病，发病机制与T细胞介导的免疫异常相关^[27]。胸腺肽是一种存在于胸腺中的肽，具有免疫调节、血管生成和抗炎活性^[28]，口服胸腺肽肠溶片与其他药物联合使用治疗扁平苔藓时，可促进扁平苔藓患者康复。

天疱疮是一类自身免疫性皮肤黏膜大疱类疾病，临床表现为皮肤和黏膜水疱，严重时可有表皮剥脱^[29]。应用2个靶向桥粒芯糖蛋白(desmoglein 3，DSG3)黏附界面链接肽序列组成的串联肽(tandem peptide，TP)可以有效阻断自身抗体介导的DSG3结合抑制，有效减少水疱的生成^[30]。

口腔黏膜疾病病因复杂，病程不规律，常规药物的作用效果较为单一，良好的疗效常常需要多种药物相互支撑，而长时间服用多种药物会造成不可忽视的肝肾毒性。多肽作用机制更加复杂，同一多肽可同时作用于多个部位，发挥抗炎、促修复、调节免疫等多种效果，同时毒性较小，长期服用更安全，但目前尚未广泛应用，需要研究者和临床医师更多的关注。

3 结语与展望

多肽类药物可以通过抗菌、抗病毒、抗炎、调节细胞因子、免疫调节、靶向肿瘤细胞等多种效应在口腔感染类、损伤类、肿瘤类疾病及口腔黏膜疾病中发挥治疗效果。同时，口腔疾病常用给药方式为局部用药，避免了经由口服或静脉注射给药方式导致局部血药浓度达不到有效浓度的缺点，提高了生物利用度，同时减小了不良反应。黏附于口腔颊黏膜的多肽药物载体贴片已被证实可以大大提升多肽类药物的吸收率和稳定性^[31]，因此，多肽有望成为口腔疾病治疗的新药物。

目前，多肽类药物大规模投入生产还存在以下问题。国内外多肽类药物研究较少，大多停留在理论研究阶段；尚未进入临床试验阶段，距离被批准上市还有很长的距离。多肽类药物会发生脱酰胺、氧化、水解、消旋、变性、吸附、聚集、沉淀等反应，稳定性差，是临床应用研究的一大难题，如何提高多肽类药物的稳定性仍需进一步研究。同时，多肽类药物合成成本较高，难以做到大规模生产，真正投入临床应用还需要更多的研究。

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