心包积液查因：成人ECD-LCH重叠综合征1例

Etiological evaluation of pericardial effusion: A case report of adult ECD-LCH overlap syndrome

摘要

朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis，LCH)是一组髓系恶性肿瘤疾病，以朗格汉斯细胞浸润为特征，可在组织中积累并引起多系统症状。埃德海姆-切斯特病(Erdheim-Chester disease，ECD)是一种罕见的非LCH，以脂质充盈的泡沫状巨噬细胞多组织浸润为特征。ECD和LCH均可导致严重的全身性疾病，但关于二者重叠的报道罕见。现报告1例以心包积液为主要特征的女性ECD-LCH重叠综合征患者，其因气促及双下肢水肿于2020年11月10日收治于中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科，病程持续13个月。入院后行计算机断层扫描显示多个系统的病变，基因检测发现BRAF^V600E 突变，经免疫组织化学染色分析最终确诊为ECD-LCH重叠综合征，确诊后予对症处理，随访显示患者临床症状稳定。该病例是全球首例成人ECD-LCH重叠综合征伴心包病变的报道。

Abstract

Langerhans cell histiocytosis (LCH) is a group of myeloid neoplastic disorders characterized by infiltration of Langerhans cells, which can accumulate in tissues and cause multisystem manifestations. Erdheim-Chester disease (ECD) is a rare non-LCH histiocytosis, characterized by multisystem infiltration of lipid-laden foamy macrophages. Both ECD and LCH can lead to severe systemic disease, but reports of their overlap remain rare. We describe a female patient with ECD-LCH overlap syndrome presenting predominantly with pericardial effusion. She was admitted to the Department of Respiratory and Critical Care Medicine, Xiangya Hospital, Central South University, on November 10, 2020, due to dyspnea and bilateral lower-extremity edema, with a disease course of 13 months. Computed tomography revealed multi-system involvement, and genetic testing identified a BRAF^V600E mutation. Immunohistochemical staining analysis eventually confirmed ECD-LCH overlap syndrome. Symptomatic treatment was initiated, and follow-up showed stable clinical symptoms. To our knowledge, this is the first reported case worldwide of adult ECD-LCH overlap syndrome with pericardial involvement.

Graphical abstract

关键词

组织细胞增生症 / 埃德海姆-切斯特病 / 朗格汉斯细胞组织细胞增生症 / 髓系肿瘤 / 重叠综合征

Key words

histiocytosis / Erdheim-Chester disease / Langerhans cell histiocytosis / myeloid neoplasm / overlap syndrome

组织细胞增生症是一种罕见疾病，其特征是特异性白细胞过量生成，导致多个器官病变。“L组”组织细胞增生症包括埃德海姆-切斯特病(Erdheim-Chester disease，ECD)和朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis，LCH)，二者具有相似的临床特征^[1]。ECD是一种系统性的非LCH，其特征表现为富含脂质的巨噬细胞及多核巨细胞浸润^[2]。该疾病可累及心脏、肺、肾及腹膜等重要器官。ECD常见于中年人群，但由于其症状不典型，往往容易误诊^[3]。LCH源于朗格汉斯细胞的克隆增殖^[4]，也可导致多个器官病变，其中以骨骼和皮肤最为常见^[5]，与ECD不同的是，绝大多数LCH病例为儿童。

ECD和LCH均是罕见、可导致多个器官损害的全身性疾病^[6]，二者的预后情况因风险因素和临床症状而异。LCH和ECD的形态学及免疫组织化学染色评估不同，ECD以CD68⁺/CD1a^-组织细胞的浸润为特征^[7]，而LCH则以CD68⁺/CD1a⁺组织细胞的积累为特征^[8]。在基因检测中，BRAF^V600E 突变可能为LCH和ECD的早期驱动突变。在极少情况下，二者可以在同一患者中共存，目前报道的病例不足100例；由于涉及多个系统，此类患者的诊断和治疗极为困难^[9]。本文报告1例伴有心包病变和非典型呼吸症状的成人ECD-LCH重叠综合征，旨在帮助临床医师提高对此类综合征的认识，从而改善患者预后。

1 病例资料

患者，女，49岁，因“逐渐加重的气促和双下肢水肿”于2020年11月10日至中南大学湘雅医院(以下简称“我院”)呼吸与危重症医学科就诊。入院前13个月患者无明显诱因地出现平地行走时气促、双下肢水肿，无咳嗽、咳痰、发热、盗汗、体重减轻、胸痛、胸闷、咯血、晕厥等症状。入院前5个月患者于当地医院接受检查，结果显示：血结核感染 T细胞斑点试验(T-cell spot test for tuberculosis， T-SPOT.TB)1次为阳性，1次为阴性；胸部CT扫描发现双上肺存在可疑的陈旧性结核病灶，并伴有大量心包积液，初步诊断不排除结核性心包炎的可能。于是患者开始规律四联诊断性抗结核治疗(利福平0.45 g每天1次+异烟肼0.3 g每天1次+乙胺丁醇 0.75 g每天1次+吡嗪酰胺0.5 g每天3次)。在患者为期4个月的抗结核治疗期间，行3次心包积液穿刺引流，但气促、水肿仍改善不明显，入院前1月自行停用结核药，在家休养1个月后收治于我院。

患者入院时气促明显，全身浮肿，无其他心衰和呼吸系统症状。体格检查：收缩压为108 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，舒张压为70 mmHg，心音低钝且遥远，心界向左下扩大，双下肢重度水肿。实验室检查：中性粒细胞分类计数为9.6×10⁹/L，C反应蛋白为31.5 mg/L，血T-SPOT.TB阳性。排除包括人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)、梅毒和肝炎在内的感染性疾病，以及包括系统性自身免疫病、免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G4相关疾病和血管炎在内的自身免疫性疾病。心脏彩色多普勒超声示大量心包积液，壁层心包厚约4 mm，脏层心包厚约5 mm。CT显示心包积液广泛(图1A)。心包穿刺术引流出了1 500 mL淡黄色液体。这提示为渗出液。

继续予以异烟肼0.3 g每天1次+利福喷丁0.6 g每周1次+乙胺丁醇0.75 g每天1次+吡嗪酰胺0.5 g每天3次抗结核、莫西沙星0.4 g每天1次抗感染治疗。但患者心包积液抗核抗体及结核分枝杆菌聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)均为阴性。住院期间，患者频繁诉骨痛，且自诉该症状已持续3年。同时患者阴毛、腋毛稀疏，并伴有多饮、多尿表现。进一步实验室检查提示：血渗透压正常(300.0 mOsm/kg H₂O)，尿渗透压低(162.0 mOsm/kg H₂O)，皮下注射去氨加压素针5 μg后患者尿渗透压明显升高(477 mOsm/kg H₂O)。这提示中枢性尿崩症。腹部CT示：双肾积水、腹膜后纤维化，即“毛肾”，肝门部及肝胃间隙多发淋巴结肿大(图1B~1D)。垂体磁共振示：垂体柄结节样增粗(图1E、1F)。这提示为脑部ECD。全身骨单光子发射计算机断层成像(single-photon emission computed tomography，SPECT)示：颅骨、双侧肋骨、脊柱骨、双侧股骨、胫骨、双足等多处骨质代谢升高。X线检查示：全身多处长骨干骺端骨质硬化(图1G、1H)。全身^99mTc-亚甲基二膦酸盐(^99mTc-methylenediphosphonate，^99mTc-MDP)骨扫描示：“热膝”征象，即双侧股骨、胫骨和足部摄取对称性增加(图1I)。

患者垂体柄增厚，淋巴结肿大。这高度提示LCH。肝周淋巴结标本显示：朗格汉斯组织细胞浸润(图1J)；免疫组织化学染色检测CD68(+)、CD1a(+)、S-100(+)、Langerin(+)；基因检测显示：BRAF^V600E 突变。但心包病变、“毛肾”“热膝”征象在LCH中极为罕见，而这些症状又符合ECD的表现。考虑到LCH与ECD重叠的可能性，多次对患者的心包积液进行病理学检查，结果显示：非朗格汉斯组织细胞浸润(图1K)；免疫组织化学染色检测CD68(+)、CD163(+)、fascin(+)、CD1a(-)、S100(-)，Langerin(-)。因此，该患者符合ECD-LCH重叠综合征的诊断。

鉴于患者病情不稳定，认为其不适合进行免疫治疗，给予多次心包积液穿刺引流及对症支持治疗后，患者症状有所缓解。随后，患者继续接受保守治疗并返回当地医院。随访显示患者临床状态稳定，未出现任何急性问题。

本研究已获得患者的知情同意。

2 讨 论

ECD的特征是组织细胞过度增生^[10]，这些细胞会侵袭全身多个系统并造成严重损害^[11]。尿崩症是ECD的首发症状，且心血管受累亦不少见^[12]。ECD-LCH重叠综合征是成人中罕见且鲜有报道的多系统疾病。研究^[7]显示：近15%的ECD患者可伴有LCH病变，但由于ECD的发病率较低，因此ECD-LCH重叠综合征极为罕见。由于ECD的诊断从未先于LCH，且二者具有相似的临床并发症，因此LCH患者的ECD很容易被忽视。目前ECD-LCH重叠综合征的病例不足100例。只有极少数病例记录了ECD患者的心包病变，但无一涉及LCH重叠综合征。

ECD与LCH在发病机制上存在一些相似之处。二者均属于组织细胞增生症分类中的“L组”，并且80%以上的病例涉及丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路基因的克隆性突变^[1]。基因组分析研究^[13]强调：在“L组”组织细胞肿瘤中，涉及激活MAPK通路的激酶的结构改变可能是反复出现的。在ECD和LCH中均存在MAPK通路中的BRAF^V600E 基因突变^[14]。鉴于BRAF^V600E 基因突变的关键性，ECD和LCH的主要治疗方法是采用BRAF抑制剂进行靶向治疗^[15-16]。若疾病进展至心包病变或累及中枢神经系统，手术治疗则同样至关重要。

本例患者是首例以心包病变为首发症状的成人ECD-LCH重叠综合征患者，表现出典型的心包病变、尿崩症，组织学证据显示组织中非朗格汉斯细胞和朗格汉斯细胞浸润。在确诊前，患者接受了常规的诊断性抗结核治疗，但效果不佳。最终通过免疫组织化学分析和基因检测得以确诊。在该病例中，结核病相关检测可能存在误导性，导致此前的误诊。

总之，ECD和LCH可能不是完全独立的实体。本病例强调了在诊断LCH时进一步考虑ECD重叠的必要性。骨显像可以帮助临床医师区分ECD或LDH，组织学可以最终证实诊断。当存在多系统累及且无结核病或其他感染时，应考虑为罕见病。本病例有助于更好地了解ECD和LCH的病理生理学，并有助于临床医师在遇到罕见疾病时确认诊断。

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