新生儿有创机械通气初次拔管失败的危险因素及预后

Risk factors and prognosis of first extubation failure in neonates undergoing invasive mechanical ventilation

摘要

目的 有创机械通气时间延长与新生儿视网膜病、支气管肺发育不良等严重并发症风险增加相关，新生儿重症监护室(neonatal intensive care unit，NICU)临床实践已遵循尽早拔管原则，但仍面临着较高的拔管失败率，拔管失败后再插管同样可能增加新生儿不良预后风险。本研究旨在探讨新生儿初次拔管失败的相关危险因素及预后情况，为制订有效干预策略提供依据。 方法 回顾性收集2019年1月1日至2021年12月31日在南京医科大学附属儿童医院NICU行有创通气治疗的新生儿的临床资料，依据初次拔管后72 h内是否再次行气管插管分为拔管成功组和拔管失败组，分析初次拔管失败相关危险因素及短期预后。 结果 共纳入337例新生儿，其中男性218例(64.69%)，初次拔管失败34例(10.09%)。拔管失败组与拔管成功组相比，出生胎龄[(31.37±5.14)周 vs (34.44±4.07)周]、入NICU年龄[2.5(1.00，8.25) h vs 5(1.00，22.00) h]较小(均P<0.05)，体重[(1 818.97±1 128.80) g vs (2 432.18±928.94) g]、1 min Apgar评分(6.91±1.90 vs 7.68±2.03)、拔管后使用头罩吸氧比例(21% vs 46%)均较低(均P<0.05)，顺产比例(59% vs 32%)、机械通气期间使用咖啡因比例(71% vs 38%)、拔管时使用地塞米松比例(44% vs 17%)、拔管后72 h内设置的最高呼气末正压值[6(5.00, 6.00) cmH₂O vs 5(0.00，6.00) cmH₂O(1 cmH₂O=0.098 kPa)]、吸入氧浓度(fraction of inspired oxygen，FiO₂)[(34.35±5.95)% vs (30.22±3.58)%]均较高(均P<0.05)，拔管后采用经鼻间歇正压通气的时间[0.5(0.00，42.00) h vs 0(0，0) h]较长(P<0.05)。出生胎龄<28周(OR=5.570，95% CI 1.866~16.430)、入NICU年龄(OR=0.959，95% CI 0.918~0.989)、拔管后72 h内最高FiO₂≥35%(OR=4.541，95% CI 1.849~10.980)是新生儿初次拔管失败的危险因素(均P<0.05)。此外，拔管失败组与拔管成功组相比，发生II级及以上坏死性小肠结肠炎、中重度支气管肺发育不良、重度支气管肺发育不良、早产儿视网膜病、未愈放弃治疗以及家庭氧疗的比例均较高(均P<0.05)，住院总天数和住院总费用也均明显增加(均P<0.05)。 结论 出生胎龄<28周、入NICU年龄较小以及拔管后FiO₂≥35%是新生儿初次拔管失败的高危因素，初次拔管失败将显著增加该人群不良结局的风险。

Abstract

Objective Prolonged invasive mechanical ventilation is associated with increased risks of severe complications such as retinopathy of prematurity and bronchopulmonary dysplasia. Although neonatal intensive care unit (NICU) follow the principle of early extubation, extubation failure rates remain high, and reintubation may further increase the risk of adverse outcomes. This study aims to identify risk factors and short-term prognosis associated with first extubation failure in neonates, to provide evidence for effective clinical intervention strategies. Methods Clinical data of neonates who received invasive ventilation in the NICU of Children’s Hospital of Nanjing Medical University from January 1, 2019, to December 31, 2021, were retrospectively collected. Neonates were divided into a successful extubation group and a failed extubation group based on whether reintubation occurred within 72 hours after the first extubation. Risk factors and short-term outcomes related to extubation failure were analyzed. Results A total of 337 infants were included, with 218 males (64.69%). Initial extubation failed in 34 (10.09%) infants. Compared with the successful extubation group, the failed extubation group had significantly lower gestational age [(31.37±5.14) weeks vs (34.44±4.07) weeks], age [2.5 (1.00, 8.25) h vs 5 (1.00, 22.00) h], birth weight [(1 818.97±1128.80) g vs (2 432.18±928.94) g], 1-minute Apgar score (6.91±1.90 vs 7.68±2.03), and the proportion of using mask oxygenation after extubation (21% vs 46%) (all P<0.05). Conversely, compared with the successful extubation group, the failed extubation group had significantly higher rates of vaginal delivery (59% vs 32%), caffeine use during mechanical ventilation (71% vs 38%), dexamethasone use at extubation (44% vs 17%), the highest positive end-expiratory pressure level within 72 hours post-extubation [6(5.00, 6.00) cmH₂O vs 5 (0.00, 6.00) cmH₂O] (1 cmH₂O=0.098 kPa), the highest FiO₂ within 72 hours post-extubation [(34.35±5.95)% vs (30.22±3.58)%], and duration of noninvasive intermittent positive pressure ventilation after extubation [0.5 (0.00, 42.00) hours vs 0 (0, 0) hours] (all P<0.05). Multivariate analysis identified gestational age <28 weeks (OR=5.570, 95% CI 1.866 to 16.430), age at NICU admission (OR=0.959, 95% CI 0.918 to 0.989), and a maximum FiO₂≥35% within 72 hours post-extubation (OR=4.541, 95% CI 1.849 to 10.980) as independent risk factors for extubation failure (all P<0.05). Additionally, the failed extubation group exhibited significantly higher incidences of necrotizing enterocolitis grade II or above, moderate-to-severe bronchopulmonary dysplasia, severe bronchopulmonary dysplasia, retinopathy of prematurity, treatment abandonment due to poor prognosis, and discharge on home oxygen therapy (all P<0.05). Total hospital length of stay and total hospitalization costs were also significantly increased in the failed extubation group (all P<0.05). Conclusion Gestational age <28 weeks, younger age at NICU admission, and FiO₂≥35% after extubation are high-risk factors for first extubation failure in neonates. Extubation failure markedly increases the risk of adverse clinical outcomes.

关键词

有创机械通气 / 拔管失败 / 新生儿 / 影响因素 / 重症监护

Key words

invasive mechanical ventilation / extubation failed / neonate / risk factors / intensive care

有创机械通气(invasive mechanical ventilation，IMV)是挽救危重症新生儿常用的呼吸支持技术，有助于改善新生儿通气、换气功能，治疗呼吸衰竭。但IMV也可能增加新生儿继发性肺损伤和支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)的风险，需及时拔除气管插管和撤机^[1-2]。虽然已有常规的拔管指征作为指导，但如何精准把握最佳拔管时机，避免过早拔管导致失败或过晚拔管延长机械通气损伤，在临床中仍是一项挑战。现有指征对于预测个体患儿拔管后能否成功的准确性仍不理想，新生儿群体在所有重症监护室患者中的拔管失败率最高^[3-5]。拔管失败后再插管也与呼吸系统发病率和病死率的风险增加显著相关^[5-6]。因此，如何正确识别新生儿拔管失败的危险因素并明确其不良预后至关重要。

拔管失败的原因较复杂，国内外不同研究的结果存在较大差异。国外研究^[7-9]显示拔管失败与小胎龄、低体重、较低的5 min Apgar评分、拔管时较高的吸入氧浓度(fraction of inspired oxygen，FiO₂)、拔管时较高的动脉血pH值和二氧化碳分压(arterial partial pressure of carbon dioxide，PCO₂)、拔管时较高的平均气道压、未通过自主呼吸试验等有关。国内研究^{[5, 10-11]}显示胎龄小、IMV时间长、吸痰耐受能力差、拔管时动脉血PCO₂较高、拔管时自主呼吸和心率较快、拔管前使用≥2种血管活性药物、动脉导管未闭(patent ductus arteriosus，PDA)内径≥2.5 mm是拔管失败的主要危险因素。2项荟萃分析^[12-13]均提示现有关于新生儿拔管失败的影响因素和预测分析总体准确性较低，可借鉴的临床实践指导有限，仍需进一步研究。此外，目前对于新生儿IMV初次拔管失败的预后影响研究多集中在延长IMV时间和住院时间、增加BPD发病率和死亡风险等方面，对其他严重并发症如坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)、早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity，ROP)的影响仍不明确。

鉴于目前的证据尚不充分、结论也并不统一，本研究利用多中心数据库通过分析72 h再插管新生儿的临床特征，探讨拔管失败的原因及短期预后，旨在为未来制订优化拔管方案提供依据。

1 对象与方法

1.1 伦理声明

本研究已获得南京医科大学附属儿童医院伦理委员会审查批准(审批号：202004037-1)。

1.2 对象

所有新生儿的临床资料均从江苏省新生儿呼吸衰竭多中心数据库获取，采用巢式回顾性病例对照研究设计。

纳入标准：选择2019年1月至2021年12月多中心数据库系统中南京医科大学附属儿童医院新生儿重症监护室(neonatal intensive care unit，NICU)收治的出生后72 h内行IMV的新生儿为研究对象。排除标准：1)存在威胁生命的严重先天畸形和遗传性代谢疾病；2)因外科手术需要气管插管；3)初次拔管前死亡或未愈自动出院；4)病历报告表填报信息不全。根据初次拔管的结果将新生儿分为拔管失败组和拔管成功组。初次拔管失败定义为初次拔除气管插管后72 h内需要再次气管插管行IMV治疗^{[5, 11]}。

1.3 资料收集

1)母亲妊娠期资料，包括母亲年龄、受孕方式、是否多胎、产前激素应用情况、是否有妊娠期糖尿病及妊娠期高血压、是否存在宫内窘迫、分娩方式、羊水污染情况等。2)新生儿资料，包括性别、出生胎龄、出生体重、1 min Apgar评分、5 min Apgar评分、产房复苏史、拔管前后呼吸支持情况、拔管前动脉血气分析结果、临床诊断、结局等。

比较拔管成功组和失败组2组BPD、NEC、ROP、气胸、肺部感染、住院时长、住院费用、家庭氧疗情况等的差异。

1.4 相关疾病的诊断标准

与母亲妊娠期相关疾病(如妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎膜早破、羊水污染等)诊断标准均参照第4版《实用妇产科学》^[14]，与新生儿相关疾病(如PDA、BPD、NEC、ROP等)的诊断标准均参照第5版《实用新生儿学》^[15]。

1.5 机械通气及拔管指征

IMV指征参照既往研究^[16]。拔管指征参照2015版《新生儿机械通气常规》^[17]，当生命体征稳定，吸气峰压(peak inspiratory pressure，PIP)≤18 cmH₂O (1 cmH₂O=0.098 kPa)，呼气末正压(positive end-expiratory pressure，PEEP)2~4 cmH₂O，频率≤10次/min，FiO₂≤40%，动脉血气结果正常，可考虑拔管。

1.6 统计学处理

使用R 4.2.1进行数据整理与分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，2组间的比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数(第1四分位数，第3四分位数)表示，2组间的比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法。将单因素分析P<0.1的变量纳入多因素Logistic回归(向后法)分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况

2019年1月至2021年12月共收治出生后72 h内有创机械通气的新生儿443例，排除不符合条件的79例，最终纳入337例患儿，拔管成功组303例，失败组34例(10.09%)。纳入的患儿胎龄为34.43(30.43，37.57)周，出生体重为2 400(1 520，3 160) g，男性218例(64.69%)。拔管失败组出生胎龄小于拔管成功组[(31.37±5.14)周 vs (34.44±4.07)周]，出生体重[(1 818.97±1 128.80) g vs (2 432.18±928.94) g]低于拔管成功组[(1 818.97±1 128.80) g vs (2 432.18±928.94) g；均P<0.05]，2组间患儿性别和母亲相关资料差异均无统计学意义(均P>0.05，表1)。对72 h内拔管失败事件的时间分布分析显示，失败风险在不同时间窗的分布存在显著差异(χ²=20.252，P<0.001)，主要表现为前24 h的高风险特性，该时段共发生24例失败，条件失败概率为7.12%，占72 h内全部34例失败患儿的70.59%(24/34)，在随后的24~48 h及48~72 h时间段，失败风险显著降低，条件失败概率分别为0.96%和2.26%。

2.2 初次拔管失败的单因素分析

拔管失败组入NICU年龄小于拔管成功组(P<0.05)，入NICU体重、1 min Apgar评分、拔管后使用头罩吸氧比例均低于拔管成功组，拔管失败组顺产比例、拔管时使用地塞米松和咖啡因比例、拔管后设置的PEEP和FiO₂值均高于拔管成功组(均P<0.05)，拔管后采用经鼻间歇正压通气(noninvasive intermittent positive pressure ventilation，NIPPV)的时间长于拔管成功组(P<0.05)；2组间5 min Apgar评分、产房复苏、产房和NICU内使用肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)比例、拔管前动脉血气分析结果、拔管时各项呼吸机参数设置、初次IMV时长、初次拔管时胎龄等的差异均无统计学意义(均P>0.05，表2)。

2.3 初次拔管失败的多因素Logistic回归分析

将单因素分析中P<0.1的因素纳入多因素Logistic回归分析，考虑胎龄和体重存在明显共线性，将体重变量剔除后予以分析。结果(表3)显示：出生胎龄<28周(OR=5.570，95% CI 1.866~16.430)、入NICU年龄(OR=0.959，95% CI 0.918~0.989)、拔管后72 h内最高FiO₂≥35%(OR=4.541，95% CI 1.849~10.980)均为新生儿初次拔管失败的危险因素(均 P<0.05)。

2.4 初次拔管失败与患儿主要疾病结局分析

单因素分析结果(表4)显示：拔管失败组II级及以上NEC、中重度BPD、重度BPD、ROP的发生率、未愈放弃治疗比例、家庭氧疗的比例、住院总天数和住院总费用均明显高于拔管成功组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。2组患儿肺部感染、气胸以及出院体重差异均无统计学意义(均P>0.05)。

3 讨 论

IMV时间延长与新生儿死亡率和BPD等严重并发症密切相关，因此NICU最佳临床实践提倡尽早安全拔管^[18-20]。然而，由于缺乏可靠的拔管指征或预测因子，新生儿仍面临着最高的拔管失败率^[21]。既往研究^[2]定义拔管失败的观察时间窗从拔管后24~168 h不等，新生儿的拔管失败率范围波动较大，为10.0%~80.0%。本研究中拔管失败后72 h内再插管的比例达到69.4%(34/49)，拔管失败事件的时间分布分析清晰地揭示了拔管失败风险的时间动态变化，前72 h(尤其是前24 h)的高失败率提示应加强此时间段的监护与支持。观察窗过短可能会低估拔管失败率，观察窗过长又可能会纳入不必要的混杂因素^[22]，故而将拔管失败的观察时间窗定义为拔管后72 h是合理的。本研究总体拔管失败率为10.1%(34/337)，其中胎龄<37周、<32周、<28周早产儿的拔管失败率分别为11.6%(27/232)、19.0%(22/116)和42.9%(12/28)，略低于采用相同拔管失败定义和胎龄特征的国内研究^[11](11.6% vs 15.2%)，略高于国外研究^[23](19.0% vs 16.4%)。由此可见，新生儿初次拔管失败率仍然较高，且胎龄越小失败率越高。

本研究最终的多变量分析确定出生胎龄<28周是新生儿初次拔管失败的独立危险因素。小胎龄与拔管失败之间的关系已被多项研究证实。Manley等^[24]研究发现在出生胎龄<28周的早产儿人群中胎龄每减少1周发生拔管失败的概率将增加2.1倍。Kidman等^[9]亦发现出生胎龄<28周的早产儿人群胎龄每减少1周发生拔管失败的风险将增加接近30%。本研究单因素分析显示拔管失败组出生胎龄显著低于拔管成功组，考虑到本研究纳入的胎龄较为全面，故对胎龄做了进一步分层分析，多因素分析结果显示胎龄<28周人群发生初次拔管失败的概率是胎龄更大患儿的5.5倍。这与早期的1项随机对照研究^[25]结果类似，在该研究中，出生胎龄<28周的早产儿发生拔管失败的概率是胎龄28~31周早产儿的5倍。胎龄越小意味着新生儿肺、呼吸肌、呼吸中枢等组织和器官的发育越不成熟，从而影响气体交换。小胎龄对拔管失败的预测价值是值得关注的，提示临床应针对胎龄<28周人群制订更为有效的管理策略(如实施预见性气道护理等^[26])，谨慎且积极应对拔管失败风险。

此外，拔管后72 h内最高FiO₂≥35%也被确定为新生儿初次拔管失败的高危因素。拔管通常由FiO₂和呼吸机支持水平是否可维持患儿所需的动脉血气水平来决定^[22]。Gupta等^[7]研究发现拔管前较低的FiO₂是预测拔管成功的重要因素，FiO₂每增加1%可能增加7%的失败风险。但本研究中拔管前FiO₂在预测拔管失败中差异无统计学意义，拔管成功组和拔管失败组拔管时所需FiO₂均值均低于30%，考虑可能在IMV治疗下单独的FiO₂值无法全面反映患儿的呼吸状态，其他呼吸机参数可能弱化了FiO₂的决定性。本研究中失败组拔管后72 h内所需的最高FiO₂水平平均值为34.35%，显著高于拔管成功组的30.22%，进一步证明了FiO₂在预测拔管失败中的价值。Afzal等^[27]研究与本研究结果相似，但该研究结果显示拔管后FiO₂>50%是拔管失败的危险因素。本研究对拔管后72 h内最高FiO₂进行分层分析发现，FiO₂≥30%、40%和45%在多因素分析中的差异均无统计学意义，FiO₂≥35%是拔管失败的独立危险因素。这可能与本研究中很少有患儿拔管后以非有创通气方式下FiO₂>50%维持正常生命体征有关，拔管后的高FiO₂水平已经提示了呼吸衰竭的发展和再插管的风险增加。

本研究还发现，入NICU年龄小是新生儿初次拔管失败的另一危险因素，这在先前的研究中鲜有报道。本研究中新生儿均由外院生后主动或被动转运转入，入NICU年龄越小，拔管失败率越高，这可能与成功组新生儿生后更为稳定，各级NICU总是优先转运更为危重的新生儿有关。这一发现的关键可能不在于年龄本身，而在于“小年龄”所代表的早期危重病情。“入NICU年龄小”很可能是一个高效的代理指标，它精准地筛选出了那些生后极不稳定、需要被优先且紧急转运的最危重患儿。杨清华等^[28]研究发现不同胎龄的呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome，RDS)新生儿中小胎龄患儿病情更为危重且入院时间显著早于大胎龄儿。陈孟雨等^[29]亦发现入院日龄是影响超低和极低出生体重儿入院7 d后死亡的因素，死亡组入院时间明显早于存活组。这些研究可能从侧面支持了本研究结果，“入NICU年龄”作为一个易于获取且与早期危重状态高度相关的指标，对于快速识别拔管高风险新生儿具有一定警示意义，但仍需进一步研究来确定入NICU年龄在预测拔管失败方面的有效性。同时，应鼓励高危孕妇优先宫内转运至同时具有孕产妇和新生儿救治能力的医疗机构，以降低新生儿生后危重状态及转运相关风险，充分发挥优质卫生资源的作用。

新生儿呼吸管理目标是在提高生存率的同时最大限度地减少医源性并发症，优先采用无创通气技术和尽早拔除气管插管已经成为共识^{[2, 22]}。然而，不适宜的拔管或强行拔管仍是致命的。本研究结果显示：拔管失败组II级及以上NEC、中重度BPD、重度BPD、ROP的发生率、家庭氧疗及最终未愈放弃治疗的比例均明显高于拔管成功组，且拔管失败将显著延长新生儿的住院时间和增加住院费用，给新生儿及其家庭带来沉重打击。这与国内外研究^{[5, 9]}的结果类似，凸显尽早识别初次拔管失败的危险因素对改善新生儿预后的关键意义。

本研究有一定的局限性：首先，仅分析了多中心数据库系统中的单中心队列，不同中心在新生儿呼吸管理和拔管实践中可能存在差异，可能会影响本研究结论的普遍适用性。其次，存在样本不平衡，因为本研究有303例新生儿拔管成功，而只有34例首次拔管失败。这种不平衡提示本研究确定的某些危险因素(特别是入NICU年龄)的效应值可能需要更大样本量研究来进一步确认。最后，未考虑新生儿发病率的多因素性质，这些严重并发症(如BPD、NEC)虽然受到拔管失败的影响，但不能仅归因于拔管失败，还必须排除其他混杂因素。

总之，危重新生儿仍然面临着较高的初次拔管失败风险，这种失败可能与患儿的不良结局相关。出生胎龄<28周、拔管后72 h内最高FiO₂≥35%及入NICU年龄较小等高危因素可以帮助临床早期识别潜在的初次拔管失败风险，但仍有其局限性。未来可以在此基础上进一步开展多中心前瞻性研究、构建风险预测模型等，以寻找最优的拔管策略。

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基金资助

南京市卫生科技发展专项资金项目(YKK20127)。(This work was supported by the Health Technology Development Grant of Nanjing, China (YKK20127).)

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