多发性骨髓瘤及其前体疾病的危险因素

Risk factors for multiple myeloma and its precursor diseases

摘要

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是起源于意义未明单克隆丙种球蛋白血症(monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS)和冒烟型多发性骨髓瘤(smoldering multiple myeloma，SMM)等前体疾病的常见血液系统恶性肿瘤，明确其危险因素对早期干预至关重要。MM的病因复杂，涉及种族、家族聚集性、性别、年龄、肥胖、细胞遗传学异常及环境因素等。细胞遗传学异常和可改变因素在MM的发生和发展中扮演重要角色：1)细胞遗传学异常方面，原发性异常[如超二倍体、t(11;14)、t(14;16)]始于MGUS前期，而继发性异常{如1q增益(1q+)、17p缺失[del(17p)]}驱动疾病进展，其中1q+积累促进克隆演化，del(17p)显著缩短生存期；2)可控性因素方面，肥胖通过乙酰辅酶A合成酶2-干扰素调节因子4通路促进MM发生，维生素D缺乏削弱免疫监视功能，杀虫剂橙剂及草甘膦暴露增加MGUS发病率，紫外线不足通过降低维生素D合成增加MM的发生风险，肠道菌群失调(如氮循环菌富集、产短链脂肪酸菌减少)通过铵离子-溶质载体家族12成员-NEK2轴诱导染色体不稳定性。因此，基于危险因素分层的高危人群(如肥胖、高龄、化学暴露者)筛查，以及针对细胞遗传学靶点[如B细胞淋巴瘤2(B cell lymphoma 2，Bcl-2)抑制剂干预t(11;14)、铁死亡诱导剂靶向t(4;14)]和可改变因素(如补充维生素D、调节菌群)的早期干预，可显著延缓疾病进展并改善预后。

Abstract

Multiple myeloma (MM) is a common hematologic malignancy that originates from precursor conditions such as monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering multiple myeloma (SMM). Identifying its risk factors is crucial for early intervention. The etiology of MM is multifactorial, involving race, familial clustering, gender, age, obesity, cytogenetic abnormalities, and environmental exposures. Among these, cytogenetic abnormalities and modifiable factors play pivotal roles in MM pathogenesis and progression. 1) cytogenetic abnormalities. Primary abnormalities [e.g., hyperdiploidy, t(11;14), t(14;16)] emerge at the MGUS stage, while secondary abnormalities [e.g., 1q+, del(17p)] drive disease progression. The accumulation of 1q+ promotes clonal evolution, and del(17p) is associated with significantly reduced survival. 2) modifiable risk factors. Obesity promotes MM via the acetyl-CoA synthetase 2 (ACSS2)-interferon regulatory factor 4 (IRF4) pathway. Vitamin D deficiency weakens immune surveillance. Exposure to herbicides such as Agent Orange and glyphosate increases MGUS incidence. Insufficient UV exposure, by reducing vitamin D synthesis, elevates MM risk. Gut microbiota dysbiosis (enrichment of nitrogen-cycle bacteria and depletion of short-chain fatty acids producers) induces chromosomal instability through the ammonium ion-solute carrier family 12 member 22 (SLC12A2)-NEK2 axis. Therefore, risk-based screening among high-risk populations (e.g., those who are obese, elderly, or chemically exposed), along with early interventions targeting cytogenetic abnormalities [e.g., B cell lymphoma 2 (Bcl-2) inhibitors for t(11;14), ferroptosis inducers for t(4;14)] and modifiable factors (e.g., vitamin D supplementation, gut microbiota modulation), may effectively delay disease progression and improve prognosis.

Graphical abstract

关键词

多发性骨髓瘤 / 意义未明单克隆丙种球蛋白血症 / 冒烟型多发性骨髓瘤 / 危险因素 / 病因

Key words

multiple myeloma / monoclonal gammopathy of undetermined significance / smoldering multiple myeloma / risk factors / etiology

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是第2常见的血液系统恶性肿瘤，以骨髓中存在≥10%的克隆性浆细胞(clonal plasma cells，cPCs)为特征，这些异常的cPCs不受控制地生长，引发破坏性骨病变、贫血、肾病和高钙血症等症状，同时伴有单克隆浆细胞增殖及无功能免疫球蛋白过量产生，占所有肿瘤的1%^[1-3]。生理状态下异常增殖的浆细胞并不会直接导致MM，其在机体内首先会发展为意义未明单克隆丙种球蛋白血症(monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS)。MGUS是MM的癌前病变，在50岁及以上人群中发生率高达3%^[4]，每年进展为MM的风险约为1%^[5]，随后进展为冒烟型多发性骨髓瘤(smoldering multiple myeloma，SMM)，每年进展的风险约为10%^[6]，最后发展为活动性MM。而此前的2个阶段均属于无症状阶段，该阶段的患者由于多种因素影响，可能以不同的速度发展成为MM。

常见的风险因素分为非内在危险因素和内在危险因素，内在危险因素主要指源于机体内部基础生物学过程(如DNA复制、修复、染色体分离中的随机错误等)导致的自发性遗传和表观遗传变异(包括基因突变、染色体易位、非整倍体、表观遗传学异常 等)^[7-8]。这些变异是所有分裂细胞中固有的、随机发生的基础突变过程的结果，通常不受外部环境影响，难以避免或改变^[7]。此外，个体固有的、不可改变的先天特征(如种族^[9]、性别^[10]、年龄^[11])也属于重要的内在危险因素。非内在危险因素则指来源于外部环境或个体后天获得的可改变状态，可分为：1)外源性危险因素，主要指来自外部环境的暴露，如紫外线^[14]、电离辐射^[15]、维生素D^[16]、肠道微生物^[17]、病毒^[18]等；2)可干预的内源性状态，主要指个体后天形成且可改变的身体状态，例如肥胖^[12]。虽然肥胖受遗传和环境共同作用，但它本身是一个可通过生活方式干预改变的风险状态。本文重点探讨细胞遗传学异常(cytogenetic abnormality，CA；主要指后天获得的、作为疾病标志或驱动因素的异常)及可控性非内在因素(包括外源性因素和肥胖状态)对MGUS发病及MGUS进展为MM的影响。

1 CA

CA是MM最重要的危险因素之一，常见的CA有免疫球蛋白重链(immunoglobulin heavy chain，IGH)易位、超二倍体、gain/amp(1q21)、1p缺失[del(1p)]及17p缺失[del(17p)]等。原发性染色体异常是肿瘤发展的起始基因组事件，在约90%的MGUS患者中可检测到这些异常，并建立了显性克隆^[13]。原发性CA主要包括2大类：超二倍体和IGH易位，因其存在于MGUS和SMM而被认为是MM的早期事件^[13](图1)。

1.1 超二倍体

由MGUS发展到MM的过程中发生的超二倍体通常缺乏IGH易位，并且具有超二倍体染色体数，其特征是3、5、7、9、11、15、19和21染色体的三体性，额外的染色体携带的过表达基因可能会促进细胞增殖和生长失调，将正常的浆细胞转化为MGUS到MM阶段的cPCs^[19]。超二倍体的存在与MM患者更好的生存结果相关^[20]。超二倍体可作为SMM患者独立的疾病进展预测指标，尽管具有三体性的患者可能会发展成有症状的MM，但其存活期与标准风险患者相似，且明显长于存在del(17p)的患者^[21](表1)。这说明超二倍体无论在SMM还是MM患者中均有较好的预后，且可以作为预测SMM是否能进展为MM的指标。

1.2 染色体易位

非超二倍体的主要特征是IGH基因座在染色体14q32区段上易位^[19]。MM中常见的IGH易位位点包括t(4;14)，t(11;14)，t(14;16)，t(14;20)和t(6;14)。在所有易位位点里，t(4;14)最常见，发生率为15%， t(4;14)阳性的MM患者过表达成纤维细胞生长因子受体3(fibroblast growth factor receptor 3，FGFR3)及MM的SET结构域包含蛋白[MMSET，也称为Wolf-Hirschhorn综合征候选者1/核受体结合SET结构域蛋白2(Wolf-Hirschhorn syndrome candidate 1/nuclear receptor binding SET domain protein 2，WHSC1/NSD2)]。MMSET高表达是MM的高危因素，其主要活性是组蛋白H3第36位赖氨酸(histone H3 lysine 36，H3K36)二甲基化，这导致驱动MM发生的全局基因激活重编程，从而促进MM细胞增殖、黏附及肿瘤的发生^[23]。MMSET还可以通过甲基化非组蛋白Aurora激酶A并激活核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)信号通路以促进MM的进展^[24]。此外，携带t(4;14)的患者对二类铁死亡诱导剂(ferroptosis-inducing agents，FINs)敏感，由于MMSET显著上调，通过结合其启动子区域，上调长链酰基辅酶A合成酶家族成员4的转录，导致多不饱和脂肪酸水平增加，进而增强t(4;14)阳性MM细胞对铁死亡的敏感性^[25]。因此可以通过靶向MMSET或抑制NF-κB信号通路或使用FINs来抑制t(4;14)进而减缓MM的进展。

在MGUS、SMM和MM阶段均存在t(11;14)^[22]，其在MM中最常见(15%~20%)。t(11;14)与细胞周期蛋白D1表达增多有关，从而导致激酶激活和肿瘤细胞增殖，并且携带t(11;14)的患者表现为抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤2(B cell lymphoma 2，Bcl-2)水平升高，促凋亡蛋白髓样细胞白血病蛋白1(myeloid cell leukemia 1，MCL1)和B细胞淋巴瘤-x长型蛋白(B-cell lymphoma-x long，Bcl-xL)表达降低，因此，t(11;14)对Bcl-2具有独特的依赖性，易受Bcl-2抑制剂的影响^[26-27]。基于此，靶向Bcl-2蛋白的药物如维奈托克可作为携带t(11;14)患者的有效治疗药物。尽管t(11;14)通常预后较好，然而，与其他基因亚组相比，仅携带t(11;14)的患者组达到缓解的速度明显更慢，且需更长时间才能达到相同疗效^[28]，这表明抑制t(11;14)可以缩短患者治疗周期。

t(14;16)是一种罕见的原发性CA，见于不到5%的新诊断多发性骨髓瘤(newly diagnosed multiple myeloma，NDMM)的患者。t(14;16)易位时常与c-maf癌基因过表达相关，提示c-maf可能是一个潜在的治疗靶点。c-maf是碱性拉链转录因子大家族的成员，参与增殖、分化和对白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)的反应等细胞过程，鉴于IL-6在MM的发病机制中起核心作用^[29]，针对这一通路的干预具有显著的治疗效果。t(14;16)易位还与载脂蛋白B的mRNA编辑催化多肽样的突变存在关联，这种关联会加剧基因组的不稳定性，进而提升MM基因组的侵袭性。同时，携带t(14;16)的患者临床上会展现出更具侵袭性的表型，包括更高的肾功能衰竭、髓外MM和浆细胞白血病的发生率^[30]。此外，约三分之二携带t(14;16)的患者还具有1q+，并且比其余患者发生del(17p)、TP53及1p32缺失[del(1p32)]突变的概率高2~3倍^[31]。这提示t(14;16)是一种罕见但预后极差的CA，早期干预有助于减轻del(17p)、TP53及del(1p32)突变的风险，但关于t(14;16)与1q增益(1q+)之间的发生顺序及其相互作用机制，仍需进一步研究。

MGUS、SMM及MM中t(11;14)，t(14;16)以相似的频率出现(图1)，表明这2种CA是原发性事件，发生在MM早期并且是MM发病的初始因素之一，这提示t(11;14)，t(14;16)可以作为早期筛查的指标。而 t(4;14)在MGUS、SMM与MM之间存在显著差异 (图1)，更常见于SMM和MM，这表明t(4;14)作为主要事件，更有可能在SMM到MM进展过程中发挥作用(表1)。此外，未发现患者同时存在t(11;14)、t(4;14)或t(14;16)，这表明这3个事件是互斥的^{[22, 32]}，而其相互作用机制及如何影响MM的发病仍尚不清楚。

早在MGUS阶段，cPCs已经表现出与晚期相当的高度转录组肿瘤异质性，而在SMM阶段异质性下降，并且在MM的不同阶段，超二倍体相较于染色体易位对异质性的贡献更多。此外，高危染色体易位如t(4;14)、t(14;16)相较于低/中危染色体易位t(11;14)，其瘤内异质性(intratumoral heterogeneity，ITH)程度更高^[19]，鉴于ITH程度对肿瘤细胞的增殖、侵袭及治疗的耐药性具有重要的作用^[33]，在MGUS阶段对cPCs肿瘤异质性进行干预至关重要，尤其是伴有 t(4;14)或t(14;16)的MGUS患者。

1.3 继发性染色体异常

MM后期会出现继发性染色体异常，包括拷贝数改变(copy number alteration，CNA)和易位，骨髓瘤中染色体区域均受CNA的影响^[13]，拷贝数扩增和丢失经常发生，最常见的是13q缺失[del(13q)；59%]、1q+(40%)、14q缺失[del(14q)；39%]、6q缺失[del(6q)；33%]、1p缺失[del(1p)；30%]和[del(17p)；8%]^[34]。

染色体1q+是MM中最常见的染色体异常之一，约40%NDMM患者发生1q+，与MM进展及治疗的耐药性有关，同时约30%的SMM患者发生1q+^[35]，与正常患者相比，携带1q+的患者均表现出较低的无进展生存期。1q+分为gain(1q)和amp(1q)，gain(1q)指仅增加1个额外的染色体拷贝(总共3个拷贝)，amp(1q)指至少有2个额外的1q染色体拷贝(总共4个或更多拷贝)^[35]。从MGUS到SMM再到MM，1q+的频率和1q拷贝数逐步增加^[32](图1)，MGUS与SMM/MM之间1q+存在显著差异^[22](图1)，这表明1q+是MGUS进展为SMM过程中推动疾病进展的1个重要因素。1q+是SMM转变为MM的独立危险因素，与MM恶性表型相关，位于1q21上的重要基因包括细胞周期蛋白依赖性激酶调节亚基1B(cyclin-dependent kinase regulatory subunit 1B，CKS1B)、蛋白酶体26S亚基(proteasome 26S subunit，PSMD4)、髓样细胞白血病蛋白1(myeloid cell leukemia 1，MCL1)、酸性核磷蛋白32家族成员E(acidic nuclear phosphoprotein 32 family member E，ANP32E)、腺苷脱氨酶RNA特异性1(adenosine deaminase, RNA-Specific 1，ADAR1)等，其中CKS1B是细胞生长和分裂所必需的蛋白质，与促进G1-S转换有关，通过促进周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)/周期蛋白(cyclin)复合物的激活和细胞周期上调促进MM增殖及进展；PSMD4与对蛋白酶抑制剂(proteasome inhibitor，PI)的耐药有关；ANP32E与表观遗传失调有关，ADAR1与过表达导致的超编辑现象和MM细胞增殖有关^[34-36]。研究^[37-38]发现CKS1B额外拷贝数(gain或amp)与TP53(编码人类p53)缺失高度相关，而p53缺失意味着活性降低，这与基因组的不稳定及肿瘤的恶性启动密不可分，CKS1B与TP53的这种关联可能是导致患者预后差的原因。1q+随着MM进展而积累，1q+亚克隆和显性克隆的患者高危MM的标志物如CAs、del(13q)和/或del(1p)的发生率较高，而具有1q+的次要克隆的患者表现出与无1q+的患者相似的克隆结构及生存期，这表明1q+的MM患者的克隆变化存在“两步”过程，且与MM染色体的不稳定性密切相关^[39]。综上，1q+是SMM和MM的关键高危因素，通过多通路驱动疾病进展为MM。其中，显性1q+克隆标志着染色体不稳定性升级和预后恶化 (表1)，这凸显出早期干预的必要性。而CKS1B是导致基因不稳定的核心致病基因，是介导基因组不稳定的重要因素。因此，1q+次要克隆可以作为早期筛查靶标，而CKS1B可以作为治疗的重要靶点。

5%~10%的NDMM患者可检测到del(17p)，

del(17p)与患者总生存期降低及预后不良相关^[40] (表1)，其在MGUS进展到MM过程中出现的频率显著升高^[32](图1)。位于17p13.1位点的TP53基因缺失部分导致了预后不良。作为细胞周期和细胞凋亡过程中的核心调节因子，TP53双等位基因失活的患者往往表现出侵袭性临床病程，且预后显著较差^[41]。TP53双等位基因丢失的频率随着MM进展而呈现动态升高趋势——在SMM中极为罕见(1.2%)，而在疾病复发阶段其频率可升至20%^[42-43]，这说明TP53双等位基因失活是驱动MM进展的关键机制之一。Bustoros等^[44]指出del(17p)及TP53和ATM基因的单核苷酸变异是SMM进展的独立危险因素，进一步说明del(17p)及TP53在SMM进展为MM中的关键作用。存在del(17p)而具有侵袭性肿瘤特征的SMM患者在接受治疗时的无进展生存期往往会比较短^[45]，故del(17p)可作为预测SMM进展的指标，并且del(17p)及其导致的TP53失活可作为SMM进展为MM的重要CA。

del(13q)和IGH易位均是MGUS的早期遗传事件(图1)，二者在MGUS阶段便可观察到，且从稳定的MGUS进展到MM需要额外的CA事件^[46]，常伴 del(13q)发生的是DIS3突变，DIS3失活增强了let-7靶点[如V-myc禽髓细胞瘤病毒癌基因同源物(v-myc avian myelocytomatosis viral oncogene homolog，MYC)和鼠类肉瘤病毒癌基因同源物(rat Sarcoma viral oncogene homolog，RAS)]的翻译过程，从而加快MM的发生^[47]。

MGUS患者中可检测到MM患者中常见的染色体异常，包括继发性遗传事件的异常，如del(13q)、del(17p)及1q+，但染色体改变频率明显低于SMM和MM阶段^[22](图1)，这意味着del(13q)、del(17p)及1q+均是MGUS进展为SMM的重要CA。1q+积累到亚克隆或显性克隆时，患者会伴随del(13p)或del(1p)，这表明CA之间会相互影响，并在进展过程中发生频率显著升高，加剧恶性进展。此外，del(13q)还常与 t(4;14)、del(17p)等高危CA异常共存，从而对预后造成不良影响^[48]。CA被认为是SMM患者发展为MM的独立危险因素，其中与进展为MM高风险相关的CA有t(4;14)，del(17p)和1q+^[6]。10%~20%的MM患者可进展为多发性骨髓瘤髓外浸润(extramedullary multiple myeloma，EMM)，其特征是治疗耐药及早期死亡，而获得性遗传改变会导致EMM传播^[49]。del(1p32)可能是克隆进化中更保守的高风险事件，并且可能在骨外疾病发展的初始阶段发挥重要作用，而在EMM发展的晚期，1q+和del(17p)是继发性EMM发展时最普遍的2种获得性结构变异(图1)，与较差的生存率有关^[49-50]。

综上，超二倍体和IGH易位是发生在MGUS期前的早期事件，称为原发性事件，IGH易位中，在进展为MGUS期间t(11;14)和t(14;16)是具有重要意义的早期事件，t(4;14)在SMM进展为MM阶段发挥重要作用(图1)。继发性CA是在进展为MM后期所发生的事件，其中1q+主要推动MGUS进展为SMM， del(17p)在推动MGUS进展为MM中发挥重要作用 (图1)，这提示着可以通过干预不同阶段的CA来阻止前体疾病进展为MM。

2 可控性因素

2.1 肥胖

肥胖是MM和MGUS的公认可改变危险因素，不仅与MM的进展呈正相关^[51]，还可促使MGUS向MM转化。成人体重指数(body mass index，BMI)每增加5 kg/m²，MM风险增加18%，这在黑人男性中尤为显著^[52]，而表达非免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)的MGUS患者的BMI每增加5 kg/m²，其进展到MM风险将增加35%，且具有统计学意义^[53]，这意味着肥胖或高BMI不仅是增加MM风险的重要因素，同时也是促进MGUS向MM转变的危险因素，并且MGUS患者伴有肥胖将增加MM患病风险(图1)。超重和肥胖的女性患MM的风险分别为39.1%和3.1%，均高于BMI正常的女性^[54]。肥胖导致MM的重要分子机制与乙酰辅酶A合成酶2(acetyl-coa synthetase 2，ACSS2)有关。在肥胖人群中，骨髓微环境中的脂肪细胞分泌的细胞因子血管紧张素II诱导MM细胞中ACSS2表达增加，并通过稳定干扰素调节因子4(interferon regulatory factor 4，IRF4)蛋白和伴随IRF4转录活性的上调来促进MM发生，脂肪细胞分泌的血管紧张素II是ACSS2表达增加肥胖的直接原因^[12]，因此，ACSS2可作为肥胖MM患者的治疗靶点。同时，有研究^[55]表明减肥手术可以显著降低肥胖患者患肿瘤的风险，可作为降低肥胖患者患MM风险的治疗方案。此外，高脂肪饮食诱导的肥胖导致骨髓中T细胞和B细胞减少，使肿瘤生长更具有侵袭性，从而增加MM患病风险^[56]，因此可以通过骨髓中T细胞调整饮食来降低肥胖发生率，从而降低MM发病。

2.2 化学因素

2.2.1 维生素D

维生素D在人体内主要调节钙磷代谢，促进钙磷的吸收和骨质的形成。此外，维生素D与MM的发展具有密切联系，可以在骨骼外影响免疫系统和细胞的增殖与分化^[57]。在MM患者中，维生素D可以通过抑制细胞周期来减缓细胞生长，同时，1,25-二羟基维生素D通过与维生素D受体结合，对先天性和适应性免疫发挥作用^[16]。维生素D不仅能增加细胞因子的分泌，促进单核细胞的分化，并抑制淋巴细胞的增殖，还能通过调控Th1细胞介导的免疫应答，进而对Th17细胞的活化产生负调控作用，最终从免疫微环境层面遏制MM细胞的增殖势头^[16]。MM患者中维生素D呈显著缺乏和不足的发生率为39.4%和34.1%^[58]，并且维生素D补充剂的使用与MGUS进展概率显著降低相关^[59]，这意味着维生素D缺乏在MGUS阶段便已产生(图1)，并且可以通过补充维生素D来减缓MGUS进展为MM或治疗MM。

2.2.2 杀虫剂和除草剂

杀虫剂橙剂(agent orange，AO)和除草剂中含有污染物2,3,7,8-四氯二苯并二噁英(2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin，TCDD)，与MM风险增加有关^[60]。研究^[61]表明：与未接触AO的越南战争时期退伍军人相比，接触AO的越南战争退伍军人患MGUS的风险高出2.4倍，接触AO是越南战争退伍军人患上MGUS及随后发展成MM的潜在危险因素。此外，一项针对10 847名越南退伍军人的研究^[60]指出，较高水平的AO或TCDD暴露与MGUS进展为MM之间存在剂量依赖性关系，与无AO暴露的患者相比，高AO暴露患者进展为MM的风险增加了48%。Bumma等^[62]也指出MGUS患者群体暴露于AO将增加MM发生风险。这些研究提示AO或TCDD暴露是MGUS发病的危险因素，同时也是MGUS向MM转变的独立危险因素(图1)。

草甘膦是全世界广泛使用的除草剂，Wang等^[63]首次指出草甘膦可以诱导MGUS的发生并促进其进展为MM，并且草甘膦还会导致贫血等血液学异常、溶骨病变和肾损伤等多器官功能障碍，这些均是MM的标志(图1)。

综上，对于杀虫剂和除草剂高危暴露人员(如农民)而言，减少杀虫剂和除草剂或其余含TCDD的物质的暴露可以有效降低MGUS的发病率及MGUS进展为MM风险。

2.3 物理因素

2.3.1 电离辐射

电离辐射暴露与MM之间的联系是复杂且存在显著不确定性的。通过对原子弹爆炸幸存者、辐射工作者及暴露于较高辐射水平的人群进行研究发现MM发病率与普通人群相似，但其深入分析却揭示了MM风险与辐射剂量的正剂量依赖性关系^[64-65]。Leuraud等^[65]指出核工作人员长期暴露于低剂量电离辐射与MM病死率呈正相关，这提示减少电离辐射环境的暴露频率可以有效减少MM发病与进展。

2.3.2 紫外辐射

在太阳紫外线照射较少的国家往往有较高的MM的发病率(经年龄调整后)。多元线性回归模型研究^[14]显示，MM的发病率与紫外线暴露量成反比。此外，居住在高纬度地区的MGUS患者由于接受到的太阳紫外辐射减少，可能有更高的疾病进展率^[16]，这意味着增加太阳紫外辐射暴露可以减缓MGUS进展(图1)。当人类皮肤暴露于紫外辐射时，皮肤中的7-脱氢胆固醇可以转化为维生素D3。维生素D3在体内经过一系列的羟基化激活过程后会转变为具有生物活性的形式，对于人体具有一定的保护作用，可能对预防MM和降低MM的患病风险产生影响。这表明增加太阳紫外辐射照射可能在MM的预防和风险降低中扮演重要角色。

2.4 病毒

慢性抗原刺激被认为是导致MGUS和MM亚群发生的一个重要因素，而某些病毒作为慢性抗原刺激源，与机体的长期感染有关，包括乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)、EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)和人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)^[66](图1)。HBV感染是全球公共卫生的主要问题，其感染与MM风险的增加存在潜在联系。Li等^[18]的荟萃分析表明HBV感染可能与MM风险增加有关，尽管MM患者中HBV感染的患病率增加，但差异缺乏统计学意义。HBV感染患者的MGUS通常是由HBV驱动的^[66]，这暗示HBV可能在MM患病初始阶段起作用。HCV也可能增加MM患病风险。Li等^[67]基于对17项病例的荟萃分析发现HCV感染患者患MM的风险较对照组更高；尽管存在研究间的高度异质性和HCV患病的地域差异，但在HCV感染高患病率地区进行的研究中，MM风险的增加具有统计学意义，而在低或中等患病率地区进行的研究则无这种趋势，这与HBV的情况有所不同。尽管正常情况下EBV与MM无直接关联，但MM患者的EBV阳性B细胞系中携带有缺陷的病毒基因组^[68]，这暗示EBV可能在MM的病因中发挥作用。综上，降低HBV、HCV及EBV的暴露可能可以降低MM发生风险。

2.5 肠道微生物

肠道微生物的变化与人类疾病发生和发展密切相关。与对照组相比，MM患者肠道中的细菌多样性更高，鸟氨酸拉乌尔氏菌(Raoultella ornithinolytica)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、克雷伯氏菌(Klebsiella)和链球菌(Streptococcus)等氮源循环细菌主要在MM中富集。在MM进展过程中积累的尿素或NH₄⁺会改变肠道微生物组成，导致氮源细菌优先增殖，尿素进一步被水解用于合成L-谷氨酰胺，并传递给宿主，从而加速MM的进展^[69]。Zhu等^[70]研究提出氮源循环细菌Citrobacter freundii在复发性MM患者中特异性富集，通过增加循环铵水平在诱导MM耐药性中起关键作用，具体机制是铵通过跨膜通道蛋白溶质载体家族12成员(solute carrier family 12 member 22，SLC12A2)进入MM细胞，通过稳定NEK2蛋白促进染色体不稳定和耐药性，因此，抑制Citrobacter freundii或SLC12A2可以作为提高患者生存期的靶点。肠道微生物群还参与造血调节和免疫系统发育，并且微生物调节免疫是SMM向MM进展的一种机制^[71]。MM相关的骨病会导致骨质流失和骨痛等严重不良影响，Liu等^[72]的研究表明MM患者肠道微生物缺乏可以改善这些症状。

MM和MGUS患者中肠道微生物水平显著不同，提示肠道微生物生态失调可能与MGUS进展为MM有关，这可能与微生物组通过促进细胞因子分泌或合成生物活性代谢物等途径有关^[17]。肠道微生物群产生的短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)有助于调节组蛋白脱乙酰酶，从而影响免疫细胞迁移、细胞因子产生、程序性细胞死亡等，在维持细胞稳态中至关重要^[73]，并在肿瘤的预防和治疗中发挥作用^[74]。研究^[75]表明SCFAs(特别是丁酸盐和丙酸盐)与更佳的治疗效果及更长的生存期相关。从MGUS到NDMM的发展过程中，产SCFAs的肠道微生物群(如Weissella和Blautia)的丰度显著下降，这导致了SCFAs在血清中的水平也随之变化；与MGUS组比较，SMM组的乙酸盐含量显著降低，NDMM组的丁酸盐和丙酸盐含量也均显著降低。此外，研究^[69]表明可产生SCFAs的梭菌门的厌氧鞭毛菌属(Anaerostipes hadrus)、丁酸梭菌(Clostridium butyricum)和糖丁梭菌(Clostridium saccharobutylicum)在MM中丰度下降，并且Clostridium butyricum的增加可减缓MM进展。这表明产生SCFAs的肠道微生物群随MGUS到SMM再进展到MM的过程丰度逐渐下降，其产生的乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐也随之减少，而增加这些SCFAs可以作为减缓MGUS进展为MM的有效方法。来自海鲜和植物的更健康的膳食蛋白质或膳食黄酮类化合物与丁酸盐产生者Hallii真杆菌和Faecalibacterium prausnitzii的富集呈正相关，这进一步与微小残留病(minimal residual disease，MRD)阴性呈正相关，MRD阴性可使MM患者生存期延长^[76]，这意味着可以通过增加健康的膳食蛋白质摄入或食用黄酮类食物来促进体内SCFAs的富集并进一步减缓MGUS进展为MM或延长MM患者生存期。

2.6 饮食方式

高水平的胰岛素促进肿瘤的生长和维持，而植物性饮食通过降低空腹胰岛素水平提高胰岛素敏感性来发挥作用。此外，植物性饮食还能减少炎症，与较低水平的氧化应激和炎症水平相关。植物性食品中富含黄酮类化合物具有抗肿瘤特性^[77]。

Castro等^[78]评估的饮食指数中，仅健康植物性饮食指数(healthful plant-based diet index，hPDI)与MM风险呈负相关，hPDI对摄入健康的植物性食物(蔬菜、全谷物、水果、豆类、坚果、植物油、茶/咖啡)最多的人群给予最高得分，对摄入不健康的植物性食物(果汁、精制谷物、土豆、含糖饮料、糖果/甜点)和动物性食物最多的人群给予最低得分；而Carter等^[78]分析发现咖啡消费与MM风险增加相关，因此咖啡与MM之间的关系尚存在争议。食用全麦面包、燕麦、大米、水果和蔬菜与降低MGUS风险有关，而摄入含糖和人工加糖软饮料则与MGUS风险增加相关^[79]。食用鱼类和海鲜与NDMM的风险呈负相关，这可能与鱼类和海鲜富含多不饱和ω-3必需脂肪酸有关，这些脂肪酸可减少细胞增殖、炎症、血管生成、侵袭和转移，并促进细胞凋亡，从而赋予了鱼类和海鲜抗癌活性^[80]。Rota等^[81]的荟萃分析显示饮酒与MM风险之间无明显关联，中度甚至重度饮酒者可能产生适度的有利影响。饮酒对MM的潜在保护作用可能与其免疫调节或通过乙醇对哺乳动物雷帕霉素信号靶点的抑制有关^[82]，但饮酒与MM之间的更深层的机制仍需进一步研究。这些发现强调了合理饮食在降低MM患病风险中的重要作用。

3 临床应用与治疗

3.1 干预措施

为降低MM风险，在肥胖与饮食方面应推广富含黄酮类的植物性饮食及生酮饮食，摄入更多健康的植物性食物，如蔬菜、全谷物、水果、豆类、坚果、植物油、茶等，还应摄入全麦面包、燕麦、大米、鱼类和海鲜等，与此同时，要限制含糖或人工加糖饮料、糖果和甜食的摄入，谨慎摄入咖啡，并且减少果汁、精制谷物、土豆等的摄入。临床研究^[83]表明，对MM患者而言，不论其诊断时间，诊断前保持健康的饮食模式始终与较低的病死率相关，这意味着，在MM发病前更健康的饮食模式不仅能提高患者生存期，还能与其余先进治疗方案相辅相成，进一步提高治疗效果。对于肥胖患者还可进行减肥手术。

在化学因素方面，对于MGUS、SMM及MM患者，均应补充维生素D，并且对于长期暴露于杀虫剂、除草剂或其余含TCDD物质的人群(如农民、园丁等)，应尽量减少暴露时间和浓度。

在物理因素方面，对于长期暴露于低剂量电离辐射的核工作人员，可通过穿防护服等尽量减少暴露以降低MM患病风险，同时，应适量晒太阳以增加紫外线暴露降低MGUS或MM患病风险。

在病毒方面，HBV、HCV感染合并MM的患者接受抗病毒治疗1 000 d后的表现明显优于未接受抗病毒治疗的患者^[66]，这意味着可以将抗病毒治疗或接种疫苗作为降低MM发生风险或阻止MM进一步进展的治疗手段。

肠道微生物方面，抑制氮源肠道微生物(如克雷伯氏菌、链球菌、弗氏柠檬酸杆菌等)的富集、增加产SCFAs微生物群或改变饮食模式(食用更健康的膳食蛋白质或膳食黄酮类食物)以增加肠道内产丁酸盐微生物群可以作为有效抑制MM进展及提高患者生存期的重要方法。

3.2 临床治疗与潜在治疗靶点

目前针对有高危CA的MM患者，临床采用艾沙妥昔单抗、卡非佐米、来那度胺和地塞米松(Isa-KRd)进行治疗并能诱导高比例的MRD阴性^[84]，这提示着Isa-KRd可以改善MM患者预后，且已有研究^[85]表明t(11;14)、t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)等IGH易位对PI总体反应率较高，免疫调节剂药物(immunomodulator drug，IMiD)治疗超二倍体更有效，然而这些文献尚未证明这些治疗方法是否能阻止在MGUS进展为MM或MGUS前出现的遗传学异常。在一项大型使用基于硼替佐米(bortezomib)的诱导治疗、早期自体干细胞移植和硼替佐米维持治疗的研究^[86]中，del(17p)患者的中位总生存期约为8年，与标准风险MM患者相同，而相比之下，t(4;14)和gain(1q)异常患者生存率较低，这意味着对不同CA患者要采取针对性靶向治疗才能取得较好的效果。

对于NDMM，前期自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT)仍是标准治疗，然而，伴有del(17p)的患者即使使用auto-HSCT和在诱导和维持治疗中使用药物，其治疗效果仍然很差^[87]，因此，对于CA仍需找到潜在的治疗靶点。如针对伴t(11;14)的患者，往往采用Bcl-2拮抗剂维奈托克进行治疗并已有较好的临床疗效，维奈托克联合达雷妥尤单抗和地塞米松(VenDd)或VenDd与硼替佐米(VenDVd)能产生更深度和持久的缓解率^[88]。在疾病早期可以通过靶向Bcl-2的药物来抑制t(11;14)的发生，通过干预c-maf或IL-6来抑制t(14;16)的发生；在MGUS进展为SMM的过程中，可以通过靶向抑制CKS1B、PSMD4、ADAR1等基因阻止1q+的发生，从而减缓疾病向SMM阶段的进展；在SMM进展到MM的过程中，通过使用FINs靶向抑制MMSET可降低t(4;14)发生率，同时，靶向抑制TP53可减少del(17p)发生，从而遏制前体疾病向MM的演变。

4 结语与展望

在过去十年中，尽管MM患者的生存率有显著提高，但仍是一种不可治愈的疾病，了解其病因学为揭示其发病机制和治疗方法提供了方向与见解。尽管存在可行性，但筛查整个人群的MM由于成本原因不太可能实现。相反，当针对风险因素定义的高危人群时，筛查会更有效，其中高危因素包括男性、老年、非裔美国人、肥胖等，对于前文所述危险因素，为降低MM发生风险，应当减少暴露于含TCDD的杀虫剂及除草剂，减少长期低剂量暴露于电离辐射的次数，多晒阳光以增加对紫外线的暴露，避免感染HBV、HCV等或及时进行抗病毒治疗，减少氮源肠道微生物的富集，增加产SCFAs微生物群丰度，减肥，摄入健康的植物性饮食、鱼类海鲜等。这些发现不仅增进了对MM病因学的理解，也为未来的预防和治疗策略提供了新的方向。通过深入分析这些危险因素，可以更好地识别高风险人群，开发针对性的干预措施，以降低MM的发病率和提高患者的生存率。

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基金资助

国家自然科学基金(82430008)

芙蓉实验室科研攻关项目(2023SK2085-2)

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