心血管疾病是全球范围内主要的健康挑战之一，包括高血压、心律失常、心力衰竭(heart failure，HF)、肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)、心肌炎及心肌病等多种疾病。药物治疗、手术干预和生活方式的调整在心血管疾病的管理中起重要作用。但对于某些难治性患者，传统治疗方法的效果通常有限。
交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)在调节心血管功能中发挥着至关重要的作用，其过度激活与多种心血管疾病的发生和发展密切相关。去交感神经术旨在通过降低SNS的活性，减轻其对心血管系统的异常影响，已成为治疗心血管疾病的一种有效手段。但由于传统的交感神经手术方法侵入性较强，存在手术风险及手术操作难度大等问题，限制了其广泛应用。
立体定向放射治疗(stereotactic radiotherapy，SRT)作为一种高精度、非侵入性的技术，为去交感神经术提供了新的治疗途径。通过三维成像技术，SRT能够精确定位交感神经节并利用高能放射线破坏其神经纤维，从而减少SNS对心血管系统的影响。这种方法在不依赖传统外科手术的情况下，达到了类似的治疗效果，并显著减少手术相关的并发症和缩短恢复时间。
本文旨在探讨SRT在心血管疾病去交感神经术中的应用现状与前景，重点分析其在顽固性高血压、心律失常、HF、PH等疾病中的潜在作用，并讨论该技术在临床应用中面临的挑战及未来的发展方向。
1 <bold>SRT</bold>的概述
1.1 技术原理
SRT是一种高精度的放射治疗技术，利用三维成像(如CT、MRI或PET)对肿瘤或病变进行详细定位与评估，精确掌握其体积、形状及与周围关键结构的关系。治疗过程中，医师借助先进的剂量预测软件，制订个性化的照射方案，通过实时监测靶点位置变化，确保放射线束始终准确集中于病灶，采用多角度、多路径的放射线束照射技术，使治疗剂量在病灶区累积最大化，同时有效减少对周围正常组织的辐射损伤，即剂量分布优化，从而显著减少不良反应，提高治疗效果和患者生活质量
[1]。此外，随着图像引导放射治疗和运动管理技术的发展，SRT在应对肿瘤随呼吸、消化等生理运动引起的位置变化时，具备更强的适应能力和动态精准调整能力，进一步拓展了其应用范围。
1.2 操作流程
实施SRT的具体流程主要分为以下6步：第一，成像采集。获取高精度三维影像，若放射部位受呼吸运动的影响，则进行呼吸运动管理，控制器官运动范围，屏气时胸廓扩张一致，屏气训练前进行患者教育和适应性训练，检查时还需呼吸门控或屏气扫描以减少运动伪影
[2]。第二，靶区及危及器官勾画。标记交感神经及重要结构，例如放射心脏时需要特别保护食管、冠状动脉、肺门等。第三，放射治疗计划设计。优化束流和剂量分布，照射剂量要低于耐受阈值，需验证计划剂量-体积直方图并符合限制标准
[3]。第四，治疗前影像验证。确认患者体位及靶区位置，骨骼+软组织双重对位，必要时实时调整床位或治疗计划微调。第五，放射治疗执行。实际照射交感神经靶区，治疗总时长20~40 min，必须确认束流过程中靶区无显著漂移。第六，治疗后随访。评估疗效与不良反应，第1、3、6个月定期随访，评估器官功能变化，注意晚期毒性、并发症。
在SRT中，放射治疗剂量是确保治疗效果和安全性的关键，以无创放射治疗心脏交感神经为例，如何选择放射治疗剂量需要综合多方面因素。第一是治疗目标，心脏交感神经的放射治疗并不追求完全破坏目标区域，而是希望达到神经调节或部分消融的效果，因此所需剂量通常低于传统肿瘤放射治疗的剂量。第二是靶区定义，心脏交感神经主要集中在心脏基底部、左右星状神经节附近等区域，精确定位至关重要，通过结合电生理标测、影像学(如CT、MRI、PET)等方法，医师可以准确勾画需要照射的靶区
[4]，避免无谓地扩大剂量覆盖范围，从而减少对周围正常组织如肺组织、食管、冠状动脉的损伤风险。第三是距离，可结合各种放射线的布拉格峰图(
图1)，确定射线长短、患者与放射源的距离。第四是患者的个体差异。每名患者心脏结构不同，电生理活动异常的区域也不同，剂量计划需要结合患者心脏大小、功能状态(如有无HF)、以往是否接受过治疗(如既往有无放射治疗或心脏手术史)等情况来调整。此外，还需充分考虑正常组织容许剂量，对于心脏周围重要结构，需严格遵守其最大耐受剂量标准。总之，在无创心脏交感神经放射治疗中，放射治疗剂量选择需要在治疗效果和安全性之间寻找平衡，通常在20~25 Gy之间，但为了减少其毒性反应，也会使用更小的放射治疗剂量
[5]。具体数值需根据靶区特性、患者情况以及周围组织耐受能力进行个体化设计，并通过多学科团队讨论后最终确定，争取达到通过精准辐射抑制过度活跃的交感神经活动，同时最大程度保护周围正常心肌组织和重要结构的目标。
1.3 治疗领域
SRT最早用于治疗难以手术切除的肿瘤，尤其是脑部、肺部及脊柱的局限性肿瘤
[6-8]，其剂量分布优化可以大幅度减少传统手术带来的风险。随着技术的进步，SRT的应用范围逐渐扩展至非肿瘤性疾病，尤其是在心血管系统中的应用初见成效。对于顽固性心律失常，如室性心动过速(ventricular tachycardia，VT)，SRT能够靶向作用于异常的电传导路径，减少发作频率，并为对传统射频消融术和药物治疗无效的患者提供了新的治疗选择
[9-10]。SRT因其非侵入性、精确性和低风险性，成为了一种有希望的替代方案，并展现出广阔的应用前景。
1.4 不良反应与风险管理
尽管SRT在精确度和治疗效果上具有明显优势，但由于使用了高剂量放射线，仍存在一些潜在的不良反应，且不同治疗部位的不良反应不同。例如，脑部SRT治疗后，患者可能会出现头痛、恶心或短期记忆力下降，严重时可能导致脑水肿或放射性脑病
[11]。在肺部治疗中，放射性肺炎和肺纤维化是常见的并发症
[12]。而脊柱治疗则有可能影响脊髓，引发放射性脊髓炎等神经系统并发症
[13]。
为最大限度减少不良反应，临床上采用了多种风险管理策略。首先，通过合理设计的分次治疗计划，确保每次治疗剂量在安全范围内，避免对正常组织造成过度辐射。其次，影像引导技术在治疗过程中实时监测靶区的位置变化，确保放射线束始终瞄准病变区域。最后，治疗后定期评估患者的症状，并通过使用类固醇或抗炎药等药物缓解放射治疗引起的炎症反应，有助于进一步降低不良反应的发生率。
2 <bold>SRT</bold>在心血管疾病去交感神经术中的应用
SRT与去交感神经术的结合在治疗SNS异常引起的心血管疾病中展现了极大的潜力(
图2)。去交感神经术的基本原理是通过阻断或破坏特定的交感神经纤维，减少SNS的过度激活，改善相关心血管病理过程。以精准定位心脏周围的交感神经为例，首先，通过四维-CT扫描捕捉心脏随呼吸运动的动态变化，建立详细的四维模型。随后，医生根据影像学数据准确勾画心脏及交感神经丛的大致区域，明确治疗靶区及保护周围重要结构。治疗过程中，结合呼吸控制技术和影像引导，实时监测靶区位置变化，确保放射线束精准覆盖目标区域。通过这种方式，SRT能在保证安全的前提下，高效、准确地实现对交感神经的无创治疗。其余部位的定位相同，但脊柱位置不受呼吸运动的影响，定位比心脏周围容易。
SRT的非侵入性和精确性使其在去交感神经术中表现出独特的优势。通过多角度的放射线束靶向照射交感神经节或其分支，SRT能够减少传统手术可能带来的并发症和创伤，特别是在一些手术难以接触的区域，如脊柱或靠近重要器官的交感神经组织。在顽固性高血压、心律失常等疾病的治疗中，SRT通过破坏交感神经传导路径，减少SNS对心血管功能的异常影响。
2.1 <bold>SRT</bold>在高血压中的应用
高血压是全球范围内常见且重要的心血管疾病，SNS在其发病机制中发挥了关键作用。交感神经通过调节心率和血管张力，直接影响血压水平，其过度激活可增加心血管负担，最终引发和维持高血压。
目前，高血压的常规治疗依赖于口服降压药物
[14]，且药物治疗能够降低高血压相关的病死率和发病率。部分患者通过单纯药物治疗未能达到理想的血压控制目标，对于此类患者，可以考虑手术治疗
[15]。肾交感神经消融术(renal denervation，RDN)作为一种不依赖患者药物依从性的治疗方法，因其能够提供24 h持续降压效果且治疗1次即可获得长期益处，已受到广泛关注
[16]。然而，2018年欧洲心脏病学会和欧洲高血压学会指南
[17]建议，除非在临床研究中，否则不推荐常规使用RDN进行高血压治疗。部分患者对传统基于导管的微创手术反应有限，且手术过程中可能会出现动脉损伤或血管狭窄等并发症
[18-19]。针对这些有创治疗带来的损伤及并发症，SRT具有许多潜在优势。
SRT作为一种非侵入性替代方案，逐步应用于顽固性高血压的治疗中。它通过精准的三维成像技术定位肾交感神经，并利用高能放射线束靶向破坏神经纤维，从而降低交感神经系统的活性
[20]。这项操作在高血压治疗中的独特优势体现在以下几个方面：首先，SRT无需麻醉和穿刺股动脉，避免了与传统导管插入相关的并发症，如股动脉血肿、假性动脉瘤及肾动脉夹层等。其次，SRT的治疗计划基于CT图像个性化设计，通过精确定位，最大限度减少对邻近器官的辐射，同时确保充分的去神经支配。最后，SRT的辐射作用是持续性的，随着时间的推移会加剧，导致局部神经凋亡、坏死及纤维化，从而进一步抑制神经再生，保持交感神经活动的长期降低。基于动物模型的研究
[20]表明：SRT能够通过加重神经损伤和抑制神经显著降低肾交感神经活性，并显著降低肾脏去甲肾上腺素水平。尽管SRT在治疗顽固性高血压中的应用尚处于临床研究阶段，初步的临床试验结果已显现其作为RDN非侵入性替代方法的潜力
[21]。SRT不仅能够显著降低血压，还具有较快的恢复期，减少了传统RDN可能引发的并发症，为无法通过药物或传统RDN控制血压的患者提供了新的治疗选择，未来有望成为高血压治疗领域的重要替代疗法。
2.2 <bold>SRT</bold>在心律失常中的应用
心律失常是与SNS过度激活密切相关的主要心血管疾病之一。自主神经系统，特别是SNS，在VT的发生机制中起着至关重要的作用。交感神经通过释放去甲肾上腺素，增强心肌收缩力、加快心率并缩短复极时间
[22]。长期的交感神经激活会引起心脏电生理特性的改变，显著增加心律失常的发生风险。
近年来，心脏交感神经切除术(cardiac sympathetic denervation，CSD)作为治疗难治性VT的有效方法，且已被认为是一种重要的治疗选择，尤其在遗传性心律失常患者中，对长QT综合征和儿茶酚胺敏感性多形性VT患者的治疗效果显著
[23-25]。CSD能显著减少室性早搏负担，并降低植入式心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)的电击发生率
[26-27]，双侧CSD效果更佳
[27-28]。但也有研究
[29-30]表明导管消融术通过破坏异常电传导路径来治疗室性心律失常，其效果在减少VT复发和ICD治疗负担方面存在局限。SRT作为一种非侵入性的治疗手段，为去交感神经治疗提供了新的方向。
SRT已在消融室上性心动过速的异常传导路径中取得成功，通过精确的放射线束靶向病变区域，避免了传统导管插入的侵入性操作。SRT的非侵入性特点是其主要优势之一，与传统外科手术相比，急性和短期并发症风险较低。一项针对亚洲人群研究
[31]表明，SRT可以显著减少VT负荷及ICD引起的休克，并且该效果可能可以通过延迟增强磁共振成像监测。此外，还有一项临床研究
[32]的数据表明SRT可以显著降低患者VT的发作频率。
此外，SRT可用于那些因解剖结构特殊或存在手术禁忌证而不能接受传统手术的患者。SRT不仅可改善患者的临床症状，还通过减少对健康组织的损伤，降低抗心律失常药物的使用，显著提高了患者的生活质量
[33]。综上，SRT展现了在治疗顽固性心律失常，尤其是在由结构性心脏病引发的VT中的巨大潜力。
2.3 <bold>SRT</bold>在<bold>HF</bold>中的应用
HF是一种复杂的临床综合征，表现为心脏泵血功能异常，导致全身器官灌注不足
[34]。初期SNS的激活有助于维持血压和器官灌注，但长期的过度激活会加重心脏负担，促使病理变化的发生，并最终与心血管疾病的高发病率和病死率相关
[35]。目前能够改善心衰患者预后并降低病死率的药物，已由最初的“金三角”(血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂)逐渐变成“新四联”(加入了钠-葡萄糖共向转运体抑制剂)到最近的“五朵金花”(加入了维立西呱)。对于心衰的治疗，除了传统的饮食控制、运动疗法及药物治疗，手术治疗也在许多临床研究中应用。
RDN作为一种新的治疗方法，已在难治性HF，尤其是射血分数保留型心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)患者中得到应用
[36]。RDN通过去除肾脏交感神经，减少交感神经的过度激活，改善临床症状和生化指标，还可通过减少心脏重构、改善心肌功能和降低心律失常发生率来对HF患者产生积极影响
[37]。此外，通过选择性去除腹部交感神经，尤其是右侧大腹神经，可以进一步改善HFpEF患者的运动能力和生活质量
[38]。
SRT能够靶向照射SNS，减少交感神经的活跃性，并通过精准破坏肾脏交感神经来间接抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活。SRT治疗HF的机制尚不完全明确。已有研究
[39]表明SRT可能通过降低线粒体密度和干扰线粒体对Ca²⁺的摄取，影响心肌的兴奋收缩偶联机制，进而改善心脏功能。SRT可通过改变心脏的电生理特性，如缩短局部激活时间，改善HF患者的电传导性
[40]。初步动物研究
[41]也表明SRT可能通过改变心肌的分子结构和线粒体功能，改善HF患者的心脏功能。SRT在HF中的应用尚处于探索阶段，但初步研究显示其在改善心肌电生理特性和线粒体功能方面具有潜力。未来研究可进一步明确SRT在HF治疗中的具体机制及其临床可行性。
2.4 <bold>SRT</bold>在<bold>PH</bold>中的应用
PH是一种进展迅速的严重心血管疾病，特征为进行性肺血管重构和持续升高的肺动脉压及肺血管阻力
[42]。SNS在PH的发病机制中起着重要作用，过度的交感神经激活可导致肺血管收缩和右心室负荷增加，从而加剧病情。然而，尽管交感神经在PH的病理过程中发挥关键作用，常规β受体阻滞剂在许多PH患者中无效，无法延缓病程发展
[43]，但值得注意的是，奈必洛尔(一种β1-肾上腺素受体拮抗剂和β2、β3-肾上腺素受体激动剂)在实验性PH治疗中显示出有益作用，但这一治疗方法仍需进一步的长期临床研究验证
[44]。除了传统药物，目前在PH患者中应用更多的是针对内皮素信号通路(波生坦、安利生坦等)、一氧化氮信号通路(西地那非、利奥西呱等)、前列环素信号通路(贝前列素、司来帕格等)的靶向药。尽管药物治疗在改善患者生存率方面取得了进展，但PH的预后依然不良，治疗效果受到耐药性和不良反应的限制
[44]。对于这些患者，可考虑手术治疗。肺动脉神经术(pulmonary artery denervation，PADN)作为一种新兴治疗手段，通过降低肺动脉压、肺血管阻力，减轻右心室肥大，并部分逆转肺血管重塑，展示了潜在的治疗效果
[45]。早期动物研究
[46]表明，PADN在合并毛细血管前和毛细血管后肺动脉高压患者中具有显著的临床获益。与西地那非治疗相比，PADN能显著提高PH患者6 min步行距离，并且临床恶化发生频率较低，为PH患者提供了新的治疗选择
[47]。现有PADN方法包括经胸、射频、超声等，其中，经胸PADN通过精确去除肺动脉周围交感神经，显著降低肺动脉压，减轻肺血管重构并改善右心室功能
[48]。然而，由于射频消融的穿透深度有限且容易导致神经损伤不完全，PADN的临床应用仍然存在一定局限
[49]。鉴于现有PADN方法的局限性，SRT作为一种非侵入性、精准度极高的替代治疗方式，近年来在PADN中展现出良好的前景。
SRT能够通过三维成像技术精确定位肺动脉周围的交感神经，并利用高能量放射线靶向消融神经组织，从而减少交感神经活动。与传统射频和超声消融技术相比，SRT的优势在于其非侵入性、更深的组织穿透性和对周围组织的最小损伤。SRT能够精确地对目标区域进行大剂量辐射，全面破坏神经纤维，为PADN提供了一个可能的替代方案，并可能成为PH的有效治疗方法。已有研究
[50]表明在模型犬中使用SRT进行PADN是安全且有效的。CyberKnife系统的SRT治疗显著降低了肺动脉平均压力、肺毛细血管楔压和肺血管阻力，且心排血量未显著变化。与对照组相比，CyberKnife组在1个月和6个月时的血清去甲肾上腺素水平显著降低，CT、肺动脉造影及组织学分析均显示SRT治疗对周围组织的损伤极小。SRT作为一种创新的PADN方法，展示了在PH治疗中的潜在应用前景，为PH患者提供了新的治疗策略，有望改善临床预后。
2.5 <bold>SRT</bold>在其他心血管疾病中的应用
去交感神经术在其他心血管疾病中也展现了应用前景。例如，在冠心病及心肌梗死后，SNS的过度活跃可加剧心脏缺血损伤和炎症反应。去交感神经术通过抑制交感神经活动，有助于减轻心肌缺血-再灌注损伤并减少炎症反应。此外，针对Takotsubo综合征和复杂自主神经功能障碍，去交感神经术有望通过减少交感神经过度激活，缓解应激引发的心脏功能紊乱。最新研究
[51]表明RDN能显著降低慢性肾脏病患者的房颤风险。去交感神经术有望为更多复杂的心血管疾病提供新的治疗选择。
通过精准靶向交感神经，SRT有望减轻冠心病和心肌梗死后的心肌损伤。在Takotsubo综合征中，SRT可能通过抑制交感神经的过度激活，帮助恢复心脏功能。而在治疗复杂的自主神经功能障碍时，SRT可能通过降低交感神经异常兴奋性，改善由交感神经紊乱引发的心脏功能异常。SRT可用来治疗心脏和心旁转移瘤，依从性极佳的患者即使在SRT后数月也没有出现心脏病症状或心电图异常
[52]。由此可见，SRT为心旁和心脏转移性病变患者的一种安全有效的治疗选择。SRT还可用于治疗梗阻性肥厚型心肌病(hypertrophic obstructive cardiomyopathy，HOCM)，并且这项技术已应用于人体研究
[53]。通过射线精准照射患者室间隔以减轻HOCM患者室间隔肥厚和左心室流出道梗阻，对于药物难治性症状性HOCM，SRT可能是一种安全有效的无创治疗选择，探索了实现HOCM治疗的新范式。随着技术的进步及更多临床试验的开展，SRT有望成为心血管疾病的一种重要非侵入性治疗方法，并为传统治疗无法受益的患者提供新的治疗选择。
3 结语与展望
SRT结合去交感神经术为心血管疾病及其他交感神经相关疾病的治疗提供了创新途径，不仅扩展了其适应证范围，也为个体化治疗提供了新的可能。患者的治疗方案可根据个体病理特征精细制订，从而提高疗效，减少不良反应。
尽管SRT结合去交感神经术展现出广阔前景，但其临床应用仍面临技术挑战。第一，定位精度，是制约无创心脏放射治疗效果与安全性的核心因素。与肿瘤放射治疗不同，心脏是一个连续运动的器官，受心跳、呼吸乃至消化道蠕动等多种因素影响，其位置和形态在治疗过程中不断变化。即使在数分钟的治疗时间内，心脏靶区也可能发生数毫米甚至更大幅度的位移。现有技术，如四维CT、实时影像追踪、呼吸门控系统，虽能部分补偿这些运动，但尚难以做到毫秒级别的精准同步。因此，未来需要发展更高时空分辨率的成像与跟踪技术
[54]，或引入人工智能驱动的实时自适应校正系统，以确保放射治疗线束准确覆盖目标区域。第二，剂量控制，直接关系到治疗的有效性与安全性。心脏周围分布着多种功能重要、辐射敏感的结构，如冠状动脉、瓣膜、窦房结和房室结等，稍有剂量过量或误照，均可能引发严重并发症。传统剂量规划方法主要基于静态影像，难以充分反映治疗过程中靶区与周围器官的动态关系。此外，心脏组织对射线的耐受剂量尚未有明确标准
[55]，导致不同中心制定的剂量限制存在差异。未来需要在更精细的剂量建模、四维剂量累积评估
[3]以及个体化器官耐量研究方面取得突破，才能在保证疗效的同时最大限度降低风险。第三，个体差异显著影响治疗效果。每名患者的心脏解剖结构、电生理特征、纤维化程度和呼吸运动幅度都存在较大不同。此外，患者的组织对射线的生物学反应差异较大，导致相同剂量下疗效和不良反应表现不同。这种高度个体化特性要求未来开发更智能的自适应放射治疗方案，例如基于实时影像反馈调整剂量，或者引入个体化生物标志物指导放射敏感性评估。第四，长期不良反应的隐患尚未充分揭示。虽然短期内放射治疗能够有效控制心律失常且毒性可接受，但心脏组织对放射损伤具有延迟性反应，晚期并发症包括冠状动脉硬化、瓣膜损伤、心肌纤维化进展及心脏功能衰竭等，可能在治疗后数年乃至十年以上才显现。当前对于心脏低剂量区辐射暴露的长期影响认知有限，且缺乏大规模、长期随访的临床数据。
SRT要广泛应用于治疗心脏疾病仍须进一步提升其定位精度，建立更科学、动态的剂量控制体系，同时需要在治疗计划中更好地考虑个体解剖与生物学差异，推进剂量优化策略，并加强对接受治疗患者的长期监测和大数据分析。这不仅是技术挑战，更需要跨学科合作，融合影像学、物理学、生物学和人工智能等多领域创新。未来研究可以重点关注以下方面。首先，动物实验对于验证SRT结合去交感神经术的机制至关重要。动物模型可模拟交感神经的复杂解剖，研究不同剂量和放射线参数对神经纤维的影响，不仅有助于优化治疗方案，还可评估长期疗效。其次，需要开展更多临床试验。目前临床数据有限，未来通过大规模随机对照试验验证SRT在顽固性高血压、心律失常等疾病中的疗效，可为评估其安全性和有效性提供依据，并有助于优化治疗流程。此外，随着影像引导技术的进步，实时影像引导的应用将提高治疗精度，减少不良反应。
笔者对应用SRT时的动因、筛选、路径、风险规避、预测等方面提出一些策略。首先，对于药物不良反应大、导管消融不易操作或复发率高、无法耐受有创操作的高危或年老患者，SRT是一个较好的选择，但SRT目前仍缺乏大规模数据的试验及研究，患者可能难以接受。因此在前期探索阶段，建议通过动物模型或已有患者资料进行靶区勾画训练，并开展小规模临床试验以验证疗效与不良反应，提高患者对于此项技术的接受度。其次，放射治疗的毒性风险不可避免，在临床治疗中，既需要医生精准设计剂量分布，也需要患者的高度配合。可通过呼吸门控、心电同步技术及图像引导系统进行控制，最大程度地提高照射精度，从而尽量减少放射毒性反应。最后，SRT的治疗效果是患者最为关心的问题，也是SRT在心血管领域可持续发展的关键，其疗效可以通过以下指标评估：电生理检查中室性心律失常出发点的消失、患者症状缓解、住院率的下降、心脏MRI检查显示心肌结构改善，以及患者长期生存率和生活质量的改善等。结合实际，尽管目前SRT还未在临床中得到广泛应用，且缺乏大规模数据的临床研究，但凭借SRT的无创及不良反应较小的优点，此项技术被广泛应用于临床指日可待。
国家自然科学基金(82150006)
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