胰岛素抵抗在高血压与NAFLD之间的中介作用及其风险预测模型构建

Mediating role of insulin resistance in the relationship between hypertension and NAFLD and construction of its risk prediction model

摘要

目的 非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)和高血压是常见的代谢性疾病，均与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)密切相关，可能存在共同的病理机制。本研究旨在探讨IR在高血压与NAFLD之间的中介作用，并评估多种IR替代指标在NAFLD风险预测中的适用性与建模价值。 方法 纳入2017年8月至2021年12月期间在中南大学湘雅三医院健康管理中心体检的280 976名研究参与者。根据腹部超声检查结果诊断NAFLD，依据《中国高血压防治指南》标准判定高血压状态。收集人口学资料、人体测量指标及血生化指标，构建多项IR替代指数，包括甘油三酯-葡萄糖指数(triglyceride-glucose index，TyG)及其衍生参数和代谢胰岛素抵抗评分(metabolic score for insulin resistance，METS-IR)等。比较高血压组与非高血压组、NAFLD组与非NAFLD组的相关指标；采用Pearson相关性分析评估各代谢指标及IR指数与NAFLD的相关性；进一步构建中介效应模型以探讨IR在高血压- NAFLD关系中的中介作用。最后，比较参数模型算法与机器学习算法在该人群中预测NAFLD风险的建模表现和价值。 结果 高血压组的NAFLD患病率较非高血压组显著升高(63.61% vs 33.79%，P<0.001)，并表现出更高的IR水平和不良代谢特征。相关性分析及多模型变量重要性排序结果均表明TyG-腰围(TyG-waist circumference，TyG-WC)和METS-IR是与NAFLD关系最密切的IR指标。中介分析结果表明TyG-WC路径解释总效应的32.03%，METS-IR路径解释17.02%；交互效应显示高血压状态可削弱IR的中介作用(交互项估计均为负值)。预测模型对比结果表明：基于性别、年龄、WC、TyG-WC和METS-IR构建的简化模型在测试集表现良好，Logistic回归及其正则化形式(LASSO回归)的准确度为0.83，受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)-曲线下面积(area under the curve，AUC)为0.91，Brier评分为0.12，性能与集成学习模型(随机森林、XGBoost)相当，并在不同算法下保持稳定表现。 结论 IR在高血压与NAFLD的关联中发挥显著中介作用，其中TyG-WC是关键指标，机制相关性与预测价值突出。基于IR替代指标的风险预测模型在简洁性与可解释性方面具有优势，可为一般人群NAFLD的早期筛查与个体化防控提供了实证支持。

Abstract

Objective Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and hypertension are common metabolic disorders, both closely associated with insulin resistance (IR), suggesting potential shared pathological mechanisms. This study aims to investigate the mediating role of IR in the relationship between hypertension and NAFLD, and to evaluate the applicability and modeling value of various IR surrogate indices in predicting NAFLD risk. Methods A total of 280 976 individuals who underwent health examinations at the Health Management Center of the Third Xiangya Hospital of Central South University between August 2017 and December 2021 were included. NAFLD was diagnosed based on abdominal ultrasound findings, and hypertension was defined according to the criteria of the Chinese Guidelines for the Management of Hypertension. Demographic information, anthropometric indices, and biochemical parameters were collected, and multiple IR surrogate indices were constructed, including the triglyceride-glucose index (TyG) and its derivatives, as well as the metabolic score for insulin resistance (METS-IR). Group comparisons were performed between hypertensive and non-hypertensive participants, as well as between NAFLD and non-NAFLD participants. Pearson correlation analysis was applied to assess the associations of metabolic parameters and IR indices with NAFLD. Furthermore, mediation models were constructed to explore the mediating role of IR in the “hypertension-NAFLD” relationship. Finally, parametric models and machine learning algorithms were compared to evaluate their predictive performance and value in assessing NAFLD risk in this population. Results The prevalence of NAFLD was significantly higher in hypertensive individuals than in non-hypertensive participants (63.61% vs 33.79%, P<0.001), accompanied by elevated IR levels and adverse metabolic features. Correlation analysis and variable importance rankings across multiple models consistently identified TyG-waist circumference (TyG-WC) and METS-IR as the IR indices most strongly associated with NAFLD. In mediation analysis, the TyG-WC pathway explained 32.03% of the total effect, and the METS-IR pathway explained 17.02%. Interaction analysis showed that hypertension status may attenuate the mediating effect of IR (all interaction estimates were negative). In prediction model comparisons, the simplified model incorporating sex, age, WC, TyG-WC, and METS-IR demonstrated good performance in the test set. Logistic regression and its regularized form (LASSO regression) achieved an accuracy of 0.83, receiver operating characteristic (ROC)-area under the curve (AUC) of 0.91, and a Brier score of 0.12, comparable to ensemble models (random forest and XGBoost), with consistently stable performance across different algorithms. Conclusion IR plays a significant mediating role in the association between hypertension and NAFLD, with TyG-WC identified as a key indicator showing strong mechanistic relevance and predictive value. Risk prediction models based on IR surrogate indices demonstrate advantages in simplicity and interpretability, providing empirical support for the early screening and individualized prevention of NAFLD in the general population.

Graphical abstract

关键词

非酒精性脂肪肝病 / 高血压 / 胰岛素抵抗 / 机器学习 / 中介效应

Key words

non-alcoholic fatty liver disease / hypertension / insulin resistance / machine learning / mediation effect

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是代谢综合征的肝脏表现，已成为全球公共卫生的重要负担^[1-2]。中国成人NAFLD的患病率已超过29%^[3]，且与肥胖、胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)、2型糖尿病及心血管疾病等多种代谢异常高度相关^[4]。随着NAFLD的流行，越来越多的研究开始关注其与其他代谢性疾病的共病，尤其是高血压。最新流行病学研究^[5]表明，高血压患者中NAFLD的患病率显著升高，部分研究^[6-7]报道NAFLD的比例超过50%，同时NAFLD患者的高血压患病率亦明显高于普通人群。这些发现提示高血压人群可能是NAFLD的高风险人群。高血压与NAFLD之间可能存在某些共同的代谢机制，尤其涉及IR、内脏脂肪蓄积等路径。已有研究^[8-10]表明，二者均与慢性低度炎症、内脏脂肪蓄积和IR密切相关。IR不仅是NAFLD发展的关键驱动因素，也是高血压发病机制的重要因素，参与调控血管舒缩功能、钠水潴留及交感神经兴奋等多个环节^[11-12]。因此，IR可能是高血压与NAFLD共病的重要代谢枢纽^[13]，且可能在高血压与NAFLD之间发挥中介作用，影响二者的相互关系。然而，现有研究大多聚焦于高血压与NAFLD独立的机制，对于二者潜在的交互机制尚缺乏深入探讨，对于IR在高血压与NAFLD之间的中介作用，尤其是IR是否在高血压患者中影响NAFLD的发生，仍缺乏系统性的研究。

传统的高胰岛素正葡萄糖钳夹技术(hyper-insulinemic euglycemic clamp，HIEC)是评估IR的金标准^[14]。然而，由于其操作复杂、耗时且成本较高，难以在大样本研究或基层医疗中广泛应用。为此，近年来提出了多种基于常规代谢和体测指标构建的IR替代指数，包括甘油三酯-葡萄糖指数(triglyceride-glucose index，TyG)及其衍生参数[如TyG-腰围(waist circumference，WC)、TyG-腰高比(waist-to-height ratio，WHtR)]和胰岛素抵抗代谢评分(Metabolic Score for Insulin Resistance，METS-IR)等，已显示了较好的预测作用^[15-18]。此外，当前关于IR替代指数的相关研究多基于欧美人群，而中国人群在遗传背景、体脂分布及膳食结构等方面与欧美人群存在显著差异，表现为糖尿病前期高发、内脏脂肪蓄积明显等独特的代谢特征^[19-22]。因此，亟需基于中国大样本人群开展系统性研究，评估各类IR替代指标在高血压人群中预测NAFLD的适用性与有效性，并进一步探讨其在相关病理通路中的潜在作用机制，以构建更具人群适应性和临床实用性的NAFLD风险预测模型。

本研究聚焦于中国健康体检人群，围绕以下2个核心科学问题展开：1)IR是否在高血压与NAFLD之间发挥中介作用，并是否可作为潜在干预靶点以改善NAFLD风险？2)IR替代指数是否可用于构建人群的NAFLD预测模型？本研究基于临床易获取的变量，结合传统统计方法与机器学习技术，系统评估IR在高血压与NAFLD关联机制中的作用，并构建相应的风险预测工具，旨在为NAFLD的早期筛查与个体化防控提供理论依据与实践支持。

1 对象与方法

1.1 伦理声明

本研究已获得中南大学湘雅三医院医学伦理委员会的批准(审批号：快25546)，并免除受检者知情同意。

1.2 研究对象

本研究为回顾性研究，收集2017年8月至2021年12月期间在中南大学湘雅三医院健康管理中心体检的280 976名体检者的相关数据，包括现病史、既往史、长期用药史及饮酒史，及身高、体重、生化检验及肝超声检查等。纳入年龄≥18岁的体检者，排除标准见图1。若人体测量或生化指标超出生理合理范围，则视为异常并予以剔除，其具体阈值标准见附表1(https://doi.org/10.57760/sciencedb.xbyxb.00115)。

1.3 数据收集及处理

1.3.1 基线资料收集

参考《健康体检基本项目专家共识(2022)》^[23]中推荐的《健康体检自测量表》，收集一般人口学资料、生活方式和行为、家族史、疾病史等。采用《国民体质测定标准手册》规定的体测方法收集人体测量指标，包括身高、体重、WC、收缩压(systolic blood pressure，SBP)及舒张压(diastolic blood pressure，DBP)，并计算体重指数(body mass index，BMI)。

清晨空腹状态下采集受检者肘静脉血5 mL，并由检验科检测，以获取实验室检查指标。检测指标包括甘油三酯(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)及空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)等。根据《中国高血压防治指南(2024年修订版)》^[24]将研究参与者分为高血压组与非高血压组。

1.3.2 NAFLD的超声诊断标准

NAFLD的超声诊断标准^[3]：1)肝区近场回声弥漫性增强(“明亮肝”)，强于肾；2)肝内管道结构显示不清；3)肝远场回声逐渐衰减。满足上述3项中的2项可诊断为脂肪肝。由经验丰富的超声科医师操作，明确NAFLD的诊断。根据腹部超声检查结果将研究参与者分为NAFLD组与非NAFLD组。

1.3.3 IR替代指数的定义

TyG指数^[15]、TyG-WHtR指数^[16]、TyG-BMI指数^[16]、TyG-WC指数^[16]、TG/HDL-C^[15]、METS-IR^[18]、内脏脂肪指数(visceral adiposity index，VAI)^[25]及脂质蓄积指数(lipid accumulation product，LAP)^[26]的定义均参照既往研究。

1.4 高血压、<bold>IR</bold>与<bold>NAFLD</bold>关联分析

比较高血压组与非高血压组、NAFLD组与非NAFLD组在性别、年龄、体测指标、生化指标、IR替代指数及NAFLD患病率等方面的差异。采用提琴图识别IR替代指标与NAFLD之间的潜在相关性。在总人群、高血压组和非高血压组中分别计算Pearson相关系数，并绘制热力图直观展示变量之间的相关结构。

在此基础上，对候选IR替代指标进行证据综合：1)参考相关分析中与结局及关键共变量的关联强度与稳定性；2)为识别对NAFLD预测贡献最大的变量，本研究采用4种常用方法进行特征重要性分析，即极限梯度提升算法(extreme gradient boosting，XGBoost)、最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)回归、决策树(decision tree，DT)和随机森林(random forest，RF)，其中在XGBoost模型中采用沙普利加性解释(Shapley additive explanations，SHAP)值量化各变量对个体预测的边际贡献，而在树类/集成模型中则参考基于不纯度或置换的重要性度量。最终筛选出代表性最强的IR替代指标，作为后续建模与中介分析的核心自变量，以降低共线性干扰并提升模型的可解释性与外推性。随后，构建以高血压状态为自变量、NAFLD为因变量、IR替代指标为中介变量的多路径线性回归模型，并进一步引入“高血压状态×IR指标”交互项，建立包含调节效应的中介模型，用于评估是否存在中介交互作用。

1.5 <bold>NAFLD</bold>预测模型构建与评估方法

为构建适用于健康体检人群的NAFLD风险预测模型，本研究在既往相关性与特征重要性结果基础上，选取2项代表性的IR替代指标(TyG-WC、METS-IR)联合性别、年龄、WC构成统一特征集，所有模型均使用相同特征与相同数据划分以确保可比性。原始数据首先完成数值化处理，对任一自变量或结局缺失者整例剔除；随后采用分层随机留出法按7꞉3将数据划分为训练集与测试集(随机种子固定为42)。参数模型采用Logistic回归及其基于L2正则化的扩展形式(Ridge regression)和基于L1正则化的扩展形式(LASSO regression)。考虑到各类机器学习模型在处理医学数据中的差异性与适应性，本研究选择3种常用于临床研究与健康管理预测的机器学习算法：DT^[27]、RF^[28]及XGBoost^[29]。为提高可复现性，线性/广义线性模型通过Pipeline在训练集内进行标准化并将相同变换应用至测试集；各模型的超参数均在训练集内部通过10折交叉验证优化。模型表现以受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)-曲线下面积(area under the curve，AUC)为主要区分度指标，并在固定阈值0.5下，对模型分类结果进行评估，报告准确度、精确度、召回率、F1分数；校准方面，计算Brier评分(Brier评分越低表示预测校准度越好)，绘制校准曲线并进行Hosmer-Lemeshow检验，按预测概率十分位分组，结合Brier与曲线联合解读以降低HL对样本量与分箱的敏感性。

1.6 统计学处理

使用Python 3.10对数据进行统计与分析。正态分布的连续变量以均数±标准差表示，采用独立样本t检验进行组间比较；非正态分布变量以中位数(第1四分位数，第3四分位数)表示，采用Mann-Whitney U检验进行组间比较；分类变量以频数(%)表示，采用χ²检验进行组间比较。所有路径系数均通过多元线性回归模型估计，采用Bootstrap法重复抽样1 000次构建95% CI，以判断各效应的统计显著性。所有检验均为双侧检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 健康体检队列中高血压与<bold>NAFLD</bold>状态下的人群特征与代谢指标分组比较

本研究最终纳入249 008名研究对象，其中高血压患者40 793例(16.38%)，非高血压者208 215例(83.62%)。高血压组的平均年龄、体重、WC、BMI、SBP和DBP均显著高于非高血压组(均P<0.001)，且男性比例亦更高(P<0.001，表1)。

在生化指标方面，高血压组的FBG、TC、TG和LDL-C水平均较非高血压组显著升高，而HDL-C水平显著降低(均P<0.001)。此外，高血压组中NAFLD的患病率亦显著高于非高血压组(63.61% vs 33.79%，P<0.001)。在IR替代指数方面，高血压组的TyG、TyG-WHtR、TyG-BMI、TyG-WC、TG/HDL-C、METS-IR、VAI和LAP水平均显著高于非高血压组(均P<0.001，表1)，且在NAFLD人群中也表现出相似的趋势(附表2，https://doi.org/10.57760/sciencedb.xbyxb.00115)。

与非NAFLD组相比，NAFLD组中各项IR指标均显著升高，分布整体右移，尤其在TyG-WC、 TyG-BMI、METS-IR与TyG-WHtR等指标中，分布差异尤为明显(图2)，提示其在NAFLD风险判别中的潜在价值。这些结果表明，高血压人群在代谢指标和IR指数方面表现出更高的异常水平，且NAFLD的患病率显著增加。

2.2 基于全人群及高血压状态分层的<bold>IR</bold>替代指标

与NAFLD相关性分析

在全人群中，TyG-WC、TyG-BMI、TyG-WHtR和METS-IR等IR替代指标与NAFLD呈显著正相关，相关系数r依次为0.667、0.655、0.653和0.650，是相关性最强的4个指标。此外，BMI、WC、体重、TyG和LAP也表现出较高的相关性(均r>0.5)，而HDL-C和HDL-C/TC与NAFLD呈负相关(r=-0.395和r=-0.461，图3A、3B)。在非高血压组中，IR替代指标与NAFLD的相关性更为显著，TyG-WC、TyG-BMI、METS-IR和TyG-WHtR的相关系数r分别为0.664、0.652、0.648和0.649，为该组最具代表性的相关指标。WC、BMI和TG等代谢指标同样与NAFLD显著正相关(附图1、附表3，https://doi.org/10.57760/sciencedb. xbyxb.00115)。在高血压组中，IR替代指标与NAFLD亦表现出显著正相关性，TyG-WC、TyG-BMI、METS-IR和TyG-WHtR的相关系数r分别为0.543、0.537、0.525和0.531(附图1、附表4，https://doi. org/10.57760/sciencedb.xbyxb.00115)。尽管相关性略低于非高血压组，但总体趋势一致。上述结果表明IR替代指标在不同高血压状态下均与NAFLD显著相关，尤其是TyG-WC在各组中均表现出最强相关性。

2.3 基于机器学习算法的<bold>NAFLD</bold>关键特征变量筛选

如图4A~4F所示，TyG-WC指数与METS-IR在各模型中的变量重要性排序均名列前茅，是与NAFLD发生关系最为密切的2个IR替代指标。在XGBoost模型中，基于SHAP解释方法绘制的summary图(图4A)和平均影响值排序图(图4B)显示TyG-WC与METS-IR SHAP值最高，代表其对模型预测结果具有最强的解释能力。在XGBoost特征重要性分析(图4C)、RF模型(图4D)、DT模型(图4E)和LASSO回归(图4F)中，TyG-WC与METS-IR亦均位于前列，进一步验证了其稳定性与一致性。基于上述结果，本研究从多个模型中筛选出具有一致高重要性的特征变量，构建了一个由TyG-WC、METS-IR及3项常规易得的基础参数(性别、年龄、WC)组成的精简变量子集，用于后续NAFLD风险预测模型的构建与性能评估。

2.4 高血压、<bold>IR</bold>替代指数与<bold>NAFLD</bold>的中介效应分析

本研究进一步以TyG-WC和METS-IR 2个IR替代指标为中介变量，采用中介模型分别探讨其在高血压与NAFLD关系中的中介效应，结果(表2)显示高血压对NAFLD的总效应(total effect，TE)为0.517(95% CI 0.494~0.539)。在路径分解中，受控直接效应(controlled direct effect，CDE)为0.294(95% CI 0.268~0.317)，提示高血压在独立于IR机制下仍对NAFLD发生具有显著影响。间接效应方面，TyG-WC路径效应为0.167(95% CI 0.164~0.171)，解释了约32.30%的总效应，显著高于METS-IR路径效应0.088(95% CI 0.085~0.091，对应贡献率17.02%)。交互效应进一步提示，在高血压状态下IR的中介作用受到削弱，其中TyG-WC×高血压与METS-IR×高血压的交互效应估计值分别为-0.023(95% CI -0.030~-0.015)和-0.010(95% CI -0.016~-0.004)，均呈负向。

2.5 基于<bold>IR</bold>替代指数的<bold>NAFLD</bold>预测模型构建及评估

在基于TyG-WC与METS-IR构建的预测模型性能评估中(表3)，多种算法均表现出较高的判别能力，Logistic回归及其正则化形式(Ridge、LASSO回归)、RF和XGBoost的准确度为0.825，ROC-AUC均接近0.910，Brier评分为0.118~0.121，显示出良好的预测区分度和稳定性。相比之下，单一的DT模型表现较差(准确度为0.777，ROC-AUC为0.835，Brier评分为0.172)，提示其在复杂预测任务中的适用性有限。校准曲线分析结果见附图2(https://doi.org/10.57760/sciencedb.xbyxb.00115)。Logistic回归及其正则化形式、RF和XGBoost的预测概率与实际事件发生率高度一致，曲线均接近理想校准线，提示具有良好的模型校准度；而DT模型曲线偏离理想线明显，进一步表明其预测结果存在校准不足。综上，参数模型与集成学习模型在本研究情境下均具有较高的判别和校准性能，而Logistic回归类模型在保持简洁性与可解释性的同时，其预测性能与复杂机器学习模型相当。

3 讨 论

本研究通过分析本中心健康体检人群中高血压、IR与NAFLD的复杂关联，结合机器学习技术构建了基于IR替代指数的预测模型，并系统揭示了IR在高血压与NAFLD之间的中介效应。研究结果不仅验证了IR在NAFLD发生中的核心作用，还为中国人群慢性病共病管理提供了新的理论依据和实践工具。

本研究结果显示高血压个体中NAFLD患病率显著高于非高血压人群(63.61% vs 33.79%)，且伴随更为严重的IR水平及代谢异常。这一现象与既往研究^[30-34]一致，提示高血压与NAFLD可能共享代谢紊乱的病理基础^[35]，而IR则可能为二者间的关键中介。中介效应路径分析进一步表明高血压对NAFLD的受控直接效应估计值为0.294(95% CI 0.268~0.317)。高血压在独立于IR机制下亦对NAFLD发生具有显著影响^[36]。在间接效应方面，TyG-WC所介导的路径效应估计为0.167(95% CI 0.164~0.171)，明显高于METS-IR路径的效应估计值0.088(95% CI 0.085~0.091)，反映出TyG-WC作为IR替代指标在该关联中的关键中介作用。这一结果与文献[7, 37-38]的结果一致，表明除IR之外，高血压还可能通过独立机制参与NAFLD进展^[39]。具体而言，高血压状态下，肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的过度激活是重要的分子机制之一^[40]。血管紧张素Ⅱ作为RAAS的关键效应分子，可促进氧化应激、炎症^[41]、激活肝星状细胞，导致细胞外基质(extracellular matrix，ECM)沉积，促进肝纤维化^[42]。此外，高血压引发的氧化应激也是影响NAFLD进展的重要环节。高血压状态下，血管内皮细胞和肝细胞内活性氧ROS生成增多^{[41, 43]}，可损伤细胞内的生物膜结构和细胞器功能，激活核因子κB等炎症信号通路，导致TNF-α、IL-6等炎症因子的释放增加，进而促进肝脏内的炎症反应和脂肪变性^[44]。同时，高血压还可以干扰肝脏内的能量代谢信号通路，例如腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK)信号通路在维持肝能量平衡中发挥关键作用^[45]，高血压状态下，AMPK的活性受到抑制，使得肝脏细胞内的能量代谢紊乱，促进脂肪的合成与蓄积^[46]。上述研究共同提示，高血压通过IR介导的间接路径与非IR依赖的直接通路共同作用于NAFLD的发生与进展，形成多通路交织的病理网络。

本研究进一步分析发现，TyG-WC与METS-IR在高血压群体中的交互效应均为负向，提示在高血压状态下IR对NAFLD的中介作用可能受到削弱。这一现象或可归因于高血压个体中RAS激活、氧化应激及炎症等非IR机制的增强，从而相对“稀释”了IR的效应贡献。相对而言，在非高血压个体中，IR可能构成NAFLD发生的主导代谢因素，中介效应占比更高。此外，高血压相关治疗(如RAAS抑制剂)也可能通过调节IR水平影响其在NAFLD中的作用强度。因此，该交互效应结果进一步揭示了“高血 压-IR-NAFLD”路径在不同代谢背景下的机制异质性，为个体化代谢干预策略提供了潜在依据。

从代谢综合征(metabolic syndrome，MetS)整合性框架出发，高血压、IR与NAFLD高度共病，反映了机体代谢稳态紊乱的系统性特征^[47-49]。IR作为MetS的核心病理组成，不仅影响葡萄糖代谢，还广泛介入血压调控、脂肪沉积及炎症应答^[50-52]。本研究通过揭示IR在高血压与NAFLD之间的中介作用，进一步验证了代谢综合征内部机制的耦合性^[53]。同时，在机器学习模型中，IR替代指标与血压、脂代谢参数频繁出现在多种模型的关键特征中，亦从统计层面支持了其三者间的交互结构。

在模型构建方面，研究采用DT、RF、XGBoost及LASSO 4种算法对变量进行筛选，最终构建纳入TyG-WC、METS-IR、WC、年龄与性别等临床常规指标的简化NAFLD预测模型。综合各项性能指标，该简化模型在多种算法(参数及常用机器学习模型)下均表现出较高的判别能力(ROC-AUC为0.91)和良好的校准度，提示模型具有较强的稳健性与实用性。值得注意的是，Logistic回归及其正则化扩展(Ridge、LASSO)与集成学习模型(RF、XGBoost)的表现非常接近，差异甚微，同时具备更好的简洁性与可解释性，说明在变量数量有限、样本量巨大的场景下，参数模型同样具备较高的临床应用价值。相比之下，单一的DT模型性能不足，进一步强调了模型稳定性的重要性。总体来看，在本研究中的参数模型与机器学习模型各具优势。前者简洁、可解释性强，便于临床推广；后者在处理更复杂的非线性特征和交互关系时更具潜力^[54]。

基于上述结果，建议临床在高血压患者中常规评估TyG-WC、METS-IR等IR替代指标，并结合WC等变量进行NAFLD风险判定。TyG-WC>4.30可作为潜在高危个体的实用识别阈值。同时，中介分析支持通过改善IR状态(如饮食、运动干预或药物调节)以协同控制高血压与NAFLD，而高血压的直接作用亦提示应关注血压管理本身对肝脏代谢的独立保护效应。

本研究尚存在若干局限性。首先，为横断面研究，尚无法确认高血压、IR与NAFLD三者间的因果顺序与动态演化，未来需借助前瞻性队列数据进一步验证。其次，尽管本研究构建了含交互的中介模型以评估IR的中介与调节作用，但仍未能全面覆盖如参考交互效应、总交互效应等更复杂的因果机制，相关推断有待谨慎解释。此类精细机制分析或需结合如孟德尔随机化(Mendelian randomization，MR)等方法进行遗传因果性验证。此外，尽管本研究涵盖了多个IR替代指标，但未纳入炎症因子、生物标志物或遗传信息，限制了对潜在分子机制的深度刻画。未来可结合UK Biobank等大规模多组学数据库，进一步拓展在炎症通路与遗传层面上的机制验证。

综上所述，本研究初步揭示了IR在高血压与NAFLD关联中的潜在中介作用，提示三者在代谢病理层面可能存在一定的耦合机制。本研究基于临床常规指标构建的NAFLD预测模型表现出良好的可行性与实用性，具有在基层健康管理中推广应用的潜力。此外，本研究还发现“高血压-IR-NAFLD”路径在不同代谢状态下可能呈现机制异质性，为进一步探索代谢综合征的表型分型及个体化干预策略提供了理论参考。本研究提出的TyG-WC>4.30预警阈值及代谢-血压协同干预的思路，亦可为慢性病共病的早期识别与综合管理提供一定的实践启示。

参考文献

[1] Devarbhavi H, Asrani SK, Arab JP, et al. Global burden of liver disease: 2023 update[J]. J Hepatol, 2023, 79(2): 516-537.

[2] Zhao YC, Zhao GJ, Chen Z, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: an emerging driver of hypertension[J]. Hypertension, 2020, 75(2): 275-284.

[3] 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组, 中国医师协会脂肪性肝病专家委员会. 非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版) [J]. 中华肝脏病杂志, 2018, 26(3): 195-203.

[4] Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association; Fatty Liver and Alcoholic Liver Disease Study Group, Chinese Medical Doctor Association. Guidelines for the prevention and treatment of nonalcoholic fatty liver disease: 2018 update [J]. Chinese Journal of Hepatology, 2018, 26(3): 195-203.

[5] Lin HP, Zhang XR, Li GL, et al. Epidemiology and clinical outcomes of metabolic (dysfunction)-associated fatty liver disease[J]. J Clin Transl Hepatol, 2021, 9(6):972-982.

[6] Yuan M, He J, Hu X, et al. Hypertension and NAFLD risk: Insights from the NHANES 2017-2018 and Mendelian randomization analyses[J]. Chin Med J (Engl), 2024, 137(4): 457-464.

[7] Lorbeer R, Bayerl C, Auweter S, et al. Association between MRI-derived hepatic fat fraction and blood pressure in participants without history of cardiovascular disease[J]. J Hypertens, 2017, 35(4): 737-744.

[8] Aneni EC, Oni ET, Martin SS, et al. Blood pressure is associated with the presence and severity of nonalcoholic fatty liver disease across the spectrum of cardiometabolic risk[J]. J Hypertens, 2015, 33(6): 1207-1214.

[9] Bar-Tana J. mTORC1 syndrome (TorS): unified paradigm for diabetes/metabolic syndrome[J]. Trends Endocrinol Metab, 2023, 34(3): 135-145.

[10] Badmus OO, Hillhouse SA, Anderson CD, et al. Molecular mechanisms of metabolic associated fatty liver disease (MAFLD): functional analysis of lipid metabolism pathways[J]. Clin Sci (Lond), 2022, 136(18): 1347-1366.

[11] 徐静, 李楠, 王俊红, 等. 二甲双胍对2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝大鼠肝脏 SIRT1和UCP2表达的影响 [J]. 中南大学学报(医学版), 2013, 38(9): 882-887.

[12] XU Jing, LI Nan, WANG Junhong, et al. Effect of metformin on hepatic SIRT1 and UCP2 expression in rats with type 2 diabetes mellitus and nonalcoholic fatty liver disease[J]. Journal of Central South University. Medical Sciences, 2013, 38(9): 882-887.

[13] Michels N, Zouiouich S, Vanderbauwhede B, et al. Human microbiome and metabolic health: an overview of systematic reviews[J/OL]. Obes Rev, 2022, 23(4): e13409[2025-02-02].

[14] Akambase JA, Prieto JE, Mattos AZ, et al. Epidemiology and risk factors for histopathologic characteristics of non-alcoholic fatty liver disease in South America[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2023, 58(5): 526-536.

[15] Tan L, Liu YB, Liu J, et al. Association between insulin resistance and uncontrolled hypertension and arterial stiffness among US adults: a population-based study[J]. Cardiovasc Diabetol, 2023, 22(1): 311.

[16] Fang YP, Dou AZ, Shen YH, et al. Association of triglyceride-glucose index and delirium in patients with sepsis: a retrospective study[J]. Lipids Health Dis, 2024, 23(1): 227.

[17] McLaughlin T, Reaven G, Abbasi F, et al. Is there a simple way to identify insulin-resistant individuals at increased risk of cardiovascular disease [J]. Am J Cardiol, 2005, 96(3): 399-404.

[18] Guerrero-Romero F, Simental-Mendía LE, González-Ortiz M, et al. The product of triglycerides and glucose, a simple measure of insulin sensitivity. Comparison with the euglycemic-hyperinsulinemic clamp[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(7): 3347-3351.

[19] Cui CC, Qi YT, Song JY, et al. Comparison of triglyceride glucose index and modified triglyceride glucose indices in prediction of cardiovascular diseases in middle aged and older Chinese adults[J]. Cardiovasc Diabetol, 2024, 23(1): 185.

[20] Bello-Chavolla OY, Almeda-Valdes P, Gomez-Velasco D, et al. METS-IR, a novel score to evaluate insulin sensitivity, is predictive of visceral adiposity and incident type 2 diabetes[J]. Eur J Endocrinol, 2018, 178(5): 533-544.

[21] Sun H, Xu L, Liu LL, et al. Predictive efficiency of prediabetes for diabetes among Chinese middle-aged and older populations: a 5-year national prospective cohort study[J]. J Gen Intern Med, 2023, 38(3): 667-674.

[22] Li YZ, Teng D, Shi XG, et al. Prevalence of diabetes recorded in mainland China using 2018 diagnostic criteria from the American Diabetes Association: national cross sectional study[J]. BMJ, 2020, 369: m997.

[23] Yin B, Wu ZH, Xia YQ, et al. Non-linear association of atherogenic index of plasma with insulin resistance and type 2 diabetes: a cross-sectional study[J]. Cardiovasc Diabetol, 2023, 22(1): 157.

[24] Dou C, Liu D, Wang TG. Risk factors for diabetes and cardiovascular complications in the Chinese population[J]. China CDC Wkly, 2023, 5(45): 1017-1021.

[25] 中华医学会健康管理学分会, 《中华健康管理学杂志》编辑委员会. 健康体检基本项目专家共识(2022)[J]. 中华健康管理学杂志, 2023, 17(9): 649-60.

[26] Chinese Society of Health Management, Editorial Board of Chinese Journal of Health Management. Expert consensus on basic items of health examination (2022) [J]. Chinese Journal of Health Management, 2023, 17(9): 649-660.

[27] 王增武. 《中国高血压防治指南(2024年修订版)》更新要点解读[J]. 中国心血管杂志, 2024, 29(5): 391-395.

[28] WANG Zengwu. Interpretation to the update key points of 2024 Chinese guidelines for the management of hypertension[J]. Chinese Journal of Cardiovascular Medicine, 2024, 29(5): 391-395.

[29] Amato MC, Giordano C, Galia M, et al. Visceral Adiposity Index: a reliable indicator of visceral fat function associated with cardiometabolic risk[J]. Diabetes Care, 2010, 33(4): 920-922.

[30] Kahn HS. The “lipid accumulation product” performs better than the body mass index for recognizing cardiovascular risk: a population-based comparison[J]. BMC Cardiovasc Disord, 2005, 5: 26.

[31] Fischbach MA. Problem choice and decision trees in science and engineering[J]. Cell, 2024, 187(8): 1828-1833.

[32] Zhao FR, Li L, Lin PH, et al. HExpPredict: in vivo exposure prediction of human blood exposome using a random forest model and its application in chemical risk prioritization[J]. Environ Health Perspect, 2023, 131(3): 37009.

[33] Liang D, Wang L, Zhong PP, et al. Perspective: global burden of iodine deficiency: insights and projections to 2050 using XGBoost and SHAP[J]. Adv Nutr, 2025, 16(3): 100384.

[34] Ng CH, Wong ZY, Chew NWS, et al. Hypertension is prevalent in non-alcoholic fatty liver disease and increases all-cause and cardiovascular mortality[J]. Front Cardiovasc Med, 2022, 9: 942753.

[35] Ji WD, Xue MY, Zhang YS, et al. A machine learning based framework to identify and classify non-alcoholic fatty liver disease in a large-scale population[J]. Front Public Health, 2022, 10: 846118.

[36] Li J, Wu N, Yang YK, et al. Unique genetic variants of lean nonalcoholic fatty liver disease: a retrospective cohort study[J]. BMC Endocr Disord, 2023, 23(1): 11.

[37] Le MH, Devaki P, Ha NB, et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and risk factors for advanced fibrosis and mortality in the United States[J/OL]. PLoS One, 2017, 12(3): e0173499[2025-02-02].

[38] Sun YB, Qi X, Wang X, et al. Association between liver fat level and risk of hypertension: evidence from a Chinese health examination dataset[J]. J Hypertens, 2024, 42(10): 1785-1794.

[39] Uehara T, Wakui H, Tamura K. Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease reflects a significantly higher risk of hypertension than non-alcoholic fatty liver disease[J]. Hypertens Res, 2023, 46(5): 1165-1167.

[40] He XJ, Huang XY, Qian YF, et al. A non-linear relationship between triglyceride glucose waist circumference and nonalcoholic fatty liver disease in a Japanese population: a secondary analysis[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2023, 14: 1188214.

[41] Huang QZ, Yu HN, Zhong X, et al. Association between hypertension and nonalcoholic fatty liver disease: a cross-sectional and meta-analysis study[J]. J Hum Hypertens, 2023, 37(4): 313-320.

[42] Wang YH, Zeng YH, Lin CW, et al. Hypertension and non-alcoholic fatty liver disease proven by transient elastography[J]. Hepatol Res, 2016, 46(13): 1304-1310.

[43] ARIMA S, Uto H, Ibusuki R, et al. Hypertension exacerbates liver injury and hepatic fibrosis induced by a choline-deficient L-amino acid-defined diet in rats[J]. Int J Mol Med, 2014, 33(1): 68-76.

[44] Marino L, Jornayvaz FR. Endocrine causes of nonalcoholic fatty liver disease[J]. World J Gastroenterol, 2015, 21(39): 11053-11076.

[45] Sharma A, Patil SM, Dasgupta A, et al. Unravelling the intricate relationship between oxidative stress and endothelial dysfunction in hypertension[J/OL]. Cureus, 2024, 16(5): e61245[2025-02-02].

[46] AlQudah M, Hale TM, Czubryt MP. Targeting the renin-angiotensin-aldosterone system in fibrosis[J]. Matrix Biol, 2020, 91: 92-108.

[47] Paravicini TM, Touyz RM. NADPH oxidases, reactive oxygen species, and hypertension: clinical implications and therapeutic possibilities[J]. Diabetes Care, 2008, 31(): S170-S180.

[48] Crowley SD. The cooperative roles of inflammation and oxidative stress in the pathogenesis of hypertension[J]. Antioxid Redox Signal, 2014, 20(1): 102-120.

[49] Foretz M, Even PC, Viollet B. AMPK activation reduces hepatic lipid content by increasing fat oxidation in vivo[J]. Int J Mol Sci, 2018, 19(9): 2826.

[50] Cheng PW, Lee HC, Lu PJ, et al. Resveratrol inhibition of Rac1-derived reactive oxygen species by AMPK decreases blood pressure in a fructose-induced rat model of hypertension[J]. Sci Rep, 2016, 6: 25342.

[51] 张瑶, 霍迎新, 赵伟, 等. H型高血压患者血尿酸水平与非酒精性脂肪性肝病的关系 [J]. 实用医学杂志, 2024, 40(18): 2561-2565.

[52] ZHANG Yao, HUO Yingxin, ZHAO Wei, et al. Association between serum uric acid levels and nonalcoholic fatty liver disease in patients with H-type hypertension [J]. Journal of Practical Medicine, 2024, 40(18): 2561-2565.

[53] 赵瀚东, 杨帆, 詹丽. 非酒精性脂肪性肝病发病机制研究进展[J]. 解放军医学院学报, 2022, 43(3): 366-71.

[54] ZHAO Handong, YANG Fan, ZHAN Li. Advances in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease [J]. Journal of PLA Medical College, 2022, 43(3): 366-371.

[55] 曹赛颖, 龙毅, 杨丽娜. Caspase-3调控非酒精性脂肪性肝病细胞焦亡和凋亡的研究进展[J]. 中南大学学报(医学版), 2025, 50(6): 1060-1066.

[56] CAO Saiying, LONG Yi, YANG Lina. Research progress on Caspase-3 regulation of pyroptosis and apoptosis in nonalcoholic fatty liver disease[J]. Journal of Central South University. Medical Science, 2025, 50(6): 1060-1066.

[57] 朱小伶, 陈嘉, 刘雪莲, 等. 甘油三酯-葡萄糖乘积指数与动脉硬化进展的回顾性队列研究 [J]. 中南大学学报(医学版), 2024, 49(6): 951-60.

[58] ZHU Xiaoling, CHEN Jia, LIU Xuelian, et al. Retrospective cohort study of the triglyceride-glucose index and progression of atherosclerosis [J]. Journal of Central South University. Medical Science, 2024, 49(6): 951-960.

[59] 郭泽宇, 杨晴. 代谢相关脂肪性肝病的发病机制与临床特征研究进展 [J]. 医学理论与实践, 2025, 38(4): 572-5.

[60] GUO Zeyu, YANG Qing. Advances in the pathogenesis and clinical features of metabolic associated fatty liver disease [J]. Medical Theory and Practice, 2025, 38(4): 572-575.

[61] 王洁, 潘雄峰, 韦佳, 等. 脂肪细胞因子通路基因多态性与肥胖儿童非酒精性脂肪性肝病的关联 [J]. 中南大学学报(医学版), 2024, 49(5): 775-83.

[62] WANG Jie, PAN Xiongfeng, WEI Jia, et al. Association between adipocytokine pathway gene polymorphisms and nonalcoholic fatty liver disease in obese children [J]. Journal of Central South University. Medical Science, 2024, 49(5): 775-783.

[63] 陈金星, 黄雅馨, 俞昌喜, 等. 氧化应激在非酒精性脂肪性肝病发病机制中的作用研究进展 [J]. 海峡药学, 2024, 36(4): 1-6.

[64] CHEN Jinxing, HUANG Yaxin, YU Changxi, et al. Research progress on the role of oxidative stress in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease [J]. Strait Pharmaceutical Journal, 2024, 36(4): 1-6.

[65] Li WG, Peng Y, Peng K. Diabetes prediction model based on GA-XGBoost and stacking ensemble algorithm[J/OL]. PLoS One, 2024, 19(9): e0311222[2025-02-02].

基金资助

湖南省自然科学基金(2024JJ5520)

长沙市自然科学基金(kq2403054)

中南大学湘雅三医院“双PI”项目(202424)

中南大学中央高校基本科研业务费专项资金(2025ZZTS0973)

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