细胞焦亡在代谢性疾病中的作用机制

Mechanisms of pyroptosis in metabolic diseases

摘要

近年来，细胞焦亡作为一种程序性细胞死亡方式，在代谢性疾病研究领域逐渐受到广泛关注。细胞焦亡与炎症反应存在密切联系。越来越多的研究表明，细胞焦亡不仅在炎症反应的调控过程中发挥重要作用，还可通过多种途径对代谢状态、细胞功能以及组织损伤产生影响，从而在代谢性疾病的进展过程中起到加剧或缓解的作用。然而，目前对于细胞焦亡的具体分子机制及其在不同代谢性疾病中的作用尚未明确，相关治疗靶点的探索也处于初步阶段。系统阐述细胞焦亡在代谢性疾病中的作用机制，深入探讨其在炎症反应及病理生理学中的潜在作用机制，有望为未来代谢性疾病的防治研究提供更深入的思路和策略，推动该领域研究的进一步发展。

Abstract

In recent years, pyroptosis, an inflammatory form of programmed cell death, has gained increasing attention in the field of metabolic disease research. Pyroptosis is closely associated with inflammatory responses. A growing body of evidence suggests that pyroptosis not only plays a critical role in regulating inflammation but can also influence metabolic status, cellular function, and tissue damage through multiple pathways, thereby either exacerbating or alleviating the progression of metabolic diseases. However, the precise molecular mechanisms of pyroptosis and its roles across different metabolic diseases remain unclear, and investigations into related therapeutic targets are still in early stages. Systematically elucidating the mechanisms by which pyroptosis contributes to metabolic diseases and exploring its potential roles in inflammation and pathophysiology may provide new insights and strategies for the prevention and treatment of metabolic disorders, and further promote advances in this research field.

Graphical abstract

关键词

代谢性疾病 / 细胞焦亡 / 炎症 / 病理调控 / 治疗靶点

Key words

metabolic diseases / cell pyroptosis / inflammation / pathological regulation / therapeutic targets

细胞焦亡是一种由炎症小体介导的程序性细胞死亡方式，近年来在代谢性疾病中的作用日益受到关注。该过程通过释放促炎细胞因子激活免疫反应，显著影响机体代谢状态。研究^[1-2]表明：细胞焦亡不仅参与感染性疾病的病理过程，还与糖尿病、肥胖及代谢相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD)等代谢性疾病密切相关。细胞焦亡的激活常与慢性炎症、细胞代谢紊乱及组织损伤等多种病理机制有关，成为揭示代谢性疾病发病机制的重要研究方向。

细胞焦亡的主要特征是其对细胞膜的破坏，这种破坏导致细胞内容物的外泄，从而引发强烈的炎症反应。这一过程多与氧化应激、细胞内代谢紊乱以及其他炎症信号的相互作用相关^[4-5]。在糖尿病肾病患者中，高血糖、氧化应激和慢性炎症等因素可协同诱导肾小管上皮细胞发生焦亡，加剧肾脏损伤^[2-3]。在MAFLD中，细胞焦亡也被认为是促进肝细胞损伤与纤维化的关键机制之一^[1]。

细胞焦亡的调控机制复杂多样，涉及多种信号通路的相互作用，如核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein，NLRP)3炎症小体的激活及其相关细胞因子的释放^[6-7]。这些机制不仅决定了细胞的生存或死亡，还在炎症微环境的形成和维持中发挥着关键作用。因此，深入研究细胞焦亡在代谢性疾病中的作用，尤其是其炎症和病理调控机制，对于揭示这些疾病的发病机制以及开发新的治疗靶点具有重要意义。

1 细胞焦亡的生物学基础

1.1 炎症小体的组装与激活

炎症小体这一概念于2002年首次提出^[8]，是主要通过识别2种模式而被激活的一种细胞质多蛋白复合物^[9]，激活模式有损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs)和病原体相关分子模式(pathogenassociated molecular patterns，PAMPs)。炎症小体由3部分组成：凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein，ASC)、模式识别受体(pattern recognition receptors，PRRs)和天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1前体(pro-cysteinyl aspartate specific proteinase-1，Pro-Caspase-1)^[10]。目前约有20余种炎症小体被发现，以下几种相关研究较多：NLRP1、NLRP3、干扰素诱导蛋白2(absent in melanoma 2，AIM2)和pyrin炎症小体。其中NLRP3是目前关注度较高且研究较为深入的一种炎症小体^[11]，由核心蛋白NLRP3、ASC和Pro-Caspase-1组成。其核心蛋白NLRP3包含富含亮氨酸重复序列结构域(leucine-rich repeat，LRR)、核苷酸结合域(nucleotide-binding domain，NACHT)和pyrin结构域(pyrin domain，PYD)3部分；ASC衔接蛋白由PYD和天冬氨酸特异蛋白酶募集结构域(caspase recruitment domain，CARD)构成；效应器Pro-Caspase-1包含大催化结构域(p20)、小催化亚基结构域(p10)及氨基末端的CARD 3部分，它们通过这些结构域之间的相互作用特异性结合组成NLRP3分子^[12]。NLRP3激活需要2个独立的信号：第一是转录即感知和产生阶段，开始于不同受体对PAMPs/DAMPs的识别，并激活核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)信号通路，使细胞中NLRP3蛋白的表达增加；第二是寡聚化即激活阶段，激活信号通过各种NLRP3激动剂传递，使炎症小体复合物组装并激活。研究^[13]显示NLRP3的激活涉及多种复杂因素，包括K⁺外流、Ca²⁺信号传导、活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成、溶酶体损伤、线粒体功能发生障碍、线粒体DNA外释、代谢改变以及细胞膜孔道的形成等(图1A)。

1.2 Gasdermin家族的自抑制、激活和成孔

Gasdermin(简称GSDM)家族中几个GSDM同源物已被证实为细胞焦亡的关键执行者，包括GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME和PJVK(Pejvaki)^[14]。除了PJVK缺乏自抑制结构域(gasdermin c-terminal domain，GSDM-CTD)外，所有成员都具有相似的三维结构^[15]，由成孔活性的氨基末端结构域(gasdermin n-terminal domain，GSDM-NTD)、GSDM-CTD和柔性长环连接体组成^[16]。GSDM家族介导细胞焦亡的过程分为3个阶段：自抑制、激活和成孔，在未被上游信号激活时，其CTD端与NTD端相互作用，形成分子内自抑制结构，当信号激活后上游的Caspase-1对结构域的连接区进行特异性切割，释放出NTD端执行上膜打孔的功能，引发细胞焦亡。

GSDM家族作为成孔蛋白家族，其主要功能是破坏膜的完整性和电化学梯度导致细胞肿胀，最终使细胞质膜破裂、细胞死亡^[14]。细胞焦亡发生的关键是GSDM蛋白打开自抑制状态，释放出NTD端结构域，其特异性结合酸性磷脂，对细胞膜、细胞器膜和细菌膜打孔^[16]。质膜上孔道形成，细胞内外的离子不受控制地流入和流出(如钾流出和钙/钠流入)，导致离子梯度和质膜极化崩溃，一些分子量小的炎症因子也会通过孔道非常规分泌导致组织炎症的发生。而钾离子(K⁺)外流的信号可以激活NLRP3炎症小体^[17]，随后炎症小体激活Caspase-1对GSDM进行切割，从而放大NTD孔道形成的炎症后果。最后，由于渗透压的作用，大量的水流入细胞引起肿胀破裂，释放出额外的免疫原性刺激，如乳酸脱氢酶、高迁移率组盒1、ASC和线粒体DNA等从而加剧免疫炎症^[18]。

1.3 细胞焦亡的Caspase依赖与非依赖途径

目前已证实病原微生物感染和内源性损伤均可诱导细胞焦亡，根据所涉及的Caspase类型，细胞焦亡的主要途径可分为2大类，一为依赖于Caspase-1的经典途径，二为依赖Caspase-4、5/11的非经典途径。其共性在于通过调控GSDM-NTD在特定位点使质膜形成孔道，而Caspase是其特异性的分子标志。Caspase-1主导的经典途径，于宿主细胞内通过PAMPs和DAMPs激活细胞内炎症小体NLRP3，促使Pro-Caspase-1被激活为成熟的Caspase-1，进而对GSDMD和炎症因子进行切割，切割后的GSDMD-NTD组装成膜相关的单体或低聚物，并最终插入细胞膜中^[19]，驱动成熟的白细胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-18和小分子的细胞内容物向胞外释放、胞间离子随浓度梯度做平衡运动，原生细胞膨胀最终破裂，进而放大炎症反应。非经典途径则依赖于鼠源Caspase-11及其人类同源物Caspase-4/5，直接被格兰氏阴性菌的脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)激活，活化的Caspase剪切GSDMD产生GSDMD-NTD端，GSDMD-NTD组装，插入到膜中，膜通透性升高，水内流同时扰乱细胞内外离子梯度，胞质中NLRP3感受离子浓度变化(主要是钾离子)激活NLRP3炎症小体引发Caspase-1依赖性细胞焦亡经典炎性途径，最终导致细胞膨胀破裂诱发炎症级联反应。

2 细胞焦亡与代谢性疾病的关联

细胞焦亡的不同通路在代谢性疾病的发病机制中发挥着多样化的角色(图1B)。在糖尿病中，Caspase-1依赖性细胞焦亡通路被激活，高血糖和炎症因子共同激活NLRP3炎症小体，进而促使Caspase-1活化，裂解GSDMD和细胞因子前体，引发细胞焦亡并释放炎症因子，最终导致胰岛β细胞功能障碍和胰岛素分泌减少。在动脉粥样硬化中，脂质代谢紊乱和氧化应激共同激活NLRP3炎症小体，诱导血管内皮细胞和平滑肌细胞发生焦亡，释放炎症因子，促进泡沫细胞形成，加速动脉粥样硬化斑块的发展^[20]。在Caspase-1非依赖性细胞焦亡通路中，糖尿病患者因肠道菌群失调，革兰氏阴性菌释放脂多糖，激活Caspase-4/5/11，触发细胞焦亡，释放炎症因子，干扰胰岛素信号通路，降低胰岛素敏感性^[21]。在肥胖相关疾病中，脂肪组织堆积导致局部缺氧和营养不良，激活Caspase-4/5/11，诱导脂肪细胞和免疫细胞焦亡，引发慢性炎症，进而促进MAFLD和2型糖尿病的进展^[22]。此外，其他细胞焦亡通路在代谢性疾病中也具有潜在作用，如在MAFLD中，Caspase-3/7活性显著增加^[23]，通过激活下游效应分子GSDME，参与细胞焦亡和凋亡过程，影响肝细胞存活及肝脏病理生理过程^[24]。

2.1 高血糖诱导的胰岛β细胞焦亡

体内高血糖水平作为一种宿主相关分子模式物可诱导糖尿病患者β细胞发生焦亡，导致胰岛素分泌不足，从而加剧高血糖状态^[25]。异常高浓度的葡萄糖使线粒体负荷增加、葡萄糖自氧化、抗氧化酶活性下降、多元醇途径活化、二酰基甘油-蛋白激酶C(diacylglycerol-protein kinase C，DAG-PKC)信号通路激活和高级糖基化终产物及其受体(advanced glycation end products-receptor for advanced glycation end products，AGE-RAGE)信号轴活化，从而导致细胞内氧化应激加剧产生ROS，激活NLRP3炎症小体，引发胰岛β细胞焦亡事件；而细胞焦亡又通过活化NLRP3炎症小体，诱发炎症因子的释放，从而加剧胰腺的炎症反应，形成恶性循环^[26-28]。高血糖状态使生物体内氧化/抗氧化系统失衡，导致氧化应激增加、胰岛细胞焦亡、慢性炎症产生、阻碍胰岛素分泌、增加胰岛素抵抗，从而加剧高血糖状态。引起胰岛素抵抗的因素繁多且涉及的生物途径复杂，包括肥胖、葡萄糖毒性、脂毒性等，而细胞内ROS水平的慢性升高也会通过减弱胰岛素信号转导导致胰岛素抵抗^[29]。糖尿病的高血糖状态促进细胞焦亡的发生，导致多脏器的功能损伤，如肾脏、心脏和神经系统等，增加了糖尿病并发症的风险^[30]。综上，激活炎症小体可导致胰岛β细胞焦亡与胰岛素抵抗，以此为切入点可为糖尿病的防治提供新策略。

2.2 高脂饮食与脂肪细胞焦亡

体脂分布是预测代谢失调相关疾病的关键指标之一。依据脂肪在体内的分布位置，可将脂肪组织分为内脏脂肪组织(visceral adipose tissue，VAT)和皮下脂肪组织(subcutaneous adipose tissue，SAT)。脂肪组织是循环促炎细胞因子的主要来源，且VAT比SAT的贡献更大，其与组织内微炎症、胰岛素抵抗、血脂代谢异常都有关^[31]。在肥胖状态下，脂肪细胞分泌多种脂肪因子，吸引巨噬细胞聚集，从而引发炎症反应。同时，大量游离脂肪酸可诱导线粒体释放ROS，并刺激促炎细胞因子的分泌，促炎微环境进一步激活细胞焦亡途径。慢性炎症和高血糖、高脂质代谢紊乱相互促进构成正反馈事件。体脂分布异常与脂肪细胞焦亡事件的发生概率存在一定相关性，尤其是VAT。在此过程中，高脂血症发挥关键作用，胆固醇、饱和脂肪酸^[32](saturated fatty acid，SFA)和神经酰胺^[33]均可激活NLRP3炎症小体，此外，脂肪细胞内质网中的胆固醇池是激活Caspase-1以及分泌IL-1β和IL-18的必要场所^[34]，过量的SFA能够诱导细胞内晶体的形成、溶酶体功能障碍以及脂质过氧化，进而激活由Caspase-4/5/11介导的细胞焦亡途径^[35-36]。当机体出现过度脂肪蓄积时，DAMPs(如ROS)、稳态相关分子模式(如K⁺外流)以及PAMPs(如病毒)的水平显著升高，这些变化会促使多种组织细胞中焦亡相关的关键因子被激活，从而加剧全身性炎症反应^[37]。综上，调节饮食结构与脂肪细胞焦亡相关的靶点可成为防治肥胖引起的全身炎症反应的新潜在疗法。

2.3 高血压中NLRP3炎症小体的调控

研究^[38]表明炎症小体的激活过程可诱发高血压，炎症小体激活后引发细胞焦亡，释放出多种炎症产物，加剧炎症反应和高血压发生和发展。血压的盐敏感性已被证实是心血管疾病发病率和病死率的独立预测因素，近有研究^[39]指出在高盐环境下人类单核细胞中的NLRP3炎症小体、Casepase以及IL-1β转录会上调；通过细胞测序对转录组和表位进行分析显示，NLRP33炎症小体及其激活标记物IL-1β的成分会随着盐负荷的变化而动态变化；在功能层面，NLRP3缺陷小鼠对高钠摄入表现出迟钝的高血压反应，而重新引入NLRP3后，其对钠的反应性又得以恢复；机制上，钠通过上皮钠通道(epithelial sodium channel，ENaC)激活抗原呈递细胞(antigen-presenting cells，APCs)，从而触发NLRP3炎症小体的激活，这一过程诱导收缩压升高，形成盐敏感型高血压。另有研究^[40]对盐诱导的高血压前期大鼠予下丘脑室旁核(paraventricular nucleus of the hypothalamus，PVN)ROS/TLR4/NLRP3炎症小体信号通路抑制剂葛根素处理后，NLRP3、Caspase-1和促炎细胞因子的基因水平显著降低，提示葛根素通过下调NLRP3炎症小体通路，有效改善了盐敏感性高血压的病理状态。

3 焦亡对代谢性疾病的病理生理学影响

3.1 炎症介导的细胞焦亡调控

炎症因子在细胞焦亡的调控中发挥着关键作用。研究^[41]发现，某些炎症因子，如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)和IL-1β，能够通过激活NLRP3炎症小体诱导细胞焦亡；而氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)也可诱导巨噬细胞发生焦亡，且该过程与NF-κB信号通路的激活密切相关。此外，细胞焦亡在多种炎症相关疾病的发生和发展中具有重要意义，包括动脉粥样硬化、糖尿病和急性肾损伤等^[42]。在急性肾损伤中，细胞焦亡通过释放促炎因子进一步加剧炎症反应，导致肾小管上皮细胞的损伤和死亡^[43]。因此，调节炎症因子的表达和活性可能为治疗炎症相关疾病提供新的策略。细胞焦亡不仅是炎症反应的产物，还对炎症反应产生反馈调节作用。在焦亡过程中，细胞会释放大量促炎因子，例如IL-1β和IL-18，这些因子可进一步激活周围细胞的炎症反应，形成正反馈环路。如在缺血性脑卒中事件中，发生细胞焦亡的微胶质细胞通过释放炎症因子加剧了脑组织的炎症反应，从而导致更严重的脑损伤^[44]。此外，细胞焦亡可通过调节NLRP3炎症小体的活性来影响炎症反应的强度。在某些情况下，焦亡细胞释放的物质能够诱导邻近细胞发生焦亡，从而在细胞间传播炎症^[45]。这种反馈调节机制在多种疾病的发展过程中发挥着关键作用，提示在临床治疗中需要考虑细胞焦亡与炎症反应之间的复杂相互作用，以开发更有效的干预策略。

3.2 焦亡与细胞凋亡/存活平衡的失调

细胞焦亡和细胞凋亡是2种不同的程序性细胞死亡方式，它们在细胞命运的决定中起着关键作用。细胞凋亡是一种相较于焦亡更为温和的一种死亡方式，通常由Caspase-3等凋亡相关蛋白酶介导。有研究表明，细胞凋亡和焦亡之间存在相互作用且可塑性比预期要大得多，如当敲低GSDMD基因时^[46]，焦亡被阻断，细胞会发生凋亡。当Caspase-1被敲除时^[47]，NLRP3或AIM2炎症小体复合物上的ASC被激活并募集Caspase-8从而触发细胞凋亡途径。当Caspase-3被化疗药物激活时，细胞内GSDME的表达水平决定了细胞的死亡模式，当GSDME高表达时，Caspase-3裂解GSDME介导焦亡；相反，则介导细胞凋亡^[48]。上述研究论证了GSDM分子表达量的多少决定了细胞死亡的不同模式，揭示了GSDM在细胞焦亡和凋亡之间的平衡中起关键作用。通过使用过表达或基因抑制等手段调节GSDM基因的表达，观察细胞焦亡和凋亡之间的平衡，大多数诱导焦亡的蛋白酶在缺乏相应的GSDM蛋白的情况下会诱导细胞凋亡。这对于代谢性疾病的发展至关重要，这种平衡的失调会导致炎症反应的放大、代谢紊乱的加剧以及组织损伤的增加^[49]。

3.3 焦亡在疾病进展与治疗中的动态作用

细胞焦亡在代谢性疾病如肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病的进展与治疗中扮演的角色是近年来众多学者研究的热点。既往研究^[50]已深入探讨了代谢性疾病相关细胞丢失中凋亡、焦亡和坏死的证据，如体内炎症反应扩大会使胰岛β细胞焦亡和功能障碍，导致2型糖尿病的进展。当体内脂肪过量蓄积时会使巨噬细胞更容易受到胞外钙离子的诱导，焦亡水平明显增加^[51]。细胞焦亡的激活还会促使肝脏从单纯脂肪变性发展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎，导致肝细胞损伤^[52]。由于炎症小体异常活化在焦亡中一直居于核心地位，因此近年来关于直接靶向NLRP3炎症小体的抑制剂的研究取得了较多进展，如靶向NLRP3的药物：MCC950^[53]、吡啶并咪唑衍生物^[54]、β-胡萝卜素^[55]、地衣家族的次级代谢产物^[56]、环己烯基异硫氰酸酯化合物^[57]等。其他焦亡途径中的靶点也是治疗细胞焦亡有效的方向如靶向NF-κB信号通路的泛素结合酶E2 N、Ubc13的抑制剂^[58]等，靶向Caspase-1的Z-YVAD-FMK^[59]等，靶向GSDMD-NTD的LDC7559^[60]、Mg^2+[61]等。详细机制归纳总结见表1。

4 当前研究挑战与未来方向

细胞焦亡领域研究方法与技术不断革新，现有方法涵盖形态学检测、分子水平检测、ELISA检测、信号通路研究、基因和蛋白切割成熟释放、细胞活力检测、染色质完整性检测及线粒体损伤机制研究等^[62]，但仍存在操作复杂、模型局限、机制理解不完全、临床转化困难等局限。未来可借助CRISPR-Cas9基因编辑、生物信息学工具、FRET实时监测及高通量筛选等新技术，深入探究细胞焦亡分子机制，提高结果外推可靠性，为开发新治疗策略、推动临床转化提供有力支持^[63]。

当前针对细胞焦亡的药物研发主要聚焦于调节其信号通路及抑制相关炎症因子的释放。研究^[64]发现NLRP3炎症小体在细胞焦亡中发挥关键作用，抑制其活性可显著减少细胞焦亡所致的损伤。此外，针对GSDM蛋白家族的药物研发也在推进中^[65]。通过靶向这些关键分子有望开发出新型治疗药物，以缓解细胞焦亡引发的病理状态^[66]。

细胞焦亡在肿瘤免疫治疗中具有重要意义。诱导肿瘤细胞发生焦亡能够增强其免疫原性，进而提升免疫系统对肿瘤的识别与清除效率^[67]。将光动力疗法与细胞焦亡诱导剂联合应用的纳米药物可显著促进肿瘤细胞焦亡，从而增强抗肿瘤免疫反应^[65]。此外，细胞焦亡过程中释放的细胞因子(如IL-1β和IL-18)能够进一步激活免疫细胞，形成正反馈机制，放大免疫反应^[68]。因此，将细胞焦亡与免疫疗法相结合的策略为癌症治疗提供了新思路^[69]，有助于有效克服肿瘤微环境中的免疫抑制现象。

生活方式的调整被认为对细胞焦亡的发生和发展具有显著影响。研究^[70]表明，间歇性禁食可减少老年小鼠体内细胞焦亡的表型特征，并改善脂肪组织的代谢功能。此外，规律性的身体活动已被证实能够降低与细胞衰老相关的生物标志物水平，从而延缓细胞焦亡的进程^[71]。饮食、锻炼和心理健康等生活方式因素通过调节细胞内代谢状态和炎症反应，在细胞焦亡的调控中发挥重要作用。因此，倡导健康的生活方式不仅有助于延缓衰老，还可预防多种与细胞焦亡相关的疾病。

5 结 语

细胞焦亡作为一种新型的程序性细胞死亡形式，其重要性在代谢性疾病的研究中逐渐凸显。随着对其机制的深入研究，学者们逐渐认识到细胞焦亡在胰岛素抵抗、脂肪代谢紊乱以及慢性炎症等病理过程中均发挥关键作用。细胞焦亡与炎症反应之间的相互作用不仅影响代谢性疾病的发病过程，也为相关疾病的治疗提供了新的方向。

目前关于细胞焦亡的研究结果存在不一致性：部分强调其有益作用，认为细胞焦亡能够清除受损细胞，缓解代谢紊乱引起的炎症反应；也有部分指出细胞焦亡可能加重组织损伤，并在某些情况下促进疾病恶化。这种分歧提示在评估细胞焦亡的作用时，需综合考虑其在不同细胞类型、组织以及病理背景下的多样性表现。

未来的研究应聚焦于细胞焦亡的调控机制，进一步探索其在代谢性疾病中的潜在临床应用价值。通过阐明细胞焦亡的诱导与抑制机制，有望为代谢性疾病的干预提供新的靶点。此外，开展临床试验将有助于验证这些机制在患者中的实际应用效果，为治疗策略的制定提供实证依据。

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基金资助

内蒙古自然科学基金(2024MS08018)

包头医学院科学研究发展基金(BYJJ-GCJH 202517┫。This work was supported by Natural Science Foundation of Inner Mongolia Autonomous Region ┣2024MS08018)

the Scientific Research Development Fund of Baotou Medical College(BYJJ-GCJH 202517)

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