2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一种常见的代谢性疾病，其特征是高血糖、伴胰岛素抵抗和胰岛素相对缺乏引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱
[1]。全球范围内T2DM患病率呈上升趋势，并且随着年龄的增长而迅速上升
[2]。T2DM可造成周围神经系统和中枢神经系统损害，和健康个体相比，T2DM的患者认知能力差且易发生脑部异常
[3]。60岁以上T2DM患者的认知障碍患病率约为30%
[4]。T2DM是老年人轻度认知功能障碍和痴呆的危险因素
[5]，并会导致轻度认知功能障碍向痴呆转化
[6]。研究
[7-8]表明在认知障碍早期阶段及时采取措施干预的效果良好。因此，了解老年T2DM患者认知功能下降的影响因素，有利于老年痴呆的早期干预。目前关于T2DM患者进展为认知障碍的影响因素分析多基于横断面研究结果。本研究拟开展前瞻性队列研究探讨T2DM患者认知功能下降的危险因素，以期为预防老年T2DM患者进展为痴呆提供指导建议。
1 对象与方法
1.1 伦理声明
本研究已获得中南大学湘雅三医院医学伦理委员会审核(批准号：2018-S321)，所有患者及其家属均知情同意并签署知情同意书。
1.2 对象
本研究采用前瞻性队列研究设计，选取2019年6月至2020年12月中南大学湘雅三医院内分泌科和老年医学科首次住院的T2DM患者为研究对象。纳入标准：1)年龄≥60岁；2)根据《中国老年2型糖尿病防治临床指南(2022年版)》
[9]的标准被诊断为T2DM；3)入院时无认知障碍，蒙特利尔认知量表(Montreal Cognitive Assessment Scale，MoCA)得分≥26，可配合医护人员完成资料收集。排除标准：1)有明显脑血管疾病后遗症；2)患有痴呆或帕金森病、睡眠呼吸暂停综合征、甲状腺功能障碍等其他可能导致认知障碍的疾病；3)合并有严重肝肾功能障碍或糖尿病急性并发症；4)T2DM病程在1年以内。研究期间剔除标准：1)研究期间经历重大负性生活事件或参加生活方式干预研究；2)随访过程中未完成认知功能评估。根据Logistic回归模型样本量要求，结局事件样本个数至少为自变量个数的10~15倍
[10]，拟纳入自变量预计为10个，因约30%老年T2DM患者将进展为轻度认知功能障碍
[11]，故本研究所需样本量至少为333例。本研究最终共纳入376例老年T2DM患者。
1.3 分组
MoCA具有操作简单、易于实施、内容实用、信效度良好等特点，被广泛应用于认知障碍筛查。该量表共30个条目，包括定向力、记忆力、注意力与计算力、回忆能力、语言能力等，总分为0~30，得分越高，说明认知功能越好
[12]。在糖尿病患者中，以MoCA总分≥26判断为认知功能正常，<26判断为认知功能下降，具有较好的敏感度和特异度
[13]。因此，本研究选择26分作为截断值。以1年后患者是否发生轻度认知功能障碍为结局变量，根据随访时认知功能评估得分将研究对象分为认知功能维持组(MoCA得分≥26)和认知功能下降组(MoCA得分<26)。
1.4 资料收集
调查由经过统一规范化培训的调查员在征得患者及其家属同意并签署知情同意书后进行，收集患者的一般人口学资料、过去1年内的生活行为习惯及住院期间的实验室检查指标，并对患者的日常生活活动能力、抑郁及认知功能进行评估。1年后对患者进行门诊随访，再次进行认知功能评估，并记录患者过去1年是否发生重大负性生活事件，如自身确诊重大疾病、功能丧失，或经历丧亲、伴侣突发危重疾病或意外伤残等。
1)一般社会人口学资料和生活行为习惯包括性别、年龄、受教育程度、既往病史、吸烟史、饮酒史、体育锻炼情况等。
2)实验室检查指标包括空腹血葡萄糖(fasting blood glucose，FBG)、餐后2 h血糖(2 hours postprandial glucose，2hPG)、糖化血红蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)、甘油三酯(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、尿酸(uric acid，UA)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)等。
3)采用老年抑郁量表(Geriatric Depression Scale，GDS)评估患者的抑郁情况
[14]。该量表共30个条目，包含活动减少、易激惹、情绪低落、痛苦想法、退缩等内容，总分为0~30，得分越高，说明抑郁程度越高，0~10分为无抑郁症状，11~20分为轻度抑郁，21~30分为中重度抑郁。该量表克龙巴赫α系数为0.85，重测信度系数为0.81
[15]。
4)采用日常生活活动量表(Activities of Daily Life，ADL)和工具性日常生活活动量表(Instrumental Activities of Daily Life，IADL)评估患者的日常生活活动能力。ADL用于评估患者基本生活能力，包括洗澡、吃饭、穿衣、上厕所、自身移动、大小便自控能力6个条目，能够独立完成某项活动得1分，不能独立完成得0分，总分为0~6，0~2分为严重ADL障碍，>2~4分为中度ADL障碍，>4~6分为轻度ADL障碍。IADL用于评估老年人的社会独立生活能力，包括使用电话、购物、食物烹调、维持家务、洗衣服、使用交通工具、药物服用和家庭财产处理8个条目，总分为0~8，总分越低表示功能越差，依赖性越强
[16]。ADL的克龙巴赫α系数为0.93，重测信度系数为0.84
[17]；IADL的克龙巴赫α系数为0.86，重测信度系数为0.90
[18]。
1.5 随访与管理
医护人员在患者出院时给予常规出院指导，出院后1周、1个月、3个月定期通过电话、微信随访了解患者的饮食、运动、用药和血糖自我监测情况，并进行生活方式指导。
1.6 统计学处理
采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差表示，采用
t检验或非参数检验进行组间比较。计数资料以例数和百分比表示，采用
χ2检验进行组间比较。对影响T2DM患者发生认知障碍的因素进行多因素Logistic回归分析。
P<0.05为差异有统计学意义。考虑抑郁与认知关系密切
[19]，且单因素分析中2组患者抑郁评分比较的
P值接近0.05，本研究将抑郁变量也纳入多因素Logistic回归分析。
2 结 果
2.1 2组患者临床特征比较
符合纳入和排除标准的老年T2DM患者共402例，其中完成随访385例，失访17例，失访率为4.2%；9例患者因在研究期间经历重大负性生活事件(5例)或参与其他生活方式干预研究(4例)退出研究。
最终本研究纳入376例患者，男性220例(58.5%)，女性156例(41.5%)。患者年龄为(70.40±7.10)岁，319例(84.8%)患者为大专以下学历，247例(65.7%)患者有高血压史，77例(20.5%)患者有冠心病史，282例(75%)患者的日平均锻炼量小于1 h，131例(34.8%)患者有吸烟史，99例(26.3%)患者有饮酒史。
1年后有50例(13.3%)患者合并轻度认知功能障碍。认知功能下降组与认知功能维持组的老年T2DM患者在年龄、文化程度、婚姻状况、吸烟史、体育锻炼量、做家务情况、IADL得分和2hPG的差异均有统计学意义(均
P<0.05)，在性别、收入水平、冠心病史、高血压史、慢阻肺史、脑卒中史、饮酒史、ADL评分、GDS评分、HbA1c、TG、TC、HDL、UA、Scr、BUN的差异均无统计学意义(均
P>0.05，
表1)。
2.2 多因素Logistic回归结果
以是否发生轻度认知功能障碍(赋值：是=1， 否=0)作为因变量，以性别、年龄及单因素分析中有统计学差异的各个变量为自变量，进行多因素Logistic回归分析，各变量赋值如
表2所示。年龄、 2hPG、体育锻炼时间>1 h/d及做家务情况4个变量进入回归方程(
R2=0.462，
χ2=78.995
，P<0.001)。Logistic回归结果(
表3)显示，年龄(
β=1.028，
OR=2.795，
P<0.001)、2hPG(
β=0.209，
OR=1.232，
P=0.001)、做家务情况(
β=0.891，
OR=2.438，
P=0.046)是影响T2DM患者发生认知功能下降的独立危险因素；体育锻炼时间>1 h/d(
β=-2.239，
OR=0.107，
P=0.041)是影响T2DM患者发生认知功能下降的独立保护因素。
3 讨 论
认知障碍是T2DM患者常见的并发症之一，但是与其他T2DM并发症相比，认知障碍常被忽视，或被误认为是正常衰老，导致许多潜在人群失去了进行早期干预的机会
[20]。研究
[21]显示60岁以上2型糖尿病患者轻度认知功能障碍患病率达38.2%。另一项对449例社区居民进行2年随访调查
[22]结果显示，老年DM患者记忆功能出现明显波动或减退。患者发生轻度认知功能障碍即会妨碍日常活动，如记忆力、注意力和执行力减退会导致患者自我管理能力下降，进一步增加T2DM的管理难度，形成恶性循环。因此，如何早期识别并有效管理老年T2DM患者的认知障碍问题正日益成为临床关注的焦点。本研究基于前瞻性队列研究探讨了T2DM患者认知功能下降的相关因素，为预防老年T2DM患者发生认知功能障碍及痴呆提供理论依据，具有一定的临床价值。
本研究结果显示高龄、2hPG偏高是T2DM患者认知障碍的独立危险因素，即T2DM患者认知障碍的发病率随年龄增加而增加，与既往研究
[23]结果相同。其原因可能是大脑结构和功能变化，如神经元损失增加、突触密度降低、能量产生下降、突触信号传导紊乱和蛋白质稳态破坏等，患者出现糖基化终末产物沉淀及氧化应激反应等情况，使年龄较大的糖尿病患者的认知功能损害程度更加明显
[24]。血糖波动能够诱发氧化应激反应，脑组织中含有较低浓度的抗氧化剂和大量易被氧化的不饱和脂肪酸、儿茶酚胺类物质，增多的氧自由基能导致脑微血管病变，致使脑组织相对缺氧，从而促进大脑皮质、海马区神经元凋亡，可能使老年T2DM患者更易发生认知功能障碍
[25]。因此，在糖尿病治疗过程中，医务人员要尽量做到“精细降糖、优质达标”，减少血糖波动，从而减少糖尿病患者认知功能的损害。此外，既往研究
[26]显示抑郁是T2DM患者发生认知障碍的独立危险因素，但本研究并未发现此结果，这可能与本研究中2组研究对象基线抑郁评分均较低及样本量较小有关。
运动对认知的积极影响已在动物模型和老年人群中得到充分证明
[27]。本研究结果再次验证了这一点，研究显示每日体育锻炼超过1 h是患者发生认知障碍的保护因素，而较少参与家务劳动是认知障碍的危险因素。适量的运动和锻炼可减缓T2DM的代谢紊乱进展，降低认知障碍风险和减少中枢神经系统的病变
[28]。有氧运动会减少老年人的脑萎缩，有利于大脑进行控制过程和记忆
[29]。此外，血糖调节和心血管健康在受损时都可能引发认知障碍，定期体育锻炼对血糖调节和心血管健康也有潜在的治疗作用
[30]。因此，建议对T2DM患者加强生活管理，鼓励患者在身体状况允许的情况下保持适量运动锻炼或家务劳动，这有助于缓解认知衰退，提高生活质量。
本研究多因素分析结果发现：IADL评分、文化程度、婚姻状况和吸烟史与认知障碍均无显著相关性，但在认知功能维持组与认知功能下降组间存在显著性差异。既往研究
[31]表明，日常生活活动的独立性越高，发生认知障碍的风险越低。社交活动有益于老年人的健康，包括改善身体机能、缓解抑郁症状和提高生活质量
[32]。通过社交活动可以刺激大脑活动，增加认知储备能力以维持认知功能，减缓认知退化
[33]。此外，参与社会活动还可以增强老年人社会角色、自我认同感、自尊、减轻压力和负面情绪，对预防神经病变有一定作用
[34]。吸烟、饮酒可能会导致血管损伤，包括颈动脉疾病、动脉粥样硬化斑块形成、血小板聚集增加、内皮细胞功能受损、动脉僵硬和收缩压升高，加剧潜在血管疾病风险，从而间接增加认知障碍的风险
[35]。与从不吸烟的T2DM患者相比，有吸烟史的患者发生认知障碍的风险更高，且吸烟对认知功能的影响可能在戒烟后仍持续10年左右
[36]。因此，加强戒烟的宣教对预防认知功能下降也非常必要。
本研究基于患者的基线特征进行认知功能下降的危险因素分析，主要考虑以下因素：首先，老年慢病人群的行为模式具有相对恒定性特征，且本研究纳入的研究对象为稳定期T2DM患者(排除了新确诊和合并有严重肝肾功能障碍的T2DM患者)，其生活行为方式和实验室指标具有较好的时相稳定性。其次，本研究排除了那些经历重大负性生活事件和功能丧失的患者，这在一定程度上减少了抑郁症状和日常生活活动能力波动的范围。既往纵向研究
[37]结果显示多数老年人的抑郁症状呈现出较为稳定的趋势，抑郁的基线状态可能通过累积效应或阈值效应对远期认知结局产生影响。因此，患者的基线特征具有一定代表性，对认知功能的远期结局具有一定预测作用。
本研究尚存在一些不足。首先，限于研究周期和资源配置，目前仅纳入了湘雅三医院单中心T2MD样本，样本来源单一且规模有限，可能影响研究的外部效度。其次，在危险因素分析中主要采用基线特征的静态评估，缺乏对随访期间患者生理指标、抑郁症状、用药依从性等特征的纵向追踪。虽然通过严格的排除标准控制了个体差异的干扰，但仍难以捕捉危险因素的动态变化对研究结局的影响。在后续研究中应扩大样本覆盖范围，构建包含连续动态监测指标的研究框架，以充分挖掘认知障碍进展中的时序性危险因素，提升研究结果的可靠性和临床指导价值。
本研究通过对376例老年T2DM患者为期1年的前瞻性随访，探讨了认知功能下降的相关影响因素。研究结果显示，高龄、2hPG水平偏高、家务活动参与不足及每日体育锻炼时间低于1 h是老年T2DM患者发生认知功能下降的独立危险因素；而每日坚持至少1 h体育锻炼则是认知功能的保护因素。在老年T2DM的临床管理过程中，除严格控糖外，应积极倡导并指导患者进行适量的体育锻炼与家务劳动，以助于延缓认知功能的衰退，提升患者的生活质量与长期健康结局。
湖南自然科学基金(2019JJ50929┫。This work was supported by the Natural Science Foundation of Hunan Province)
湖南自然科学基金(China ┣2019JJ50929)
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京公网安备11010202008535号
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