胶原膜在口腔医学领域的应用进展

Application progress of collagen membranes in oral medicine

摘要

胶原膜因具有来源广、可降解吸收、免疫原性低等优良特性而备受研究者关注，但存在机械稳定性差、降解速度过快等缺点。为提升其理化性质与生物学功能，研究人员开发了交联、搭载生长因子或药物、与其他优良材料复合、优化其成分与结构、用海洋胶原蛋白替代等方法，以拓宽其在口腔医学方面的应用。口腔医学领域对高性能生物材料的需求迫切，通过总结胶原膜在口腔医学领域的应用进展，深入剖析其作用机制、临床疗效及局限性，可为优化胶原膜设计和拓展其临床应用提供参考。同时，进一步探讨结合先进制造技术、开发个性化胶原膜的未来研究趋势，可为提升口腔疾病治疗效果贡献力量。

Abstract

Collagen membrane has attracted much attention from researchers due to its excellent properties such as wide source, degradable absorption, and low immunogenicity. However, they are limited by poor mechanical stability and rapid degradation. To enhance their physicochemical properties and biological functions, researchers have developed various strategies, including cross-linking, incorporation of growth factors or drugs, combination with other biomaterials, optimization of composition and structure, and substitution with marine-derived collagen. These advances aim to expand the clinical applications of collagen membranes in oral medicine. With the urgent demand for high-performance biomaterials in oral medicine, summarizing recent progress on collagen membranes provides valuable insights into their mechanisms, clinical efficacy, and limitations, offering reference for optimized design and broader clinical use. Furthermore, further trends may include integrating advanced manufacturing technologies to develop personalized collagen membranes, which could significantly improve therapeutic outcomes in oral diseases.

关键词

胶原膜 / 牙周炎 / 骨再生 / 角化黏膜 / 上颌窦穿孔 / 骨缺损 / 味觉出汗综合征 / 牙髓再生

Key words

collagen membrane / periodontitis / bone regeneration / keratinized mucosa / maxillary sinus perforation / bone defects / gustatory sweating syndrome / pulp regeneration

胶原蛋白是细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的主要组成成分，广泛分布于人体的各个器官与组织。胶原蛋白因其优异的生物相容性、可降解性以及低免疫原性等特性^[1]，近年来已成为生物医学领域的研究热点，并在组织工程、医学美容等领域广泛应用^[2]。为满足不同应用需求，研究者已开发出多种形式的胶原基生物材料，包括膜、水凝胶、海绵、溶液、粉末等。这些材料在形态结构、机械性能、降解性能等方面各具特点^[1]。

胶原膜可根据其制备方法分为纯化胶原膜、重组胶原膜和脱细胞基质膜^[3]。纯化胶原膜通过从动物组织(如牛跟腱、猪皮)中提取胶原蛋白，经纯化后重新交联制备而成。重组胶原膜则是由基因工程技术生产重组胶原蛋白，再通过交联形成膜材料，相较于动物源性胶原蛋白，它具有低免疫原性、高纯度、高稳定性等优点，但产量较低且价格昂贵。脱细胞基质膜则是采用物理、化学或生物方法，去除人真皮、牛心包等同种或异种原材料中的免疫原性细胞成分，同时高度保留其ECM的微观结构和组成^[4]。脱细胞基质膜的结构与成分使其在调节干细胞的黏附、增殖、迁移和分化等方面具有重要意义，相较于纯化胶原膜和重组胶原膜具有独特的生物学性能^[3]。此外，由于细胞成分已被去除，脱细胞基质膜对人体具有良好的生物相容性和极低的免疫原性。

胶原膜在口腔领域(特别是在组织再生方面)的应用价值受到了广泛关注。本文旨在对胶原膜在口腔医学领域的改性方法进行归纳，概述其在口腔领域的应用情况，并对其目前存在的问题及未来的发展方向进行总结。

1 胶原膜在口腔医学领域的改性方法

目前多种胶原膜已成功应用于口腔医学领域，例如被誉为最重要的商业胶原膜之一的Bio-Gide，由猪Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维组成，具备光滑致密层和疏松多孔层双层结构，既可阻挡成纤维细胞的侵袭，又可促进间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)的迁移和分化，常用于引导骨组织再生和牙周组织再生^[5]。然而，胶原膜存在机械稳定性差、降解速度过快等缺点^[6]，限制了其应用。为此，研究人员对胶原膜进行了多种改性尝试。

1.1 交联改性

交联改性是通过物理或化学方法增强胶原分子间的交联，从而提高其机械强度和降解性能，交联度越高，胶原膜的降解速率越慢^[7]。常用的交联方法包括紫外线(ultraviolet，UV)照射、脱水热处理(dehydrogenation heat treatment，DHT)等物理交联法^[8]，以及使用戊二醛、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺[1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride/N-Hydroxy-succin-imide，EDC/NHS]等化学交联剂。

UV处理下的胶原膜，在交联发生的同时胶原也会发生变性，较高交联度的胶原膜因胶原蛋白的变性，稳定性反而下降；而在不损伤其生物强度的前提下，胶原膜的交联度仅能维持在较低水平，这意味着其降解速率无法得到较大的提升，机械性能也不足以达到令人满意的效果。因此，UV常作为辅助交联手段与其他交联方法联合使用^[8]。

经DHT处理的胶原膜，在一定范围内，温度越高、处理时间越长，交联度越高，其机械强度越高、降解速率越低^[9]。但温度过高或处理时间过长时，会破坏胶原的三螺旋结构，胶原膜的稳定性反而会降低^[10]，且过度的DHT会导致胶原材料产生严重的异物反应^[11]。目前研究者^[12]选择的处理温度与处理时间多为110 ℃、24 h，在此条件下，胶原膜的机械性能与降解速率均得到有效提升，同时胶原膜的孔隙率也得到了提高，这有利于细胞的结合、迁移与生长，有利于组织再生。

化学交联胶原膜常用交联剂有戊二醛、EDC/NHS等，具有交联度高、稳定性强等性质，但交联也会导致胶原支架上的细胞结合基序的可用性降低，不利于细胞的黏附；且交联后的残留试剂或胶原膜的降解产物可能具有毒性，反而不利于组织再生^[13]。有学者^[14]提出了一种用超临界CO₂去除2,3-环氧丙基三甲基氯化铵(glycidyl trimethyl ammonium chloride，GTA)交联胶原膜中残余GTA的方法，这让GTA在组织再生领域的应用看到了希望。一些天然化合物也可用作交联剂，如原花青素交联的胶原材料具有良好的生物相容性^[15]，但天然交联剂诱导的交联产物存在储存不稳定、交联程度低等问题，导致其应用受到限制^[10]。

尽管交联改性可以显著提高胶原膜的机械性能和降解稳定性，但过度的交联可能导致组织开裂、炎症反应等不良反应^[16]。此外，化学交联剂可能具有毒性，对组织再生不利。因此，未来的研究方向可以放在如何降低这些负面效果上。

1.2 药物、复合材料的改性

将胶原膜与药物或其他优良材料进行结合，可提升胶原膜在降解、成骨、抗菌等方面的性能。研究^[17]表明胶原蛋白的降解与基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)有关。米诺环素可抑制MMPs的活性，Ma等^[18]在胶原/壳聚糖膜上搭载米诺环素，有效降低了膜的降解速率。Choy等^[19]则利用原子层沉积将气相钛(Ti)衍生物引入胶原蛋白的链间区域，使胶原膜的机械稳定性和生物可降解性得到显著提高，而胶原的结构完整性并未受到破坏；同时Ti衍生物具有生物相容性，对骨表现出高亲和力，能更有效地引导骨组织再生。

口腔中微生物种类繁多，在正常情况下口腔菌群会保持相对稳定，一旦平衡状态被打破，则有可能会导致机体发生病变。需要应用胶原膜的情况往往会有创口产生，尤其是牙周炎等牙周疾病，以及外伤导致的颌面部骨缺损等情况，通常涉及病原微生物，此时更应注意治疗过程中的抗菌步骤，否则容易发生感染。除在术前进行基本的牙周治疗以及使用抗菌药物等常规抗菌手段外，还可以在胶原膜上搭载一些抗菌物质以进一步加强防护。Ghavimi等^[20]报道了一种含有搭载阿司匹林的聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA]纳米颗粒的纳米纤维不对称胶原/姜黄素膜，对金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和大肠杆菌具有抗菌作用。另外，Chen等^[21]的研究显示：银纳米颗粒(Ag nanoparticles，AgNP)涂层胶原膜对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌表现出优异的抗菌效果，还可通过抑制白细胞介素(interleukin，IL)-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎症细胞因子的表达和释放而抑制炎症的发生。

1.3 细胞因子的负载与控释

组织再生过程中的细胞因子十分关键，能促进细胞的募集、增殖和分化。骨形态发生蛋白(bone morphogenetic proteins，BMPs)能促进MSCs的迁移、增殖和分化为成骨细胞，BMP-2在成骨分化中起重要作用^[22]，但大剂量BMP-2可能会造成炎症、骨囊肿甚至肿瘤形成等不良反应^[23]。有研究者^[24]设计出一种小分子活性肽P28，与BMP-2相比，P28结构简单、制备成本低、免疫原性小，对羟基磷灰石(hydroxyapatite，HA)基材料或骨骼具有更高的亲和力，可促进小鼠胚胎成骨细胞前体细胞MC3T3-E1细胞增殖、迁移以及成骨分化，具有发展为BMP-2替代品的潜力。另外，有研究^[25-26]表明BMP-9的成骨性能似乎比BMP-2更佳。

虽然将细胞因子负载于胶原膜上有利于组织再生，但细胞因子的早期释放往往难以维持其长期作用，且短期内超剂量释放可能会带来不良反应，因此对其释放过程进行控制是十分有必要的。天然ECM上含有多种生长因子，并以空间和时间调节的方式释放它们，是因为多种生长因子与ECM上的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖存在特异性相互作用^[27]。基于此，Zhou等^[28]设计了一种介孔生物活性玻璃/小肠黏膜下层-肝素-P28支架(heparinized mesoporous bioactive glass/small intestinal submucosa scaffold loaded with P28，MBG/SIS-H-P28)，能够以持续而稳定的方式释放(长期释放时间为40 d)，有效实现了P28的高负载和可控释放。该支架虽并非属于膜结构，但仍可为胶原膜上生长因子的控释提供一定参考。

1.4 成分与结构优化

从胶原膜的成分与结构方面入手也可对胶原膜进行优化。Allan等^[29]开发了一种新型胶原膜CelGro，同样具有不对称双层结构，几乎完全由猪Ⅰ型胶原构成，但无α-gal这一在猪组织衍生生物材料中常见的异种抗原。与Bio-Gide相比，CelGro的胶原束排列更具一致性，机械稳定性、生物可降解性和成骨性能也更胜一筹。因此，CelGro很有可能在未来超越Bio-Gide，成为新的广受欢迎的商业胶原膜。

此外，还可以通过模拟天然骨骼的微观结构和机械特征来提升胶原膜的成骨性能。骨骼是一种具有独特分级结构的承重组织，其中皮质骨由重复的骨单位组成，矿化胶原纤维在特定方向上排列。同时，骨骼是一种高度动态的组织，适当的机械刺激可以增强成骨细胞的增殖和分化^[30]。Yu等^[31]制备了仿生层压细胞胶原片，用微图案技术在Ⅰ型胶原膜表面制出平行微沟以引导MC3T3-E1细胞有序排列并促进其成骨分化，用逐层组装技术模拟出天然皮质骨组织的角层微观结构，增强了机械性能。对膜进行循环拉伸的机械刺激则可进一步促进细胞的增殖和成骨分化^[32]。

1.5 海洋来源胶原的应用

常见的胶原膜大多来自猪、牛等的心包、皮肤、肌腱，但这些来源的胶原膜可能存在宗教限制以及传染病风险，而海洋来源的胶原蛋白少有这些限制，可成为重要的替代来源^[8]。Chen等^[33]制备出草鱼来源的脱细胞鱼鳞胶原膜，其力学性能和降解速度均优于Bio-Gide，对骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stems，BMSCs)也有良好的骨诱导作用，这可能与其本身成分含有HA，以及鱼鳞胶原蛋白及其降解产物具有骨诱导性有关。Zhou等^[34]利用交联和静电纺丝技术制备出一种仿生鱼胶原/生物活性玻璃/壳聚糖复合纳米纤维膜(fish collagen/bioactive glass/chitosan composite nanofibers，Col/BG/CS)，静电纺丝技术使胶原膜具备更高的孔隙率和表面积，具有类似ECM的结构，交联使其力学稳定性增强。另外该膜还具有一定的抗菌性，这可能得益于其纳米结构和BG与CS的抗菌作用；同时，该膜能有效促进MSCs的黏附、增殖和成骨分化，能够有效促进骨组织缺损的再生，且不引起明显的炎症反应。

海洋来源的胶原蛋白也存在风险，如雪卡毒素可经食物链的富集与放大作用在海洋生物体内累积^[35-36]、生鱼冷藏不当发生腐败时组胺含量升高^[37]等，若采用带毒的海洋生物来制作胶原膜，可能会对生物体造成危害。目前相关研究较少，这类问题或许可以作为后续的研究方向之一。

2 胶原膜在口腔医学领域的应用

2.1 胶原膜在牙周病学中的应用

胶原膜在口腔医学领域应用最为成功的方面是用于牙周治疗和牙周组织再生。牙周炎是一种常见的慢性炎症性疾病，主要因为龈牙结合部堆积的菌斑微生物对牙周支持组织造成了进行性、不可逆性破坏，导致牙槽骨吸收、牙周袋形成，进而出现牙龈退缩，牙齿松动、移位甚至脱落等症状，对患者的生活质量造成影响^[38]。牙周治疗的终极目标不仅是消除致病因素和控制炎症，更是希望实现对缺损牙周组织的结构与功能的再生。引导组织再生术是牙周组织再生治疗的常用手段，即在受损的牙周组织处放入屏障膜，阻止软组织长入缺损处，为牙周再生细胞提供密闭空间，进而促进牙周组织的再生。胶原膜因其优越的生物相容性、生物活性和可降解性等成为牙周组织再生屏障膜的热门之选。

目前有关牙周组织再生的研究主要集中在牙槽骨或牙骨质再生，基于牙周韧带(periodontal ligament，PDL)再生的研究较少，应用胶原膜进行牙周组织再生的报道则更少。PDL再生的困难点可能在于PDL的厚度非常薄，仅为0.15~0.38 mm，且其结构较为复杂，5组主纤维束的部位、排列方向各有不同，难以在局限的空间内再生出纤维的同时保证各组主纤维束能保持在正确的部位和方向上。

牙骨质与牙龈、PDL和牙槽骨共同构成了一个功能系统，将牙齿牢固地附着于牙槽骨，承受咬合功能，并构成口腔黏膜与牙齿硬组织之间良好的封闭状态。Wu等^[39]将关注点放在了牙骨质-韧带-骨复合体的再生上，构建了一种“三明治”组织工程复合膜，中间“夹心”层为在两侧接种了牙龈成纤维细胞的Bio-Gide，上下“面包”层则为分别在一侧接种了牙龈成纤维细胞的矿化小肠黏膜下层。将复合膜植入犬牙周缺损模型后，牙槽骨和牙骨质实现了完全再生，并在10 d内即形成了新的PDL，20 d后，牙周间隙已恢复正常，成熟的牙周纤维在牙槽骨与牙骨质之间呈斜行排列。

Yan等^[40]尝试加入了外源性干细胞，对于牙周组织的再生也有较好的效果，构建了一种干细胞Janus贴片(stem cell Janus patch，SCJP)，贴片主体由聚环氧乙烷(polyethylene oxide，PEO)、胶原蛋白和壳聚糖组成，分为屏障层和功能层，功能层用RGD(Arg-Gly-Asp肽)和羟基磷灰石纳米颗粒(nano hydroxyapatite，nHA)修饰并掺入了外源性牙髓干细胞(dental pulp stem cells，DPSCs)。该贴片具有良好的生物相容性和生物安全性，以及促进干细胞增殖、成骨分化和成牙分化的能力，促进了牙本质、牙骨质和牙槽骨的再生；同时DPSCs的旁分泌功能还能降低局部炎症因子水平，从而为牙周组织再生提供有利的微环境。

2.2 胶原膜在口腔种植学中的应用

2.2.1 提升种植体周骨含量

胶原膜作为屏障膜隔离成纤维细胞以及外界因素，同时促进骨生成，从而有效增加种植牙周围的骨含量，提高种植牙的成功率^[41]。例如，前文中提到的CelGro^[29]在引导骨组织再生的临床试验中，成功地再生了足够的成熟骨，为牙种植体和牙冠的种植过程提供了稳定性。然而，段登辉等^[42]对比了在袋形瓣引导骨组织再生的手术中，在种植体颊侧袋形瓣内的植骨材料表面使用或不使用屏障膜覆盖时的牙槽嵴轮廓变化情况，结果显示：从短期效果来看，胶原膜的覆盖并不能增加种植体颊侧骨板的厚度，也未能降低植骨材料的吸收，而提供稳定的机械力学环境似乎才是更为关键的因素。该作者认为这可能是由于胶原膜在阻挡软组织进入植骨材料间隙的同时，也阻断了骨膜中的骨形成和血管形成相关细胞的促成骨作用。但该研究的样本量较小，且缺乏长周期随访结果及组织学证据。目前大多数研究人员对于胶原膜在引导骨组织再生中的作用仍持积极态度。

2.2.2 改善种植体周角化黏膜宽度

种植体周围充足的角化黏膜宽度(keratinized mucosal width，KMW)具有抵抗机械创伤、减少菌斑堆积以及降低种植体周围炎症发生风险的重要作用，从而能够有效维护种植体周围软硬组织的健康状态^[43]。目前，在临床实践中，游离龈移植常被用作增加种植体周KMW的方法，但该方法存在需要二次取材、美学效果不佳等问题^[44]。杨艳等^[44]发现胶原膜可用于增加种植点颊侧KMW，并能够获得良好的稳定性和美学效果，可作为游离龈移植的一种合适替代品。在这一过程中，胶原蛋白可促进血小板附着，同时增强纤维蛋白连接，进而有助于初始凝块的形成和稳定；此外，胶原蛋白对成纤维细胞具有趋化作用，因此能够有效促进黏膜的再生^[45]。

2.2.3 上颌窦提升术中修复鼻窦膜穿孔

种植医生常会遇到上颌后牙缺失患者因上颌窦腔气化、牙槽嵴萎缩等问题导致剩余牙槽嵴高度不足而无法正常实施种植术的情况^[46]。上颌窦提升术是有效解决这类问题的常用方法^[47]。在上颌窦提升术中，最常见的并发症是鼻窦膜穿孔，若不及时修补，可能会导致上颌窦炎或种植失败等严重后果^[48]。Marin等^[49]选取19例鼻窦膜穿孔患者，所有穿孔部位均覆盖了胶原膜，结果显示这些伤口均成功愈合，并未出现临床或影像学异常，表明在术中使用胶原膜覆盖鼻窦膜穿孔能够有效预防术后并发症的发生。

2.3 胶原膜在口腔颌面外科学中的应用

2.3.1 修复颌面部皮肤损伤

正常健康的皮肤作为人体的第一道屏障，具有至关重要的防御职责。皮肤一旦破坏形成伤口，需要经历不同的愈合阶段才能恢复正常结构和功能^[50]。为促进伤口的愈合，各种伤口敷料作为皮肤替代品应用于临床。胶原膜因其低抗原性、高生物相容性、易获取等特点，广泛应用于各种外科缝合场景^[51]与急性、慢性伤口的处理^[52]，尤其是在进行大面积烧伤患者的创面修复时，可以用作混合植皮的原料甚至替代自体植皮^[53]。区别于传统的干纱、油纱敷料，胶原膜不仅能够保护创面，还可以与创面进行相互作用。胶原膜在促进伤口愈合的过程中起到的主要作用是提供ECM与生长因子，同时也可引导细胞的迁移。在伤口修复第一阶段中ECM可以促进血凝块的形成，达到止血的目的。在炎症阶段，ECM可引导单核细胞等炎症细胞迁移到损伤部位参与坏死组织的清除，同时发挥抗感染的作用。最终在ECM的引导与刺激下，增生的I型胶原逐渐取代、重塑原有的ECM成分，使伤口恢复原有的结构与功能^[54]。

2.3.2 修复上颌窦穿孔

口腔上颌窦交通(oroantral communication，OAC)是指由于组织的缺损导致口腔与上颌窦之间出现异常通道的一种状况^[55]。OAC最常并发于上颌后牙的拔除手术，主要是因为上颌后牙的根尖通常与上颌窦底壁之间仅隔着一薄层骨板，有时甚至会突入上颌窦内，因此在拔牙过程中，易穿通窦底而造成穿孔。此外，颌骨囊肿或肿瘤、种植手术、外伤等也可能导致OAC的发生^[56]。如果OAC未能及时处理，极易引发上颌窦炎、上颌窦瘘等一系列严重问题^[56]。

OAC的常规治疗手段根据穿孔直径的大小和存在时间的长短分2种情况：当穿孔直径小于5 mm时无需手术，抗炎即可自愈，也可填入胶原海绵等充填材料以促进愈合^[57]；当穿孔直径大于5 mm或穿孔存在超过3周时则需要手术治疗^[58]。传统的手术方法主要是局部皮瓣手术，这种方法能对OAC起到较好的治疗效果，但仍存在一定局限，如上颌窦黏膜可能与皮瓣组织发生粘连而影响骨再生、由于手术取材的需要而对患者造成的二次创伤可能增加感染风险甚至导致手术失败^[59]。李灵艳等^[60]采用Bio-Gide联合胶质银明胶海绵封闭OAC，成功修复上颌窦与牙槽窝相通部位的骨缺损。随后，通过Bio-Gide结合骨粉实施上颌窦外提升术，有效恢复窦底垂直向骨缺损。患者接受种植修复后随访观察2年，未发现任何异常情况。还有研究者^[61-62]将胶原膜制成了“冰淇淋蛋筒”形或袋形，用于闭合OAC，然后在牙槽窝内填充骨粉并用胶原膜封闭，结果显示上颌窦底的连续性恢复良好，同时实现了牙槽嵴水平骨增量。这种方法可用于处理种植位点的小面积OAC。

2.3.3 修复颌面部骨缺损

当患者因外伤导致牙槽骨缺损，需要增加牙槽骨的体积与密度时，可以选择牙槽骨移植术来重构牙槽骨，以恢复其正常的形态与功能^[63]。将移植材料与胶原膜联合使用可显著提高手术成功率。研究^[64]表明一种采用自体骨和脱蛋白牛骨矿物质及可吸收胶原膜的混合物可成功引导骨再生，治疗牙槽骨缺损。使用胶原膜覆盖骨移植材料与未使用胶原膜的对照组相比，术后愈合情况更好，同时牙槽骨的水平和垂直吸收水平有明显地减少^[65]；与牵张成骨相比并发症的发生率更低^[66]。

唇腭裂是口腔颌面部最常见的先天性畸形，不仅严重影响美观，而且会影响生长发育与发音功能等，对患儿及家属造成极大的经济负担与心理创伤。目前唇腭裂的治疗以手术为主^[67]。对于完全性双侧唇腭裂的患者，需要施行前部上颌骨截骨术，术中使用胶原膜覆盖于移植区域上，使移植材料保持稳定，有助于鼻腭间的闭合，将前部上颌骨重新定位到最佳位置，成功关闭口鼻瘘^[68]。

与唇腭裂类似，牙槽突裂也是一种颌面部先天性畸形，常伴发于完全性唇腭裂，可导致患者牙槽骨缺损、牙齿发育异常等问题^[69]。目前主要治疗手段为牙槽骨移植术，用以恢复患者骨的连续性以及软组织缺损，改善美观以及口腔功能^[70]。研究^[71]表明在牙槽突裂的治疗中将胶原膜与骨诱导活性材料联用可显著提高手术的成功率，减少术后骨的吸收，确保了良好的长期疗效。

2.3.4 预防与治疗味觉出汗综合征

味觉出汗综合征，又称耳颞神经综合征、Frey综合征，表现为咀嚼食物或刺激唾液分泌时，患者腮腺区域的皮肤出现出汗、潮红、发热的现象，主要并发于腮腺切除术后，有时也可出现在下颌下腺手术、腮腺损伤、交感神经切除术等之后^[72]。发生机制可能是患者耳颞神经在切断或受损后，其副交感神经分泌支在愈合过程中发生异常，错误地吻合到了支配局部皮肤(皮瓣)汗腺及表浅血管的交感神经分支上^[73]。目前，针对这一疾病的长期有效治疗手段仍较为缺乏，因此找到一种切实可行的预防方法尤为重要^[74]。

目前临床上常在腮腺手术过程中于皮瓣和腮腺区之间覆盖一层胶原屏障膜，旨在阻断副交感神经与交感神经之间的联系，从而有效避免错位愈合情况的发生^[74]。通常用到的胶原膜是脱细胞真皮基质(acellular dermal matrix，ADM)^[73]，这种膜不仅具有良好的生物相容性，还能加速组织愈合、减少瘢痕形成的风险。而刘坤等^[75]则尝试使用小肠黏膜下层(small intestinal submucosa，SIS)取代ADM进行覆盖充填，也能有效预防味觉出汗综合征的发生。虽然从数据上看二者的预防效果相似，但SIS具有更广泛的来源和更高的生物相容性，并且在促进组织修复与再生方面更具优势，因此理论上在预防味觉出汗综合征方面更具潜力。

值得一提的是，张芬等^[76]利用ADM对味觉出汗综合征患者进行治疗，通过切开出汗区域的皮肤，用ADM完全填塞覆盖出汗范围后再进行常规缝合，取得了良好的治疗效果，患者在4年后的随访中未出现复发。但该方法的临床样本量有限(仅1例)，且长期随访数据不足，具体作用机制也尚未明确。

2.4 胶原膜在牙体牙髓病学中的应用

根管治疗是牙髓疾病最常见的治疗方法，虽然可以消除炎症、终止疾病，但这也意味着牙齿从此失去了神经支配和营养供应，这会导致剩余牙体组织的脆性增加，易折断^[77]。随着组织工程与再生医学的发展，牙髓再生逐渐成为研究的热点^[78]。而胶原膜因其卓越的生物相容性、可降解性、低免疫原性^[1]，以及可促进细胞的黏附、增殖与分化^[3]等特性，可作为牙髓再生治疗过程中的支架结构，参与并促进牙髓再生过程。张倩莉等^[79]的研究表明胶原纳米纤维膜能促进人牙髓细胞的黏附、增殖和成牙本质分化，具有参与牙髓再生的潜力。Jiang等^[80]的临床试验结果则表明Bio-Gide在再生牙髓治疗过程中，可以促进年轻恒牙牙根的牙本质壁厚度的增加。

3 结语与展望

目前胶原膜凭借其卓越的生物可降解性，已在临床和口腔医学领域获得了广泛的应用。为进一步提升其性能、拓宽应用边界，研究人员尝试了多种改性方法，如传统的交联、负载细胞因子以及开发海洋膜、与仿生学结合等新型手段，且均取得一定成效。

在未来的研究中，可以重点关注以下几个方面。首先，目前针对胶原膜降解速率的研究多聚焦于“延缓降解”这一单一方向，若能实现其在组织中不同再生阶段的降解速率调控，以适应不同的应用场景，将成为该方向的一个重大突破。对于这一点，深入研究胶原在体内的降解机制显得尤为关键，可从调节MMPs的活性入手。其次，有研究者^[81]将载有BMP2基因的腺病毒转导到MSCs中实现了BMP2的持续释放，因此可以尝试将基因工程与胶原膜结合，以实现细胞因子的缓释。另外，在牙周病学领域，胶原膜在PDL的再生研究相对滞后，除前文所述的“三明治”结构的组织工程复合胶原膜^[39]外，利用脱细胞PDL细胞片^[82]或基于PDL细胞片的双向支架^[83]也成功实现了牙周复合体的再生，但这些方法多以聚己内酯(polycaprolactone，PCL)作为机械支撑支架，若尝试结合各类高性能胶原膜，不仅提供机械支撑与屏障作用，还能加速组织修复进程，可能会在牙周组织再生方面带来突破性进展。再者，Iravani的团队^[84]开发的一种包裹在羊膜中的胶原支架表现出对喉软骨的修复能力，这表明了胶原材料在软骨再生领域的潜力。在口腔颌面部领域，软骨再生主要指髁突软骨的再生^[85]，而在这方面主要是各种天然和人造聚合物立体支架^[86-87]在发挥作用，胶原膜的应用仍属空白。若想将胶原膜应用于颞下颌关节再生，需进一步提升其机械强度与降解性能。此外，在神经再生修复领域，胶原材料亦能发挥作用。针对因外伤等因素导致周围神经损伤进而出现截瘫症状的患者^[88]，有学者^[89]制备出一种各向异性胶原/聚乳酸(polylactic acid，PLA)复合支架作为神经导管用于轴突的修复。还有学者^[90]将胶原材料与导丝制成的导管用于口腔颌面部面神经损伤后的再生治疗。但目前尚无学者将膜结构的胶原材料用于神经修复，因此这也可以作为未来的一个研究方向。

在目前的研究中，尤其是牙周再生、颌面部骨再生方面，大多数研究者采用的动物模型为颅骨和股骨缺损模型，而非直接与目标疾病相对应的模型，这可能是因为相关的模型构建难度较大、成本较高。然而，这一问题对于验证胶原膜能否真正有效治疗口腔疾病而言极为关键，因此应当引起足够的重视。

胶原膜在生物医学领域中已占据重要地位，尽管目前仍存在众多问题亟待解决，其在多个方面仍有巨大的提升潜力。随着不断地研究与改进，胶原膜在口腔医学领域中的应用前景将更加广阔。

参考文献

[1] Zheng M, Wang X, Chen Y, et al. A review of recent progress on collagen-based biomaterials[J/OL]. Adv Healthc Mater, 2023, 12(16): e2202042[2024-10-02].

[2] 白忠薛, 王学川, 李彤, 等. 胶原化学改性及应用进展[J]. 皮革科学与工程, 2023, 33(5): 40-47.

[3] BAI Zhongxue, WANG Xuechuan, LI Tong, et al. Chemical modification and application advances of collagen[J]. Leather Science and Engineering, 2023, 33(5): 40-47,

[4] 李可, 李未扬, 唐毓婧, 等. 引导组织再生膜的研究进展[J]. 石油化工, 2024, 53(8): 1163-1169.

[5] LI Ke, LI Weiyang, TANG Yujing, et al. Advances in guided tissue regeneration membranes[J]. Petrochemical Technology, 2024, 53(8): 1163-1169.

[6] Zhang X, Chen X, Hong H, et al. Decellularized extracellular matrix scaffolds: Recent trends and emerging strategies in tissue engineering[J]. Bioact Mater, 2021, 10: 15-31.

[7] Radenković M, Alkildani S, Stoewe I, et al. Comparative in vivo analysis of the integration behavior and immune response of collagen-based dental barrier membranes for guided bone regeneration (GBR)[J]. Membranes (Basel), 2021, 11(9): 712.

[8] Hoshi M, Sawada T, Hatakeyama W, et al. Characterization of five collagenous biomaterials by SEM observations, TG-DTA, collagenase dissolution tests and subcutaneous implantation tests[J]. Materials (Basel), 2022, 15(3): 1155.

[9] Alauddin MS, Abdul Hayei NA, Sabarudin MA, et al. Barrier membrane in regenerative therapy: a narrative review[J]. Membranes (Basel), 2022, 12(5): 444.

[10] Ren Y, Fan L, Alkildani S, et al. Barrier membranes for guided bone regeneration (GBR): a focus on recent advances in collagen membranes[J]. Int J Mol Sci, 2022, 23(23): 14987.

[11] Madaghiele M, Calò E, Salvatore L, et al. Assessment of collagen crosslinking and denaturation for the design of regenerative scaffolds[J]. J Biomed Mater Res A, 2016, 104(1): 186-194.

[12] Gu L, Shan T, Ma YX, et al. Novel biomedical applications of crosslinked collagen[J]. Trends Biotechnol, 2019, 37(5): 464-491.

[13] Nakada A, Shigeno K, Sato T, et al. Optimal dehydrothermal processing conditions to improve biocompatibility and durability of a weakly denatured collagen scaffold[J]. J Biomed Mater Res B Appl Biomater, 2017, 105(8): 2301-2307.

[14] Yang X, Yang D, Lin X, et al. Effect of dehydrothermal treatment on the structure and properties of a collagen-based heterogeneous bilayer membrane[J]. ACS Appl Polym Mater, 2023, 5(5): 3427-3438.

[15] Adamiak K, Sionkowska A. Current methods of collagen cross-linking: review[J]. Int J Biol Macromol, 2020, 161: 550-560.

[16] Casali DM, Yost MJ, Matthews MA. Eliminating glutaraldehyde from crosslinked collagen films using supercritical CO₂ [J]. J Biomed Mater Res Part A, 2018, 106(1): 86-94.

[17] Li S, Liu WC, Chang YH, et al. Preparation and in vivo investigation of oligomeric proanthocyanidins cross-linked collagen serving as synthesized tissue regeneration membrane[J]. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl, 2019, 101: 640-649.

[18] Zhang M, Zhou Z, Yun J, et al. Effect of different membranes on vertical bone regeneration: a systematic review and network meta-analysis[J]. Biomed Res Int, 2022, 2022: 7742687.

[19] de Almeida LGN, Thode H, Eslambolchi Y, et al. Matrix metalloproteinases: from molecular mechanisms to physiology, pathophysiology, and pharmacology[J]. Pharmacol Rev, 2022, 74(3): 712-768.

[20] Ma S, Adayi A, Liu Z, et al. Asymmetric collagen/chitosan membrane containing minocycline-loaded chitosan nanoparticles for guided bone regeneration[J]. Sci Rep, 2016, 6: 31822.

[21] Choy S, Lam DV, Lee SM, et al. Prolonged biodegradation and improved mechanical stability of collagen via vapor-phase Ti stitching for long-term tissue regeneration[J]. ACS Appl Mater Interfaces, 2019, 11(42): 38440-38447.

[22] Ghavimi MA, Bani Shahabadi A, Jarolmasjed S, et al. Nanofibrous asymmetric collagen/curcumin membrane containing aspirin-loaded PLGA nanoparticles for guided bone regeneration[J]. Sci Rep, 2020, 10(1): 18200.

[23] Chen P, Wu Z, Leung A, et al. Fabrication of a silver nanoparticle-coated collagen membrane with anti-bacterial and anti-inflammatory activities for guided bone regeneration[J]. Biomed Mater, 2018, 13(6): 065014.

[24] Hsu MN, Yu FJ, Chang YH, et al. CRISPR interference-mediated noggin knockdown promotes BMP2-induced osteogenesis and calvarial bone healing[J]. Biomaterials, 2020, 252: 120094.

[25] Furuichi T, Hirai H, Kitahara T, et al. Nanoclay gels attenuate BMP2-associated inflammation and promote chondrogenesis to enhance BMP2-spinal fusion[J]. Bioact Mater, 2024, 44: 474-487.

[26] Sun T, Qu Y, Cui W, et al. Evaluation of osteogenic inductivity of a novel BMP2-mimicking peptide P28 and P28-containing bone composite[J]. J Biomed Mater Res A, 2018, 106(1): 210-220.

[27] Bharadwaz A, Jayasuriya AC. Osteogenic differentiation cues of the bone morphogenetic protein-9 (BMP-9) and its recent advances in bone tissue regeneration[J]. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl, 2021, 120: 111748.

[28] Gaihre B, Bharadwaz A, Unagolla JM, et al. Evaluation of the optimal dosage of BMP-9 through the comparison of bone regeneration induced by BMP-9 versus BMP-2 using an injectable microparticle embedded thermosensitive polymeric carrier in a rat cranial defect model[J]. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl, 2021, 127: 112252.

[29] Seims KB, Hunt NK, Chow LW. Strategies to control or mimic growth factor activity for bone, cartilage, and osteochondral tissue engineering[J]. Bioconjug Chem, 2021, 32(5): 861-878.

[30] Zhou J, Xiong Z, Liu M, et al. Creation of bony microenvironment with extracellular matrix doped-bioactive ceramics to enhance osteoblast behavior and delivery of aspartic acid-modified BMP-2 peptides[J]. Int J Nanomedicine, 2020, 15: 8465-8478.

[31] Allan B, Ruan R, Landao-Bassonga E, et al. Collagen membrane for guided bone regeneration in dental and orthopedic applications[J]. Tissue Eng Part A, 2021, 27(5/6): 372-381.

[32] Rajendran AK, Sankar D, Amirthalingam S, et al. Trends in mechanobiology guided tissue engineering and tools to study cell-substrate interactions: a brief review[J]. Biomater Res, 2023, 27(1): 55.

[33] Yu L, Cai Y, Wang H, et al. Biomimetic bone regeneration using angle-ply collagen membrane-supported cell sheets subjected to mechanical conditioning[J]. Acta Biomater, 2020, 112: 75-86.

[34] Chuah YJ, Tan JR, Wu Y, et al. Scaffold-Free tissue engineering with aligned bone marrow stromal cell sheets to recapitulate the microstructural and biochemical composition of annulus fibrosus[J]. Acta Biomater, 2020, 107: 129-137.

[35] Chen L, Cheng G, Meng S, et al. Collagen membrane derived from fish scales for application in bone tissue engineering[J]. Polymers (Basel), 2022, 14(13): 2532.

[36] Zhou T, Liu X, Sui B, et al. Development of fish collagen/bioactive glass/chitosan composite nanofibers as a GTR/GBR membrane for inducing periodontal tissue regeneration[J]. Biomed Mater, 2017, 12(5): 055004.

[37] Hara M, Kobayakawa K, Ohkawa Y, et al. Interaction of reactive astrocytes with type I collagen induces astrocytic scar formation through the integrin-N-cadherin pathway after spinal cord injury[J]. Nat Med, 2017, 23(7): 818-828.

[38] Pasinszki T, Lako J, Dennis TE. Advances in detecting ciguatoxins in fish[J]. Toxins (Basel), 2020, 12(8): 494.

[39] de Gregorio C, Ferrazzo G, Koniari I, et al. Acute coronary syndrome from scombroid poisoning: a narrative review of case reports[J]. Clin Toxicol (Phila), 2022, 60(1): 1-9.

[40] Bee SL, Hamid ZAA. Asymmetric resorbable-based dental barrier membrane for periodontal guided tissue regeneration and guided bone regeneration: a review[J]. J Biomed Mater Res B Appl Biomater, 2022, 110(9): 2157-2182.

[41] Wu M, Wang J, Zhang Y, et al. Mineralization induction of gingival fibroblasts and construction of a sandwich tissue-engineered complex for repairing periodontal defects[J]. Med Sci Monit, 2018, 24: 1112-1123.

[42] Yan N, Hu B, Xu J, et al. Stem cell Janus patch for periodontal regeneration[J]. Nano Today, 2022, 42: 101336.

[43] 刘子辉, 刘琼. Geistlich Bio-Gide胶原膜与海奥口腔修复膜用于即刻种植牙对牙槽骨修复的影响[J]. 透析与人工器官, 2021, 32(4): 41-42, 44.

[44] LIU Zihui, LIU Qiong. Effect of geistlich bio-Gide collagen membrane and hai’ao oral restoration membrane on alveolar bone repair for immediate dental implants[J]. Chinese Journal of Dialysis and Artificial Organs, 2021, 32(4): 41-42, 44.

[45] 段登辉, WANG Hom-Lay, 王恩博. 可吸收胶原膜在颊侧袋形瓣引导性骨再生手术中的作用: 一项回顾性影像学队列研究[J]. 北京大学学报(医学版), 2023, 55(6): 1097-1104.

[46] Denghui.DUAN, WANG HL, WANG Enbo. Role of collagen membrane in modified guided bone regeneration surgery using buccal punch flap approach: a retrospective and radiographical cohort study[J]. Journal of Peking University. Health Sciences, 2023, 55(6): 1097-1104.

[47] Wang Q, Tang Z, Han J, et al. The width of keratinized mucosa around dental implants and its influencing factors[J]. Clin Implant Dent Relat Res, 2020, 22(3): 359-365.

[48] 杨艳, 张佳, 马雪纯, 等. 异种胶原基质在种植体周角化黏膜增宽中的美学效果评价[J]. 口腔疾病防治, 2024, 32(2): 108-115.

[49] YANG Yan, ZHANG Jia, MA Xuechun, et al. Aesthetic effect evaluation of the xenogeneic collagen matrix in keratinized mucosa augmentation around dental implants[J]. Journal of Prevention and Treatment for Stomatological Diseases, 2024, 32(2): 108-115.

[50] Agarwal M, Dhruvakumar D. Coronally repositioned flap with bioresorbable collagen membrane for miller’s class I and II recession defects: a case series[J]. Med Princ Pract, 2019, 28(5): 477-480.

[51] Lam L, Ivanovski S, Lee RSB. Alveolar ridge preservation in posterior maxillary teeth for reduction in the potential need for sinus floor elevation procedures: a pilot study[J]. Clin Oral Implants Res, 2024, 35(12): 1568-1584.

[52] 陈浚, 徐光宙. 上颌窦底提升技术的研究现状[J]. 中国口腔颌面外科杂志, 2023, 21(3): 291-300.

[53] CHEN Jun, XU Guangzhou. Current status of maxillary sinus floor augmentation technology[J]. China Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, 2023, 21(3): 291-300.

[54] Vicha Huangphattarakul, 满毅. 上颌窦提升中上颌窦黏骨膜穿孔的研究进展[J]. 国际口腔医学杂志, 2023, 50(5): 552-557.

[55] Vicha Huangphattarakul, MAN Yi. Research progress on mucoperiosteum perforation in maxillary sinus elevation[J]. International Journal of Stomatology, 2023, 50(5): 552-557.

[56] Marin S, Kirnbauer B, Rugani P, et al. Potential risk factors for maxillary sinus membrane perforation and treatment outcome analysis[J]. Clin Implant Dent Relat Res, 2019, 21(1): 66-72.

[57] Wilkinson HN, Hardman MJ. Wound healing: cellular mechanisms and pathological outcomes[J]. Open Biol, 2020, 10(9): 200223.

[58] 闫静, 张慧慧, 任晓勇, 等. 可吸收胶原膜在累及前联合的声门型喉癌手术中的应用[J]. 中国耳鼻咽喉颅底外科杂志, 2022, 28(5): 45-49.

[59] YAN Jing, ZHANG Huihui, REN Xiaoyong, et al. Application of absorbable collagen membrane in surgery of glottic carcinoma involving anterior commissure[J]. Chinese Journal of Otorhinolaryngology-Skull Base Surgery, 2022, 28(5): 45-49.

[60] Mbese Z, Alven S, Aderibigbe BA. Collagen-based nanofibers for skin regeneration and wound dressing applications[J]. Polymers (Basel), 2021, 13(24): 4368.

[61] Dantas LR, de Andrade EB, Tagliari GN, et al. Efficacy of biomaterials in burn treatment: comparative study of collagen-derived membranes, hydrogel, and sponge in an animal model[J]. Burns, 2025, 51(6): 107522.

[62] Yeung DA, Kelly NH. The role of collagen-based biomaterials in chronic wound healing and sports medicine applications[J]. Bioengineering (Basel), 2021, 8(1): 8.

[63] Shahrour R, Shah P, Withana T, et al. Oroantral communication, its causes, complications, treatments and radiographic features: a pictorial review[J]. Imaging Sci Dent, 2021, 51(3): 307-311.

[64] Kiran Kumar Krishanappa S, Eachempati P, Kumbargere Nagraj S, et al. Interventions for treating oro-antral communications and fistulae due to dental procedures[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2018, 8(8): CD011784.

[65] 贾森, 胡开进, 马洋, 等. 拔牙导致上颌窦穿孔(瘘)覆盖及充填材料的选择及应用[J]. 中国实用口腔科杂志, 2017, 10(10): 590-592.

[66] JIA Sen, HU Kaijin, MA Yang, et al. Selection and application of covering and filling materials for oroantral perforation(fistula) extraction[J]. Chinese Journal of Practical Stomatology, 2017, 10(10): 590-592.

[67] Parvini P, Obreja K, Begic A, et al. Decision-making in closure of oroantral communication and fistula[J]. Int J Implant Dent, 2019, 5(1): 13.

[68] Cooper K. Management of oroantral communications [M]// Office-Based Maxillofacial Surgical Procedures. Cham: Springer International Publishing, 2019: 179-198.

[69] 李灵艳,梁杰,许胜.分次手术行上颌窦两次穿孔患者种植修复 1例[J/OL]. 华西口腔医学杂志, 1-6[2025-06-20].

[70] LI Lingyan, LIANG Jie, XU Sheng. Implant restoration for patient with two oroantral communications treated by staged surgeries: a case report[J/OL]. West China Journal of Stomatology, 1-6[2025-06-20].

[71] 朱肖, 张杰, 周毅. “冰淇淋蛋筒技术”在上颌窦穿孔患者种植义齿修复中的应用1例[J]. 口腔医学研究, 2023, 39(8): 760-762.

[72] ZHU Xiao, ZHANG Jie, ZHOU Yi. Application of “ice-cream cone” technique in dental implant surgery for patient with oroantral communication: a case report[J]. Journal of Oral Science Research, 2023, 39(8): 760-762.

[73] Baek JH, Kim BO, Lee WP. Implant placement after closure of oroantral communication by sinus bone graft using a collagen barrier membrane in the shape of a pouch: a case report and review of the literature[J]. Medicina (Kaunas), 2021, 57(6): 626.

[74] Kim J, Jeong W. Secondary bone grafting for alveolar clefts: surgical timing, graft materials, and evaluation methods[J]. Arch Craniofac Surg, 2022, 23(2): 53-58.

[75] Aly LA, Hammouda N. Secondary closure of alveolar cleft with resorbable collagen membrane and a combination of intraoral autogenous bone graft and deproteinized anorganic bovine bone[J]. Ann Maxillofac Surg, 2016, 6(2): 165-171.

[76] Singkhorn T, Pripatnanont P, Nuntanaranont T, et al. Influence of a resorbable collagen membrane for alveolar bone graft on clinical outcomes and ridge volume stability in cleft alveolus[J]. Int J Oral Maxillofac Surg, 2023, 52(8): 860-868.

[77] Urban IA, Montero E, Monje A, et al. Effectiveness of vertical ridge augmentation interventions: a systematic review and meta-analysis[J]. J Clin Periodontol, 2019, 46(): 319-339.

[78] Aycart MA, Caterson EJ. Advances in cleft lip and palate surgery[J]. Medicina (Kaunas), 2023, 59(11): 1932.

[79] Scott JK, Webb RM, Flood TR. Premaxillary osteotomy and guided tissue regeneration in secondary bone grafting in children with bilateral cleft lip and palate[J]. Cleft Palate Craniofac J, 2007, 44(5): 469-475.

[80] Mundra LS, Lowe KM, Khechoyan DY. Alveolar bone graft timing in patients with cleft lip & palate[J]. J Craniofac Surg, 2022, 33(1): 206-210.

[81] Sleman N. Alveolar cleft reconstruction using iliac bone graft: a clinical case report[J]. Ann Med Surg (Lond), 2023, 85(11): 5776-5781.

[82] Eid MK, Elsaadany WH, Ibrahim MT. Evaluation of platelet-rich fibrin versus collagen membrane for enhancing healing of secondary grafted alveolar cleft: a randomised controlled trial[J]. Br J Oral Maxillofac Surg, 2024, 62(6): 559-564.

[83] Ye L, Cao Y, Yang W, et al. Graft interposition for preventing Frey’s syndrome in patients undergoing parotidectomy[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2019, 10(10): CD012323.

[84] Vahtsevanos K, Chatziavramidis A, Papadiochos IY, et al. Prevention of Frey’s syndrome with the use of porcine dermal collagen graft: retrospective analysis of 76 “formal” parotidectomies for benign pathologies[J]. Ann Otol Rhinol Laryngol, 2021, 130(9): 1036-1043.

[85] 颜光堂, 王中亮, 田蓉, 等. 异种脱细胞真皮基质组织补片置入对腮腺良性肿瘤患者术后味觉出汗综合征发生的影响[J]. 保健医学研究与实践, 2024, 21(4): 49-54.

[86] YAN Guangtang, WANG Zhongliang, TIAN Rong, et al. Effects of heterogeneous acellular dermal matrix implantation on gustatory sweating syndrome in patients with benign parotid tumors[J]. Health Medicine Research and Practice, 2024, 21(4): 49-54.

[87] 刘坤, 闫广鹏, 陈俊文, 等. 小肠黏膜下层预防腮腺良性肿瘤术后味觉出汗综合征的疗效观察[J]. 口腔医学研究, 2019, 35(8): 772-775.

[88] LIU Kun, YAN Guangpeng, CHEN Junwen, et al. Therapeutic effect of small intestinal submucosa in preventing Frey’s syndrome after surgery of parotid benign tumor[J]. Journal of Oral Science Research, 2019, 35(8): 772-775.

[89] 张芬, 张庆泉, 于伟, 等. ADM修复膜对Frey综合征的治疗与预防临床效果[J]. 中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志, 2022, 30(6): 457-458.

[90] ZHANG Fen, ZHANG Qingquan, YU Wei, et al. Clinical application of acellular dermal matrix membrane in parotidectomy for the prevention and treatment of Frey’s syndrome[J]. Chinese Journal of Otorhinolaryngology in Integrative Medicine, 2022, 30(6): 457-458.

[91] Kwack KH, Lee HW. Clinical potential of dental pulp stem cells in pulp regeneration: current endodontic progress and future perspectives[J]. Front Cell Dev Biol, 2022, 10: 857066.

[92] Xie Z, Shen Z, Zhan P, et al. Functional dental pulp regeneration: basic research and clinical translation[J]. Int J Mol Sci, 2021, 22(16): 8991.

[93] 张倩莉, 袁重阳, 刘力, 等. 胶原静电纺纳米纤维膜对人牙髓细胞生物学行为的影响[J]. 北京大学学报(医学版), 2019, 51(1): 28-34.

[94] ZHANG Qianli, YUAN Chongyang, LIU Li, et al. Effects of electrospun collagen nanofibrous matrix on the biological behavior of human dental pulp cells[J]. Journal of Peking University. Health Sciences, 2019, 51(1): 28-34.

[95] Jiang X, Liu H, Peng C. Continued root development of immature permanent teeth after regenerative endodontics with or without a collagen membrane: a randomized, controlled clinical trial[J]. Int J Paediatr Dent, 2022, 32(2): 284-293.

[96] Bukharova TB, Nedorubova IA, Mokrousova VO, et al. Adenovirus-based gene therapy for bone regeneration: a comparative analysis of in vivo and ex vivo BMP2 gene delivery[J]. Cells, 2023, 12(13): 1762.

[97] Jiang Y, Liu J M, Huang J P, et al. Regeneration potential of decellularized periodontal ligament cell sheets combined with 15-deoxy-Δ(12,14)-prostaglandin J(2) nanoparticles in a rat periodontal defect[J]. Biomed Mater, 2021, 16(4): 045008,

[98] Blaudez F, Ivanovski S, Vaquette C. Harnessing the native extracellular matrix for periodontal regeneration using a melt electrowritten biphasic scaffold[J]. J Funct Biomater, 2023, 14(9): 479.

[99] Iravani K, Mousavi S, Owji SM, et al. Effect of amniotic membrane/collagen scaffolds on laryngeal cartilage repair [J/OL]. Laryngoscope Investig Otolaryngol, 2024, 9(1): e1222[2024-10-02].

[100] Van Bellinghen X, Idoux-Gillet Y, Pugliano M, et al. Temporomandibular joint regenerative medicine[J]. Int J Mol Sci, 2018, 19(2): 446.

[101] Wu DT, Munguia-Lopez JG, Cho YW, et al. Polymeric scaffolds for dental, oral, and craniofacial regenerative medicine[J]. Molecules, 2021, 26(22): 7043.

[102] Szychlinska MA, Calabrese G, Ravalli S, et al. Evaluation of a cell-free collagen type I-based scaffold for articular cartilage regeneration in an orthotopic rat model[J]. Materials (Basel), 2020, 13(10): 2369.

[103] Liu K, Yan L, Li R, et al. 3D printed personalized nerve guide conduits for precision repair of peripheral nerve defects[J/OL]. Adv Sci (Weinh), 2022, 9(12): e2103875[2024-10-02].

[104] Ma J, Li J, Hu S, et al. Collagen modified anisotropic PLA scaffold as a base for peripheral nerve regeneration[J]. Macromol Biosci, 2022, 22(7): e2200119[2024-10-02].

[105] Hayakawa N, Matsumine H, Fujii K, et al. Facial nerve regeneration with bioabsorbable collagen conduits filled with collagen filaments: an experimental study[J]. Regen Ther, 2021, 18: 302-308.

基金资助

国家重点研发计划(2024YFB3815004)

湖南省自然科学基金项目(2024JJ5506)

长沙市自然科学基金项目(kq2403114)

中南大学前沿交叉研究项目(2023QYJC036)

中南大学湘雅口腔医院医疗新技术新业务项目(2023JS01)

RIGHTS & PERMISSIONS

开放获取(Open access)：本文遵循知识共享许可协议，允许第三方用户按照署名-非商业性使用-禁止演绎4.0(CC BY-NC-ND 4.0)的方式，在任何媒介以任何形式复制、传播本作品(https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)。