列线图和机器学习预测脓毒症合并深静脉血栓患者的院内死亡发生风险

Nomogram and machine learning models for predicting in-hospital mortality in sepsis patients with deep vein thrombosis

摘要

目的 全球流行病学数据显示加强监护病房(intensive care unit，ICU)中20%~30%的脓毒症患者因合并凝血病而进展为深静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)，相关病死率达25%~40%。然而，现有预后评估工具存在局限，本研究旨在构建列线图和机器学习模型预测脓毒症合并DVT患者发生院内死亡的风险，并分析其临床适用性。 方法 基于重症监护医学信息数据库第4版(Medical Information Mart for Intensive Care IV，MIMIC-IV)(n=2 235)、电子重症监护协作研究数据库(eICU Collaborative Research Database，eICU-CRD)(n=1 274)和中南大学湘雅三医院加强监护病房入院数据集(定义为CSU-XYS-ICU数据集)(n=107)的多中心回顾性数据。将MIMIC-IV按7:3分为模型训练集(n=1 584)和内部验证集(n=651)，其余作为外部验证集。通过最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)回归和贝叶斯信息准则(Bayesian information criterion，BIC)筛选变量，并构建列线图模型；采用极限梯度提升算法(extreme gradient boosting，XGBoost)构建机器学习模型。评估指标包括C指数、校准曲线、Brier评分、决策曲线分析(decision curve analysis，DCA)和净重分类改善指数(net reclassification improvement index，NRI)。 结果 通过LASSO回归和BIC筛选出年龄[比值比(odds ratio，OR)=1.02，95% CI 1.01~1.03，P<0.001]、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin，APTT)最小值(OR=1.09，95% CI 1.08~1.11，P<0.001)、APTT最大值(OR=1.01，95% CI 1.00~1.01，P<0.001)、乳酸最大值(OR=1.56，95% CI 1.39~1.75，P<0.001)及血肌酐最大值(OR=2.03，95% CI 1.79~2.30，P<0.001)5个关键预测因子构建列线图模型。模型在内部验证(C指数=0.845，95% CI 0.811~0.879)和外部验证(eICU-CRD，C指数=0.827，95% CI 0.800~0.854；CSU-XYS-ICU，C指数=0.779，95% CI 0.687~0.871)中表现稳健，校准曲线显示预测与实际一致性高(Brier评分<0.25)，DCA证实了临床获益。XGBoost模型训练集受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)的曲线下面积(area under the curve，AUC)为0.982(95% CI 0.969~0.985)，但外部验证效能下降(eICU-CRD，AUC=0.825，95% CI 0.817~0.861；CSU-XYS-ICU，AUC=0.766，95% CI 0.700~0.873)，但仍高于临床阈值。XGBoost模型较列线图模型净获益略低(NRI=0.58)。 结论 列线图与XGBoost均可有效预测脓毒症合并DVT患者发生院内死亡的风险，但列线图在泛化能力及临床适用性上更具优势，其可视化评分系统为识别高危患者和实施个体化干预提供了量化工具。

Abstract

Objective Global epidemiological data indicate that 20% to 30% of intensive care unit (ICU) sepsis patients progress to deep vein thrombosis (DVT) due to coagulopathy, with an associated mortality rate of 25% to 40%. Existing prognostic tools have limitations. This study aims to develop and validate nomogram and machine learning models to predict in-hospital mortality in sepsis patients with DVT and assess their clinical applicability. Methods This multicenter retrospective study drew on data from the Medical Information Mart for Intensive Care IV (MIMIC-IV; n=2 235), the eICU Collaborative Research Database (eICU-CRD; n=1 274), and the Patient Admission Dataset from the ICU of Third Xiangya Hospital, Central South University (CSU-XYS-ICU; n=107). MIMIC-IV was split into a training set (n=1 584) and internal validation set (n=651), with the remaining datasets used for external validation. Predictors were selected via least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) regression and Bayesian Information Criterion (BIC), and a nomogram model was constructed. An extreme gradient boosting (XGBoost) algorithm was used to build the machine learning model. Model performance was assessed by the concordance index (C-index), calibration curves, Brier score, decision curve analysis (DCA), and net reclassification improvement index (NRI). Results Five key predictors, age [odds ratio (OR)=1.02, 95% CI 1.01 to 1.03, P<0.001], minimum activated partial thromboplastin (APTT; OR=1.09, 95% CI 1.08 to 1.11, P<0.001), maximum APTT (OR=1.01, 95% CI 1.00 to 1.01, P<0.001), maximum lactate (OR=1.56, 95% CI 1.39 to 1.75, P<0.001), and maximum serum creatinine (OR=2.03, 95% CI 1.79 to 2.30, P<0.001), were included in the nomogram. The model showed robust performance in internal validation (C-index=0.845, 95% CI 0.811 to 0.879) and external validation (eICU-CRD: C-index=0.827, 95% CI 0.800 to 0.854; CSU-XYS-ICU: C-index=0.779, 95% CI 0.687 to 0.871). Calibration curves indicated good agreement between predicted and observed outcomes (Brier score<0.25), and DCA confirmed clinical benefit. The XGBoost model achieved an area under the receiver operating characteristic curve (AUC) of 0.982 (95% CI 0.969 to 0.985) in the training set, but performance declined in external validation (eICU-CRD, AUC=0.825, 95% CI 0.817 to 0.861; CSU-XYS-ICU, AUC=0.766, 95% CI 0.700 to 0.873), though it remained above clinical thresholds. Net reclassification improvement was slightly lower for XGBoost compared with the nomogram (NRI=0.58). Conclusion Both the nomogram and XGBoost models effectively predict in-hospital mortality in sepsis patients with DVT. However, the nomogram offers superior generalizability and clinical usability. Its visual scoring system provides a quantitative tool for identifying high-risk patients and implementing individualized interventions.

Graphical abstract

关键词

脓毒症 / 深静脉血栓 / 机器学习模型 / 列线图模型 / 极限梯度提升算法 / 危险因素 / 院内死亡

Key words

sepsis / deep vein thrombosis / machine learning model / nomogram model / extreme gradient boosting / risk factors / in-hospital mortality

脓毒症是由宿主对感染的反应失调所引发的器官功能障碍综合征，其病理生理机制中凝血-炎症级联反应的失衡是重症医学面临的核心挑战。全球流行病学数据^[1-3]显示：加强监护病房(intensive care unit，ICU)中20%~30%的脓毒症患者因合并凝血病而进展为深静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)，相关病死率达25%~40%。在脓毒症进展过程中，炎症反应通过诱发内皮损伤、激活血小板及抑制纤溶系统，形成“凝血-炎症-血栓”的恶性循环，显著增加多器官功能衰竭的风险^[4-5]。目前临床治疗仍面临三大矛盾：全身性炎症与抗凝治疗的平衡、内皮修复的有效调控、纤溶与血栓形成之间的双向调节^[6]。

现有预后评估工具存在局限：传统评分如序贯器官衰竭评估(sequential organ failure assessment，SOFA)、全身性炎症反应综合征评分(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)等多依赖静态参数，难以有效捕捉凝血状态的动态演变过程及DVT相关死亡风险^[7-9]；极限梯度提升算法(extreme gradient boosting，XGBoost)、随机森林等机器学习模型虽能刻画复杂的非线性关系，但其“黑箱”特性降低了其在临床实践中的可解释性和可接受度^[10]；列线图等传统建模工具也难以充分解析变量间复杂的交互效用^[11]。研究^[12-14]表明：部分凝血活酶时间(反映内源性凝血途径)、血肌酐(评估肾功能)及乳酸(提示组织灌注与代谢状态)等指标的动态变化对患者的预后具有重要的预测价值。有望通过整合凝血功能与器官损伤的动态监测指标，构建既具备较高预测精度，又具有良好的临床适用性与解释性的风险分层模型。

本研究基于多中心队列数据，综合运用机器学习算法与列线图工具，构建脓毒症合并DVT患者的院内死亡风险预测模型。本研究旨在通过优化预测变量筛选策略，并深入分析动态指标间的交互效应，建立一个具有较高临床适用性的风险预测工具，以辅助临床早期识别高风险患者，并为脓毒症相关凝血障碍的精准管理提供循证医学依据。

1 对象与方法

1.1 伦理声明

本研究所有操作均遵循相关法规与指南，并已获中南大学湘雅三医院伦理委员会批准(审批号：24369)。作为一项回顾性观察性研究，所有数据均经匿名化处理，因此豁免知情同意。

1.2 数据库与研究队列

本研究数据来源于以下3个数据库：重症监护医学信息数据库第4版(Medical Information Mart for Intensive Care IV，MIMIC-IV) (Version 3.0)、电子重症监护协作研究数据库(eICU Collaborative Research Database，eICU-CRD) (Version 2.0)、中南大学湘雅三医院加强监护病房入院数据集(定义为CSU-XYS-ICU数据集)。

MIMIC-IV是由美国麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology，MIT)公开的多参数重症监护数据库，其研究方案经MIT及贝斯以色列女执事医疗中心伦理委员会批准^[15]，豁免知情同意。作者已完成相应协作机构培训计划考核(认证编号：65922376)，获准使用该数据库。

eICU-CRD包含2014至2015年收治的139 367例ICU患者，且其数据来源医院与MIMIC-IV无重叠^[16]，从而保证了2个数据库在病例来源与地域分布上的独立性，为后续开展跨数据库验证提供了异质性基础。

CSU-XYS-ICU数据集包含2017年2月至2022年11月期间中南大学湘雅三医院加强监护病房收治的患者。

研究对象的纳入标准为依据国际疾病分类(International Classification of Diseases，ICD)-9/10编码，确诊脓毒症合并DVT的患者。排除标准包括：1)年龄≤18岁的患者；2)多次入院的重复病例；3)凝血功能等数据缺失的患者。

1.3 数据预处理

采用链式方程多重插补法(multiple imputation by chained equations，MICE)处理MIMIC-IV及eICU-CRD 来源数据的缺失值(缺失数据小于30%)，插补的效果评估与敏感性分析详见附表1~6(https://doi.org/10.57760/sciencedb.26897)和附图1、2(https://doi.org/10.57760/sciencedb.26897)。CSU-XYS-ICU数据集因样本量较小且采用人工采集，数据完整性较高，故无缺失值。采用分层随机抽样法，将来源于MIMIC-IV的数据按7:3比例随机划分为模型训练集和内部验证集，并分别以eICU-CRD和CSU-XYS-ICU数据集作为外部独立验证集，以验证模型的泛化能力。最终形成3个研究队列：MIMIC-IV模型训练集(n=1 584)、内部验证集(n=651)、eICU-CRD外部验证集 (n=1 274)及CSU-XYS-ICU外部验证集(n=107)。筛选流程见图1。

1.4 预测变量与结局指标

排除数据缺失超过30%的预测变量。纳入以下预测变量：1)人口学特征，包括性别、年龄和体重指数；2)合并症，如糖尿病和高血压；3)入院24 h内的实验室指标，包括血常规[白细胞计数(white blood cell count，WBC)、红细胞计数、血红蛋白、红细胞分布宽度、血细胞比容以及血小板计数]、电解质(钠离子、钾离子、氯离子)、血气分析[二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide，PCO₂)、氧分压(partial pressure of oxygen，PO₂)及乳酸]、凝血功能[凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin，APTT)及国际标准化比值(international normalized ratio，INR)]、肝肾功能(尿素氮、血肌酐、总胆红素)、血糖；4)生命体征，包括心率、平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)、呼吸频率和体温；5)治疗措施，包括机械通气、血管活性药物(去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、肾上腺素、多巴胺及多巴酚丁胺)和抗凝药物(依诺肝素和普通肝素)的使用；6)住院期间指标的动态变化，包括血小板计数最大值与最小值、乳酸最大值与最小值、PT最大值与最小值、APTT最大值与最小值、INR最大值与最小值、总胆红素最大值及血肌酐最大值。本研究以院内死亡作为结局指标。

1.5 统计学处理

通过PostgreSQL工具V.1.12.3和Navicat Premium12软件提取研究对象数据，使用SPSS29.0和R4.4.3进行数据清洗。MIMIC-IV和eICU-CRD的数据提取可在GitHub平台获取。通过Anderson-Darling检验评估数据正态性，正态分布的连续变量以均数±标准差表示，采用t检验进行组间比较；非正态分布的连续变量以中位数(第1四分位数，第3四分位数)表示，采用Mann-Whitney U检验进行组间比较。分类变量以例数(%)表示，采用χ²检验进行组间比较。

采用双路径策略构建预测模型：1)列线图，首先通过最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)回归结合交叉验证进行列线图特征的初筛，利用L1正则化压缩冗余变量并控制模型复杂度；然后利用贝叶斯信息准则(Bayesian information criterion，BIC)优化子集回归，当新增变量的卡方增量Δ<3.84(P<0.05)时停止变量引入^[17-19]。2)在机器学习中，将模型参数设置为：迭代次数=100、最大树深度=3、学习率=0.1、最小损失衰减=0.25、特征抽样比例=1、子节点最小权重=1、样本抽样比例=0.5。XGBoost树模型通过内置的基尼指数分裂增益计算机制，量化各特征在树节点分裂过程中对降低样本不纯度的贡献程度，该贡献程度以特征增益值表示。该值的计算通过遍历所有可能的特征分割点，并累加每个分割点处分裂前后基尼指数的差值来实现。在特征筛选阶段，以特征增益值作为核心评价指标，对所有特征按其增益值进行降序排列。关键特征选取标准：选取增益值排名前5，且累计增益值占比需超过总增益值的75%(遵循帕累托原则)，同时每个特征的增益值需大于0.01，以确保其特征具有显著判别能力。

为评估所选特征的稳定性，将原始数据集按7꞉3的比例随机划分为训练集与验证集，并分别在2个子集上独立执行上述特征筛选流程。通过对比2个子集前5特征的重合度以验证稳定性，要求至少4个特征在2个子集中共同出现。进一步，计算各特征重要性在2次筛选结果中的标准差，并要求其不超过相应均值的15%，以排除因数据划分随机性导致的特征重要性异常波动。

通过沙普利加性解释(Shapley additive explanations，SHAP)框架解释特征对模型预测的边际贡献。采用多维度指标联合评估体系验证模型性能：判别能力通过受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)的曲线下面积(area under the curve，AUC)与基于1 000次重抽样的Bootstrap法计算的C指数(Concordance index)综合评估；校准度则结合Brier评分与局部加权回归(locally weighted regression，LOESS)平滑校准曲线进行可视化分析。其中，Brier评分作为二分类问题中评估预测准确性的核心指标，通过计算预测概率与实际结果的均方误差量化模型表现，即评分越趋近于0，预测与实际的一致性越强；而0.25是二分类场景下的理论基准值(当模型仅做随机预测，如始终输出0.5的预测概率时，无论真实结果为0或1，其平方误差均为0.25)，可作为随机预测的参考阈值。

通过决策曲线分析(decision curve analysis，DCA)评估临床实用性^[20]；通过临床决策阈值分析(clinical threshold analysis，CLC)设定风险阈值(即判断患者是否需要干预的临界值)，平衡疾病诊断或风险预测中的敏感度与特异度，高风险阈值越大，真阳性患者比例越高^[21-23]；采用净重分类改善指数(net reclassification improvement index，NRI)对比不同模型的预测能力差异。若NRI>0，说明新模型预测能力更优；若NRI≤0，则提示无改善或性能下降。

2个模型的所有数据分析在R4.4.3软件中完成，设置α=0.05(双尾检验)，采用Benjamini-Hochberg法校正多重比较，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者特征

死亡患者普遍存在高龄、器官功能障碍及代谢紊乱特征。在MIMIC-IV队列中，与存活组比较，死亡组患者的年龄更大，BMI、MAP、PO₂均更低，WBC、血肌酐、总胆红素及乳酸最大值、血管活性药物使用率均更高，凝血酶原时间和APTT均延长(均P<0.05，表1)。在eICU-CRD队列中，与存活组比较，死亡组患者的年龄更大，心率和呼吸频率均更快，WBC和血糖水平均更高(均P<0.05，表2)。

模型训练集与内部验证集在机械通气率、pH及高血压患病率方面的差异均有统计学意义(均P<0.05；附表7，https://doi.org/10.57760/sciencedb.26897)。

内部验证集、eICU-CRD外部验证集及CSU-XYS-ICU外部验证集的病死率分别为24.1%、22.4%及27.1%(附表8，https://doi.org/10.57760/sciencedb. 26897)，基本一致。

2.2 特征的选择与模型的建立

2.2.1 列线图模型

本研究采用LASSO回归通过L1正则化惩罚函数压缩变量系数，实现特征选择与模型简化，避免过拟合。以最优λ=0.036筛选变量(图2)：血肌酐最大值影响最强(λ=0.500)，其次为乳酸最大值(λ=0.267)、APTT最大值/APTT最小值(λ=0.003/0.062)及年龄(λ=0.001)。该模型通过收缩非关键变量系数至0，发现血肌酐、乳酸及凝血功能指标对预后具有核心预测价值，其中血肌酐最大值贡献度最高。

采用BIC最佳子集选择法对LASSO回归筛选的候选变量进行再次筛选，最终确定5个预测变量 (图3)：年龄[比值比(odds ratio，OR)=1.02，95% 置信区间(confidence interval，CI) 1.01~1.03，P<0.001]、APTT最小值(OR=1.09，95% CI 1.08~1.11，P<0.001)、APTT最大值(OR=1.01，95% CI 1.00~1.01，P<0.001)、乳酸最大值(OR=1.56，95% CI 1.39~1.75，P<0.001)及血肌酐最大值(OR=2.03，95% CI 1.79~2.30，P<0.001)。

基于此训练集数据以及筛选出的变量，通过多变量逻辑回归(附表9，https://doi.org/10.57760/sciencedb.26897)构建了预测脓毒症合并DVT患者ICU住院期间院内死亡风险的列线图(图4)。训练集列线图的AUC为0.861[95% CI 0.840~0.882]。

2.2.2 XGBoost模型

完成所有变量标准化后，应用XGBoost机器学习算法进行训练集建模与测试集验证。该XGBoost模型的准确度、敏感度、特异度及AUC分别为0.942、0.934、0.843及0.978。模型特征重要性分析结果显示前5位预测因子依次为APTT最小值(增益0.259)、血肌酐最大值(增益0.247)、乳酸最大值(增益0.110)、血肌酐(增益0.085)及APTT最大值(增益0.061)(图5；附表10，https://doi.org/10.57760/sciencedb. 26897)。这5个变量总增益值达0.77，且在验证集前5位预测因子(附表11，https://doi.org/10.57760/sciencedb. 26897)中完全重合，各变量增益值的标准差均小于对应平均值的15%。

基于XGBoost模型的特征重要性排序及SHAP值分析结果(图6)表明：血肌酐最大值为最具影响力的预测变量(平均绝对SHAP值1.483)，其对模型输出的贡献显著高于其他特征；而APTT最大值的重要性最低(平均绝对SHAP值0.296)，预测贡献相对有限。从各特征SHAP值的分布形态来看，血肌酐最大值呈现明显的双峰分布，表明该特征对预测结果存在方向相反的影响，提示其可能在不同取值范围内与结局之间存在非线性关联。APTT最小值的SHAP值多数分布于0附近，但存在若干离群点，反映出该指标在绝大多数样本中影响较弱，而在特定临床情境下可能具有显著效应。血肌酐的SHAP值分布大致对称，集中于-0.5~1.0范围内，提示其影响相对稳健且均衡。乳酸最大值的SHAP值分布左偏，主要集中于-1.0~0.5范围内，说明其更倾向于对预测结果产生负向影响。APTT最大值的SHAP值高度集中于-0.5~0.5范围内，进一步支持其整体影响较小的结论。

2.3 模型的性能表现

2.3.1 列线图模型

列线图在内部验证集中显示出良好的预测效能，C指数为0.845(95% CI 0.811~0.879)。在eICU-CRD和CSU-XYS-ICU中，C指数分别为0.827(95% CI 0.800~0.854)和0.779(95% CI 0.687~0.871)。根据约登指数(Youden index)的最大值，列线图在训练集中的最佳截断值设定为23.5%。在训练集中，敏感度和特异度分别为76.5%和79.2%；在内部验证集中，敏感度和特异度分别为71.8%和81.9%；在eICU验证集中，敏感度和特异度分别为64.9%和83.6%；在CSU-XYS-ICU验证集中，敏感度和特异度分别为86.2%和65.4%。图7展示了ROC，图8展示了内部验证集和独立测试集的校准曲线。MIMIC-IV训练集、MIMIC-IV内部验证集、eICU-CRD外部验证集、CSU-XYS-ICU外部验证集的布里尔分数(Brier score)分别为0.119、0.1228、0.1251、0.1794，表明预测值和观察值之间具有良好的一致性。

DCA结果(图9A)显示：在训练集、内部验证集、eICU-CRD外部验证集中，模型均表现出宽泛的有效阈值区间，分别为0.17~1.00、0.15~1.00，而在CSU-XYS-ICU外部验证集中阈值范围较窄，为0.19~0.70)。在3个数据库中，标准化净获益均显著高于“全干预”(灰色斜线)和“不干预”(水平线)策略，特别是在风险阈值>0.3时，模型指导的个体化干预策略可提升15%~22%的净临床获益。CLC结果(图9B)显示：当风险阈值在0~0.4时，预测高危患者数(实线)与真实需要干预患者数(虚线)存在显著偏离；而当阈值>0.4时，2条曲线趋近度提升至85%以上，特别是阈值在0.6~0.7时，预测结果与实际情况的匹配度达92%。这表明模型在高危患者分层中具有精准识别能力。

2.3.2 XGBoost模型

采用XGBoost算法构建的预测模型在多个独立数据集上表现出差异化的性能表现(图10)。XGBoost模型在MIMIC-IV训练集中表现优异(准确度0.925，AUC=0.978，95% CI 0.969~0.985)，在内部验证集中AUC为0.943(95% CI 0.924~0.959)。在2个外部验证集中，eICU-CRD(AUC=0.825，95% CI 0.817~0.861)与CSU-XYS-ICU(AUC=0.766，95% CI 0.700~0.873)的敏感度和特异度呈反向波动，后者的特异度降至0.414，但AUC仍在临床可接受范围内，提示模型对阳性病例识别稳健，但阴性判别能力随数据异质性下降。在2个外部验证集中，XGBoost模型的敏感度(0.846~0.860)优于特异度(0.414~0.632)。

校准曲线分析结果(图11)显示模型预测概率与实际发生率一致性良好，MIMIC-IV训练集Brier分数0.054，内部验证集微升至0.088，仍较为优秀。外部验证时，eICU-CRD和CSU-XYS-ICU的Brier分数分别增至0.142和0.198，校准误差呈梯度上升，与模型跨中心性能衰减趋势一致，提示数据异质性对校准稳定性的影响逐级放大。最后通过NRI的系统评估发现Nomogram模型与XGBoost模型间稍有差异。列线图模型在分类效能上表现出更强的临床适用性(NRI值为0.581)，表明列线图模型在患者结局预测能力上的优势具有统计学意义。

3 讨 论

本研究通过多中心临床数据整合，创新性地构建了融合凝血功能动态指标(如PT、INR等的最大值和最小值)与器官损伤标志物(如乳酸、血肌酐及总胆红素)的脓毒症合并DVT患者院内死亡风险的预测模型。在本研究中，临床适用性定义为模型整合真实医疗场景的能力，主要包括：1)指标获取的可行性，依赖常规检测项目(如凝血功能、乳酸和血肌酐)； 2)结果的可解释性，变量权重与病理生理机制吻合(如凝血动态指标反映微血栓形成风险)；3)操作的便捷性：支持床旁快速评估(如列线图可视化评分系统)；4)与临床指南的协同性，可无缝嵌入现有诊疗流程，如直接关联《脓毒症性凝血病诊疗中国专家共识(2024版)》的分层干预策略。本研究结果显示：基于传统统计学的列线图模型在预测效能(内部验证集C指数为0.845，95% CI 0.811~0.879；外部测试集C指数为0.827，95% CI 0.800~0.854)与临床适用性方面均优于XGBoost机器学习模型，校准曲线与布里尔评分进一步验证了预测值与实际观察值的高度一致性；结合《第3版脓毒症与脓毒性休克国际共识定义(脓毒症-3)》^[2]“早期风险分层指导精准干预”原则及《静脉血栓栓塞症抗凝治疗微循环血栓防治专家共识》^[24]对凝血动态监测的推荐，该模型的临床应用可具体体现为：入院24 h内通过电子病历提取最近至少3次凝血功能指标检测结果及器官损伤标志物检测结果[如心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I， cTnI)>0.04 ng/mL提示心肌损伤、血肌酐较基线升 高≥50%提示肾损伤]，输入列线图计算死亡风险评分(0~10分)；参照《脓毒症性凝血病诊疗中国专家共识(2024版)》^[25]风险阈值(低风险<3分、中风险3~6分、高风险>6分)，对于低风险患者，维持常规抗凝(如每日给予低分子肝素4 000 U)，中风险患者加强凝血监测(每12 h检测D-二聚体)，对于高风险患者，进行多学科会诊和床旁下肢静脉超声筛查(推荐级别2B)，并调整抗凝方案(如利伐沙班15 mg，每日2次，联合间歇性气压治疗)；通过模型校准曲线动态评估干预有效性，若48 h后风险评分未达到下降≥2分，则升级治疗(如加用抗血小板药物或调整抗生素)。该模型不仅为脓毒症凝血病患者的精准管理提供了可床旁操作的新型风险分层工具(较传统Padua评分增加了凝血动态维度，较Wells评分补充了器官损伤指标)，更通过“传统统计模型+临床指南”的协同模式，为机器学习模型在真实世界落地提供了范式参考——在保证预测效能的同时，优先考虑指标获取的临床可行性(均为常规生化检测项目)与结果解读的可解释性(变量权重与病理生理机制吻合)，真正达到了赋能临床决策的目的。

本研究发现APTT最小值(OR=1.09，95% CI 1.08~1.11)对死亡风险的预测效力高于APTT最大值(OR=1.01，95% CI 1.00~1.01)，提示持续性凝血功能障碍较短暂性指标异常更具预后价值。这一发现与脓毒症“凝血-炎症-内皮损伤”恶性循环理论高度契合^[4-5]：APTT延长反映抗凝治疗不足或纤溶抑制状态，进而通过微血栓形成加剧器官低灌注^[26-29]。值得注意的是，乳酸最大值(OR=1.56，95% CI 1.39~1.75)作为组织缺氧的敏感标志物，其预测权重印证了脓毒症休克中氧代谢障碍的核心地位^[30-32]。模型在跨中心验证中表现稳健(2个外部验证集的C指数分别为0.827、0.779)，表明其在不同医疗资源场景下均具备一定的临床应用潜力，尤其适用于缺乏复杂计算平台时的床旁快速风险评估。

XGBoost模型在训练集表现出极强的判别能力(AUC=0.982)，但在外部验证集中，效能出现显著衰减(eICU-CRD，AUC=0.825；CSU-XYS-ICU，AUC=0.766)。尽管独立验证队列的AUC值仍高于临床可接受阈值(AUC≥0.75)，但训练集与外部验证集的性能差异需从模型机制与数据特征层面深入剖析：从模型特性看，XGBoost作为典型的集成学习模型，可通过梯度提升机制高效捕捉高维特征间的复杂非线性关系，这使其在训练集(数据分布集中、特征噪声较少)中易实现过饱和拟合——模型可能过度学习了训练集的局部特异性特征(如特定医疗中心的检测设备误差、病例纳入偏倚等)，而对外部验证集中的异质性数据(如不同医疗中心的病例特征分布偏倚、实验室检测标准差异)缺乏泛化能力。相较之下，列线图基于逻辑回归框架，通过BIC进行变量筛选时，在优化似然函数的同时额外增加了参数复杂度惩罚项，这种机制天然倾向于保留与结局强相关且生物学意义明确的变量(如年龄)，既降低了模型对噪声特征的过拟合风险，又通过纳入临床先验知识(如年龄作为基础生理状态的核心指标)提升了对不同数据分布的鲁棒性^[33-35]。

XGBoost模型与列线图模型均识别出APTT、乳酸及血肌酐等关键预测因子，提示这些指标是脓毒症预后的核心生物学标志物；而列线图额外纳入年龄变量，则体现了传统统计模型对临床经验知识的显性整合优势^[36-37]。这种"双模型验证"策略虽已初步平衡了预测精度与可解释性^[38-39]，但仍有探索进一步优化的空间：一方面可通过模型融合技术(如将XGBoost提取的高维特征作为输入，结合列线图的核心变量构建混合模型)，在保留机器学习特征挖掘优势的同时引入复杂度约束；另一方面可针对外部验证效能衰减问题，采用迁移学习(利用源域训练集预训练模型，再通过目标域少量数据进行微调)或数据校准(不同中心的检测指标进行标准化转换)等方法，降低数据分布差异对模型性能的影响。未来研究可进一步通过Shapley值分析量化XGBoost过拟合特征的贡献度，或通过分层验证，按病例特征进行亚组分析，明确模型在特定人群或场景中的性能表现，从而定位效能衰减的具体情境，为模型改进提供更精准的方向。

相较于SOFA等传统评分系统^[40-41]，本模型在3个方面有突破性进展：首先，聚焦凝血-炎症交互指标，填补了现有评分系统对脓毒症合并DVT相关死亡风险预测的盲区。本研究发现APTT最小值每增加1个单位，死亡风险增加9%，这一关联在SOFA评分中未被量化。其次，动态监测指标(如乳酸最大值)的引入可更敏感地捕捉病情恶化趋势。本研究发现死亡组乳酸最大值较存活组升高49%，提示单次检测可能低估持续高乳酸血症的危害^[12]。最后，通过可视化列线图实现个体化风险评估，临床医生可根据APTT波动幅度、年龄分层及乳酸峰值快速筛选出高风险人群。决策曲线分析表明，当死亡风险阈值>10%时，采用本模型指导治疗可显著提高净获益，这为个体化抗凝策略与器官支持时机的选择提供了量化依据。

本研究的局限性在于：1)回顾性设计可能导致选择偏倚，尽管采用多重插补法处理缺失数据，但关键指标(如D-二聚体)因高缺失率被排除，可能影响模型对纤溶系统的评估效能；2)当前研究的外部验证集存在一定局限性，具体表现为来自区域性医疗中心，且样本量相对较小。这种样本量的限制可能对模型在不同地域、不同医疗水平机构中的泛化能力产生影响，导致验证结果的普适性证据强度不足。因此，后续研究需通过设计前瞻性多中心队列研究，纳入更广泛地域、不同等级医疗中心的多维度临床数据，从而更全面地验证模型在多样化临床场景中的适用性和稳定性；3)未纳入新型血栓标志物(如血栓调节蛋白、中性粒细胞胞外诱捕网)，可能限制模型对微血栓形成机制的深入解析。未来研究可结合多组学技术揭示凝血-炎症网络关键调控节点，并开发嵌入式临床决策支持系统，实现风险预警与治疗推荐的实时联动。

本研究结果显示，基于列线图和XGBoost模型的脓毒症合并DVT患者院内死亡的预测模型均有效，且列线图模型的预测性能更优。本研究筛选出年龄、APTT最小值、APTT最大值、乳酸最大值及血肌酐最大值作为脓毒症合并DVT患者院内死亡的关键预测参数。这些发现为临床评估脓毒症合并DVT死亡风险提供了多维度的参考依据。尽管本研究为初步探索，但仍可为未来临床研究提供有价值的指导。

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基金资助

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