FN1基因突变致纤维连接蛋白肾小球病：家系报告并文献复习

Glomerulopathy with fibronectin deposits caused by FN1 gene mutation: A familial case report and literature review

摘要

纤维连接蛋白肾小球病(glomerulopathy with fibronectin deposits，GFND)是一种罕见的家族聚集性常染色体显性遗传性肾病，以蛋白尿、血尿、高血压及肾功能进行性恶化为主要临床表现，最终发展成为终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)。本文报告1个纤维连接蛋白1(fibronectin 1，FN1)基因突变致GFND家系的临床资料及治疗经过。先证者为12岁女性患儿，因尿检发现蛋白尿于2019年11月收治于云南省第一人民医院儿科肾脏病区，最终确诊为GFND患者。基因检测提示患儿及患儿父亲、姐姐存在FN1基因c.2918A>G(p.Tyr973Cys)突变，患儿母亲未发现基因突变点。通过系统梳理经FN1基因检测诊断为GFND的文献，发现在携带相同FN1基因突变位点的GFND家系中，其临床表型存在异质性，且GFND肾移植患者存在复发风险。当前该基因突变位点与患者临床表现及预后的关联尚不明确，有待深入研究。

Abstract

Glomerulopathy with fibronectin deposits (GFND) is a rare familial aggregation of autosomal dominant nephropathy. Proteinuria, hematuria, hypertension and progressive deterioration of renal function are the main clinical manifestations, which eventually develop into end-stage renal disease (ESRD). This report presents the clinical data and treatment process of a family with GFND caused by a fibronectin 1 (FN1) gene mutation. The proband was 12-year-old female patient diagnosed with GFND, who was admitted to the Department of Pediatric Nephrology, First People’s Hospital of Yunnan Province, in November 2019 following the detection of proteinuria during a routine urinalysis. Genetic testing revealed the presence of the FN1 gene: c.2918A>G (p.Tyr973Cys) mutation in the patient, her father, and her sister, while no mutation was identified in her mother, consistent with previous reports. Summarized the literature reported of perfected the FN1 gene testing for GFND and analyzed the relationship between the gene and the clinical manifestations and prognosis of the disease. The reports showed that clinical heterogeneity even among family members with the same mutation. Additionally, GFND can recur after kidney transplantation. The link between gene mutations and clinical outcomes remains unclear and needs further study.

Graphical abstract

关键词

纤维连接蛋白肾小球病 / 常染色体显性遗传 / 基因检测 / 纤维连接蛋白1 / 蛋白尿

Key words

glomerulopathy with fibronectin deposits / autosomal dominant / genetic testing / fibronectin 1 / proteinuria

纤维连接蛋白肾小球病(glomerulopathy with fibronectin deposits，GFND)又称Fibronectin肾病，是一种罕见的常染色体显性遗传性肾病^[1]，无性别差异，常以家族聚集性发病。其临床表现为持续性蛋白尿、血尿、高血压^[2]，以及肾功能进行性恶化，最终发展成为终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)。该病可累及各个年龄阶段，目前报道^[3]的最小发病年龄为2岁2个月，20~60岁发病。儿童发病的报道较少，且无明确治疗手段。笔者报告1个纤维连接蛋白1(fibronectin 1，FN1)基因突变致GFND家系的临床资料及治疗经过，并回顾相关文献，以期提高儿科医师对该病的认识，为临床医师开展相关工作提供参考。

1 病例资料

1.1 一般资料

患儿(先证者，III-2)，女，12岁，因“发现蛋白尿10余天”入院。患儿入院前2周自诉有咳嗽、咳痰，自服药物未好转并出现发热，至当地医院就诊，完善相关检查发现：尿蛋白(++)，尿红细胞为2.8个/高倍视野(high-power field，HPF)，尿白细胞为1.3个/HPF，24 h尿蛋白总量为2 907 mg；24 h动态血压平均值为128/83 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，最大值为167/111 mmHg。患儿为求进一步治疗至云南省第一人民医院就诊。入院时患儿有大量泡沫尿，无尿量减少，无尿色改变，无全身浮肿，无尿频、尿急、尿痛，无腹痛、关节疼痛、皮疹等症状。个人史：患儿系足月儿，饮食习惯良好，无偏食，生活习惯良好，生长发育无异常。既往史：平素身体健康，否认有既往病史，否认有传染病或传染病接触史、外伤史、手术史及过敏史。家族史：患儿祖母(I-2)2014年无明显诱因出现全身浮肿，当地医院诊断为“慢性肾衰竭”，未予特殊治疗，后在家中离世。患儿父亲(43岁，II-1)及姐姐(16岁，III-1)在当地行尿常规检查均提示尿蛋白5 g/L，未见尿红细胞，肾功能正常，姐姐既往有下肢水肿，后自行消退；患儿祖父(I-1)及母亲(II-2)尿常规无异常(图1)。

1.2 入院体格检查

患儿体温为36.6 ℃，脉搏为80 次/min，呼吸为20 次/min，血压为118/70 mmHg，体重为51.2 kg，一般情况及反应可，神志清楚，全身无水肿，皮肤未见皮疹及出血点，颈部浅表淋巴结及甲状腺未触及肿大，四肢关节无肿痛，双肾区无叩击痛，移动性浊音阴性，心、肺、腹及神经系统查体未见异常。

1.3 实验室检查

尿常规：尿比重为1.018，尿蛋白(++)，尿红细胞为4.5个/HPF，尿白细胞为1.1个/HPF。24 h尿蛋白总量为3 060 mg。尿四联蛋白：尿免疫球蛋白G(immunoglobulins G，IgG)为104 mg/L，尿转铁蛋白为169 mg/L，尿微量白蛋白为1 620 mg/L，尿α-1微球蛋白为8.0 mg/L。血常规：白细胞(white blood cell，WBC)计数为8.32×10⁹/L，中性粒细胞百分比(neutrophil percentage，NEUT%)为68.6 %，淋巴细胞百分比(lymphocyte percentage，LYM%)为24.6 %，红细胞(red blood cell，RBC)计数为3.94×10¹²/L，血红蛋白(hemoglobin，Hb)为116 g/L，血小板(blood platelet，PLT)为406×10⁹/L，C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)<0.5 mg/L。血生化：谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)为10 U/L，谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)为19 U/L，血浆白蛋白为34.4 g/L，血浆球蛋白为32 g/L，血肌酐为 58 μmol/L，尿素氮为7.2 mmol/L，尿酸为430 μmol/L，甘油三酯为2.12 mmol/L，总胆固醇为4.81 mmol/L，钠为138 mmol/L，钾为4.3 mmol/L，钙为2.13 mmol/L，葡萄糖为5.6 mmol/L。凝血功能：活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)为34.6 s，凝血酶原时间为12.8 s，国际标准化比值(international normalized ratio，INR)为0.95，凝血酶时间为16.6 s，纤维蛋白原(fibrinogen，Fib)为3.97 g/L，纤维蛋白降解产物为1.8 μg/mL，D-二聚体为0.9 μg/mL，抗凝血酶III为103.8%，凝血酶原活动度为110%。红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)为30 mm/h。体液免疫8项：补体C3为0.95 g/L，补体C4为0.95 g/L，IgG为9.7 g/L，免疫球蛋白M(immunoglobulins M，IgM)为1.21 g/L，免疫球蛋白A(immunoglobulins A，IgA)为2.79 g/L，抗链球菌溶血素O为46.0 IU/mL，类风湿因子<20.0 U/mL，铜蓝蛋白为0.26 g/L，抗核抗体谱、类风湿相关因子抗体谱、抗心磷脂抗体谱未见异常。甲状腺功能7项、结核感染T细胞γ-干扰素释放试验、EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)抗体谱、术前传染病4项、动态皮质醇、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)测定、卧位及立位肾素-血管紧张素-醛固酮测定、血浆甲氧基肾上腺素类物质(3项)测定均未见异常。

泌尿系统B超结果：左肾大小约为120.6 mm× 48.7 mm，右肾大小约为111.5 mm×48.1 mm，包膜完整，实质回声增强，肾窦区未见分离，双肾实质轻度损伤。24 h动态血压：24 h血压平均值为119/79 mmHg；白昼血压平均值为121/81 mmHg，夜间血压平均值为113/72 mmHg；诊断示日间收缩压、舒张压偶有增高。肾脏CT、胸部CT、心电图均未见异常。

1.4 肾活检病理报告

光学显微镜观察结果(图2A~2D)：共见16个肾小球，未见肾小球球性硬化及节段性硬化；肾小球体积明显增大，系膜细胞和基质中至重度弥漫性增生，毛细血管襻呈分叶状，毛细血管腔受压、狭窄、闭塞，管腔内可见中性粒细胞浸润，基底膜增厚，可见系膜基质插入，形成双轨征，系膜区、内皮下见嗜复红蛋白沉积，壁层上皮细胞无明显增生，未见新月体形成。肾小管上皮细胞内可见空泡及颗粒变性，少数肾小管管腔扩张、上皮细胞脱落、刷毛缘消失，无明显萎缩。肾间质可见散在炎症细胞浸润，无明显纤维化，小动脉管壁增厚，内膜纤维组织增生，管腔狭窄。

免疫荧光染色结果(图2E~2H)：IgG(++)，IgM(+)，IgA、补体C3、C1q、纤维蛋白原、白蛋白(albumin，ALB)均为阴性；IgG阳性部位在袢腔内，系膜区为阴性；Ⅳ型胶原α3链在肾小球基底膜、肾小管基底膜表达正常；Ⅳ型胶原α5链在肾小球基底膜、包曼氏囊及肾小管基底膜表达正常。

电子显微镜结果(图2I~2J)：肾小球毛细血管襻呈分叶状，内皮细胞明显空泡变形，局灶性内皮细胞增生，毛细血管襻受压；肾小囊壁层增厚、分层，壁层上皮细胞增生伴空泡变性。肾小球基底膜呈节段性增厚，厚度为250~550 nm，可见节段性系膜基质插入。脏层上皮细胞肿胀伴空泡变性，足突大部分融合。系膜区可见系膜细胞和基质增生；内皮下、系膜区可见电子致密物沉积，局部隐约可见丝状结构。肾小管上皮细胞空泡变性，肾间质无特殊病变。肾间质毛细血管管腔内见红细胞聚集。

综合光学显微镜、免疫荧光及电子显微镜检查结果，考虑肾小球系膜增生样改变伴大量特殊蛋白质沉积。免疫组织化学染色结果(图2K)提示符合GFND表现，需结合患者家族史综合考虑，必要时行基因检测证实。

1.5 基因检测

对先证者行全外显子组测序，发现FN1基因的1个错义突变： c.2918A>G(p.Tyr973Cys)。该位点变异未收录于dbSNP数据库、千人基因组数据库、基因组聚合数据库等正常人群数据库，为低频变异。依据2015年《美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics，ACGM)遗传变异分类标准与指南》^[4]，该位点变异评级为可能致病变异，关联疾病为GFND。家系验证结果显示：先证者(III-2)、先证者父亲(II-1)及先证者姐姐(III-1)均为该位点杂合突变，先证者母亲(II-2)未携带该突变(图3)。

1.6 治疗及随访

结合患儿临床表现、病理检查及基因检测结果，最终诊断为GFND。入院后予贝那普利降低肾血管灌注压、减轻尿蛋白，并予足量激素治疗4周后，患儿蛋白尿无明显改善。考虑GFND为非免疫性疾病，故逐渐减停激素。治疗3个月后，患儿返院复查。尿液检查示：尿比重为1.031，尿蛋白(++)，红细胞为 6个/HPF，白细胞为2个/HPF，尿IgG为58.2 mg/L，尿转铁蛋白为138 mg/L，尿微量白蛋白为1 370 mg/L，尿α-1微球蛋白为21.2 mg/L，24 h尿蛋白排泄量为2 355 mg。血生化：血清白蛋白为31.3 g/L，血清球蛋白为23.6 g/L，总胆固醇为5.15 mmol/L，甘油三酯为2.22 mmol/L，葡萄糖为4.4 mmol/L，肌酐为64 μmol/L，尿素氮为6.4 mmol/L，尿酸为469 μmol/L。24 h动态血压示：24 h平均血压为137/84 mmHg，清醒时平均血压为135/83 mmHg，睡眠时平均血压为147/92 mmHg。继续予贝那普利减轻蛋白尿、降血压，此后患儿未再返院复查，在当地医院定期随诊。2025年3月21日电话随访，患儿诉5年间有反复双下肢及眼睑水肿、泡沫尿，目前口服贝那普利减轻尿蛋白，辅以护肾、补铁、控血压等对症支持治疗，定期复查肾功能无进行性恶化，尿蛋白波动于+~++，无尿红细胞，血压波动于130~140 mmHg/85~100 mmHg。患儿父亲及姐姐未定期监测尿常规及肾功能，2024年患儿父亲因“脑出血”离世，姐姐目前无水肿、泡沫尿、血尿等肾脏疾病相关临床表现。

本研究已获得患者及其家属知情同意。

2 GFND文献检索结果

为进一步探究基因突变与GFND临床表现及预后的关系，对GFND相关文献进行检索。具体检索策略如下：在PubMed数据库以“fibronectin glomerulopathy”及“GFND”为主题词进行检索，在中国知网、万方医学网以“纤维连接蛋白肾小球病”及“GFND”为关键词进行检索，检索时间均从建库至2024年9月16日。经过文献筛选，选取21篇符合标准(临床信息完整并完善肾活检及基因检测)的病例报告^{[1-3, 5-23]}，共包含56例经病理确诊且完成基因检测的GFND患者(表1)。

回顾文献发现，引起GFND的FN1基因相关突变位点有19个，分别为：c.5773T>C、c.5773T>A、c.5921T>G、c.5921T>C、c.2918A>G、c.5775G>C、c.4414_4416del、c.4415_4417del、c.4374_4376del、c.5821T<C、c.2906C>T、c.5858_5884del、c.5888-2A>G、c.2984C>G、c.938G>T、c.3415G>A、c.3051G>T、c.2915A>G、c.5888-1G>C。

在56例患者中，最小发病年龄为2岁^[3]。除少数特定突变类型(如c.5888-2A>G^[14]、c.938G>T^[15]、c.3415G>A^[16])和未检测到FN1基因突变^[22-23]的患者外，其他病例均有肾脏病家族史。75.00%的患者(42/56)初次诊断时出现蛋白尿，其中26.78%(15/56)的患者尿蛋白(>3 g/d)达到了肾病综合征的诊断标准。此外，21.43%(12/56)的患者伴有血尿，28.57%(16/56)的患者患有高血压。

基因分析发现：c.2918A>G是最常见的突变类型，发生率为37.50%(21/56)。尽管FN1基因突变与大多数病例相关，但有些患者即使在肾活检中发现了纤维连接蛋白(fibronectin，FN)沉积，也未检测到FN1基因的突变，这表明GFND的发病机制可能不仅仅局限于FN1基因突变，还涉及其他复杂因素。

在治疗方面，30.36%(17/56)的患者使用了血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)和/或血管紧张素II受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker，ARB)类药物来控制血压和减少尿蛋白，7.14%(4/56)的患者接受了糖皮质激素联合免疫抑制剂(包括环孢素、环磷酰胺、霉酚酸酯、他克莫司)的治疗。此外，10.71%(6/56)的患者进行了肾移植，3.57%(2/56)的患者进行了血液透析，1.79%(1/56)的患者使用了双嘧达莫。值得注意的是，有3例患者在肾移植后出现复发，其突变类型分别为c.5773T>A^[1]、c.2918A>G^[9]和c.5921T>C^[21]。

这些结果提示了GFND的临床多样性和复杂性，但未完全阐明GFND的发病机制及提供有效的治疗策略。

3 讨 论

本家系中先证者为女性，青春期儿童，病程短，在初诊及随访3个月中，临床表现为无症状的大量蛋白尿，无血尿，血压进行性升高，肾功能进行性恶化，有肾脏病家族史。肾活检提示肾小球系膜增生样改变伴大量特殊蛋白沉积，免疫组织化学结果支持诊断为GFND。进一步完善基因检测示FN1基因存在c.2918(exon19)A>G错义突变，明确诊断为GFND。

GFND是一种以肾小球系膜和内皮下大量FN异常沉积为特征的常染色体显性遗传病^[12]，其发病时间与年龄无明显相关性。GFND主要表现为不同程度的蛋白尿、血尿、高血压，以及进行性肾功能恶化，常在发病后的15~20年发展为ESRD^[24]。但其起病隐匿，常可无浮肿、泡沫尿、尿色改变，仅在体检时发现异常^{[5-6, 14]}。本家系中先证者也表现为无症状蛋白尿，既往无水肿、尿液异常，故其初期起病年龄不详。同时，其父亲及姐姐同样表现为无症状蛋白尿。进一步完善基因检测示患儿及其父亲、姐姐突变位点相同，其母亲无突变。已有研究^[1]表明：携带该基因突变的GFND家族存在表型的异质性，意大利家系中先证者(53岁)于25岁出现肾病水平蛋白尿，其女儿14岁时即出现>3.5 g/24 h的严重蛋白尿；而德国家系先证者(29岁发病)的子代中，长子21岁出现典型临床表现，次子虽携带突变却无临床症状。这种发病年龄及严重程度的家族内差异提示，FN1基因突变可能是疾病发生的核心致病因素，但不同的临床表现可能与其他尚未发现的基因突变或环境因素共同作用有关，该机制仍需进一步研究。

完善肾活检病理检查是诊断GFND的重要手段，但GFND患者的肾活检组织学、免疫荧光及电子显微镜超微结构无特异性改变^[25]，完善FN染色有助于确诊。但除GFND外，在正常肾小球的细胞外基质、糖尿病肾病及狼疮性肾炎中也有FN表达，这类非特异性表达可能与局部系膜及上皮细胞合成FN增多有关^[26]，故需要完善风湿免疫相关疾病抗体谱、空腹血糖等检查加以鉴别。FN1基因缺陷是导致GFND发病的重要原因。Castelletti等^[1]通过对6个GFND家系研究证实，大约40%的发病患者是由位于FN1基因2q32位点的突变引起的，而在其他60%的患者中，原因尚不清楚。本家系中先证者肾活检病理检查提示肾小球系膜增生样改变伴大量特殊蛋白沉积，免疫组织化学结果支持GDFN的诊断。完善基因检测提示FN1突变表现为c.2198A>G(p.Y973C)，即2号染色体外显子19的第973号氨基酸由酪氨酸变异为半胱氨酸，与既往报道突变一致。

目前关于GDFN的治疗尚无标准化有效方案，相关研究多以个案报告为主，主要为对症治疗。国内外对于GFND合并高血压患者，主要以ACEI/ARB类药物控制血压，但对其减轻蛋白尿及改善肾功能作用方面效果不一，存在争议^{[1, 6-7, 10, 27]}。对于缓解蛋白尿、延缓肾功能进展的治疗尚无统一方案。Goldman等^[11]报告了1例GFND患者，予ACEI/ARB类药物治疗蛋白尿，效果不理想，予足量泼尼松足疗程治疗后，尿蛋白水平降至1 g/24 h左右并长期维持达5年以上，同时肾功能无进行性恶化。而本家系中先证者予足量泼尼松治疗后，蛋白尿无改善。Mazzucco等^[28]报告了1例应用吲哚美辛(150 mg/d)治疗后蛋白尿完全缓解的GDFN患者，但随访过程中蛋白尿复发，再次使用吲哚美辛治疗无效。Li等^[10]报告了1例GFND伴单克隆丙种球蛋白病的患者，使用硼替佐米加地塞米松治疗后，蛋白尿获得部分缓解。对于进展为ESRD的GFND患者，可以进行肾脏替代治疗，包括透析和肾移植。现有文献^{[1-2, 21, 29-31]}显示，GFND肾移植患者术后存在疾病复发风险，由于多为个案报告，肾移植后复发率及复发时间窗尚未明确；部分移植受者术后10~13年肾功能维持尚可，而部分病例在移植后4~27个月即出现FN沉积复发。Gemperle等^[29]对1个5代GFND家族进行了15年的追踪，3例肾移植病例中，1例术后10年肾功能稳定，1例因急性排斥反应需二次活检但未发现沉积，另1例术后7个月复发，23个月肾活检见典型沉积。Wei等^[21]报告了1例诊断为免疫复合物介导肾小球肾炎18年的患者，在接受肾移植后27个月蛋白尿复发，对移植肾和原始肾进行活检发现FN沉积；Otsuka等^[31]报告了1例病因不明的ESRD患者，肾移植术后4个月快速复发，对移植肾进行活检发现FN沉积。现有文献报道肾移植术后复发的GFND患者中，FN1基因突变位点包括c.5773T>A、c.2198A<G及c.5921T>C，但其他基因型对移植预后的影响尚不明确。同时，针对FN1基因突变位点与GFND临床表现及预后关系的深入研究仍属空白，尚无针对该基因的靶向治疗报道。

综上，GFND起病隐匿，临床表现具有多样性和复杂性。光学显微镜下表现为结节样肾小球病变特征，需结合FN特异性免疫荧光染色明确诊断，同时需结合临床表现及其他实验室检查结果进行鉴别。GFND的发病机制尚未明确，尚无有效的标准化治疗方案，需进一步研究。对存在肾脏病家族史的人群，建议定期监测尿液相关指标并进行基因检测，以实现早期发现、早期干预，延缓疾病进展，并为未来基因治疗提供靶点依据；同时可通过优生优育、产前诊断等措施，预防遗传性GFND患儿出生^[15]。

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基金资助

云南省兴滇英才支持计划“名医”专项(XDYC-MY-2022-0005)

云南省中青年学术和技术带头人后备人才项目(202105AC160030)

云南省高层次卫生健康技术人才(L-2024015┫。This work was supported by the Famous Doctor Project of Xingdian Talent Plan in Yunnan Province ┣XDYC-MY-2022-0005)

the Top Experts Training Project for the Academy and Technology in Yunnan Province(202105AC160030)

the High-level Health Technology Talent in Yunnan Province(L-2024015)

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