m6A甲基化修饰在光老化和紫外线诱发皮肤癌中的作用

Role of m6A methylation modification in photoaging and ultraviolet-induced skin cancers

摘要

紫外线辐射作为一种重要的环境致癌因子，通过诱导DNA损伤、氧化应激及慢性炎症级联反应，促进皮肤光老化和皮肤癌的发生、发展。N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine，m6A)修饰酶(writer/eraser/reader)在紫外线致皮肤光老化和癌变中起双重调控作用：在光老化方面，活性氧(reactive oxygen species，ROS)-m6A轴通过调控基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)、炎症因子、DNA损伤修复、细胞凋亡及胶原代谢，加速胶原降解与上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)；在皮肤癌方面，m6A甲基化修饰酶通过影响癌变信号通路及肿瘤增殖、侵袭、转移、免疫逃逸等过程促进肿瘤进展。多酚类、皂苷类、生物碱类中药活性成分可调控m6A修饰酶活性，干预光老化和皮肤癌变。本研究整合现有证据构建了这些中药单体成分靶向m6A相关通路的干预框架，为紫外线皮肤损伤提供了表观遗传新靶点。基于m6A动态调控的中药多组分协同治疗策略或将成为未来研究的重点。

Abstract

Ultraviolet (UV) radiation, one of the critical environmental carcinogenic factors, promotes skin photoaging and carcinogenesis by inducing DNA damage, oxidative stress, and chronic inflammatory cascades. N6-methyladenosine (m6A)-modifying enzymes (writers, erasers, and readers) play bidirectional regulatory roles in UV-mediated skin pathology. In photoaging, the reactive oxygen species (ROS)-m6A axis accelerates collagen degradation and epithelial-mesenchymal transition (EMT) through modulation of matrix metalloproteinases (MMPs), inflammatory mediators, DNA damage repair, apoptosis, and collagen metabolism. In skin cancers, m6A regulators promote tumor progression by influencing oncogenic signaling, proliferation, invasion, metastasis, and immune evasion. Bioactive monomeric compounds derived from traditional Chinese medicine, including polyphenols, saponins, and alkaloids, can regulate the activity of m6A enzymes to interfere with photoaging and UV-induced skin carcinogenesis. This study integrates current evidence to establish an m6A-targeted epigenetic intervention framework for UV-induced skin injury and highlights the potential of synergistic multi-component m6A-modulating therapeutic strategies as a future research priority.

关键词

m6A甲基化修饰 / 皮肤癌 / 紫外线辐射 / 中药 / 黑色素瘤 / 皮肤鳞状细胞癌

Key words

m6A methylation modification / skin cancer / ultraviolet radiation / traditional Chinese medicine / melanoma / cutaneous squamous cell carcinoma

在外源性衰老因素中，光老化是导致皮肤衰老最显著的类型，其病理机制与长期紫外线(ultraviolet，UV)辐射相关，临床表现为皮肤松弛、干燥、皱纹、色素不均及角质层增厚等特征性改变^[1]。流行病学数据^[2]显示，在皮肤光类型为II型和III型的人群中，光老化的发生率高达90%。值得注意的是，UV辐射的致癌效应已得到充分验证——约65%的黑色素瘤和90%的非黑色素瘤皮肤癌与累积性UV暴露存在直接剂量-效应关系。在光老化过程中，持续性氧化应激与慢性炎症共同构成恶性转化的微环境，通过异常激活关键信号通路，同时伴有真皮结构破坏，最终促进肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)的形成。这一系列病理生理变化涉及DNA损伤修复、氧化应激响应及细胞周期调控等多层次分子事件。

表观遗传学在生物学领域中发挥极为重要的作用，它能够通过转录因子网络动态调控、组蛋白修饰、DNA甲基化模式重塑和非编码RNA介导的基因沉默等多元途径，实现对基因表达的精确时空控制。其中，RNA表观遗传修饰作为一种关键的表观转录调控机制，主要通过影响RNA稳定性、翻译效率及亚细胞定位来调控基因表达。N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine，m6A)是最常见的信使RNA(messenger RNA，mRNA)甲基化修饰形式，其特征为腺苷第6位氮原子的甲基化，该修饰由甲基转移酶复合体(methyltransferase complex，MTC)催化生成，并呈现动态可逆性^[3-4]。

皮肤是人体最大的暴露器官，易受环境因素和个体生活方式影响。这些因素不涉及DNA序列改变，而是通过表观遗传学调控皮肤状态。这种可在体细胞分裂中遗传的基因表达调控模式已成为皮肤病发病机制研究的新范式^[5]。鉴于m6A修饰的普遍性、可逆性及多功能性，m6A甲基化修饰在皮肤发育、自身免疫性皮肤病和皮肤癌中受到广泛关注。研究^[5-6]表明，m6A修饰不仅能直接调控RNA的稳定性和翻译效率，更与组蛋白修饰和DNA甲基化等经典表观遗传机制形成交互对话，进而深度参与炎症、免疫和细胞分化等关键病理环节。值得关注的是，多种中药活性成分可通过特异性调控m6A修饰酶活性，干预疾病相关信号通路的表观遗传调控网络。本文系统阐述m6A修饰在皮肤光损伤中的分子机制及中药活性成分调控m6A的潜在治疗价值，并提出中药活性成分通过m6A甲基化修饰抑制光老化和皮肤癌变的假说，为开发靶向RNA修饰的光防护剂及皮肤癌精准治疗策略提供理论支撑。

1 UV诱导的皮肤光老化和皮肤癌

UV通过直接和间接2种途径诱导DNA损伤，其中较短波段的紫外线B(ultraviolet B，UVB；波段为280~315 nm)可直接作用于DNA分子，主要诱导形成环丁烷嘧啶二聚体(cyclobutane pyrimidine dimer，CPD)和(6-4)嘧啶酮光产物[pyrimidine-(6-4)-pyrimidone photoproducts，6-4PP]，这2种光损伤产物会破坏DNA双螺旋结构^[7]，对皮肤造成损伤；相对地，较长波段的紫外线A(ultraviolet A，UVA；波段为315~400 nm)则通过激发内源性光敏剂产生活性氧(reactive oxygen species，ROS)导致8-氧代鸟嘌呤 (8-oxo-7,8-dihydroguanine，8-oxoG)等氧化性碱基损伤^[7]。这些DNA损伤若未被核苷酸切除修复(nucleotide excision repair，NER)系统及时修复，将逐步累积形成特征性突变谱。临床研究^[8]显示，在皮肤鳞状细胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma，cSCC)中C>T单碱基转换突变占比高达75%，而在黑色素瘤中CC>TT双碱基颠换突变占比达65%，这些突变特征已成为UV暴露的分子标志。

在慢性光老化进程中，持续性ROS累积通过激活转录因子激活蛋白-1(activating protein-1，AP-1)/核因子-κB(nuclear transcription factor-kappa B，NF-κB)信号通路促进基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)1/3/9过度表达，导致细胞外基质I型和Ⅲ型胶原的异常降解。此外，ROS还会诱导真皮成纤维细胞向癌相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts，CAFs)转化，通过分泌转化生长因子-β(transforming growth factor-beta，TGF-β)、白细胞介素(interleukin，IL)-6等细胞因子，构建促纤维化微环境^[9]。UV诱导的TP53、PTCH1和HRAS等关键抑癌基因/原癌基因突变，与慢性炎症微环境中的肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)、IL-1β等炎症因子产生协同效应。这种基因-微环境互作模式显著加速上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)进程，赋予肿瘤细胞迁移、侵袭特性^[9]。这些突变导致基因组不稳定性加剧和磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)等关键信号通路异常激活，使肿瘤细胞突破生长抑制、获得增殖优势，并通过程序性死亡受体配体1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)上调等机制实现免疫逃逸，最终形成具有免疫抑制特性的TME^[10]。

2 m6A甲基化修饰的酶与作用机制

m6A甲基化修饰是真核生物中最常见的RNA修饰，占全部mRNA修饰的80%以上。高通量测序分析显示，该修饰位点主要富集于mRNA的5'非翻译区(5'-untranslated region，5'-UTR)、终止密码子区域及3'非翻译区(3'-untranslated region，3'-UTR)，且严格遵循RRACH(其中R代表嘌呤A或G，H代表非鸟嘌呤A、C或U)保守序列特征^[11]。m6A甲基化修饰的过程呈现动态可逆特性，由3类核心酶(m6A甲基化转移酶、m6A去甲基化酶、m6A结合蛋白)协同调控。这种动态可逆特性使得细胞能够快速、精确地响应内外部环境刺激，通过瞬时改变特定RNA分子的m6A修饰水平，调控其代谢命运(稳定性、定位、翻译效率、剪接等)，从而实现对基因表达的时空特异性控制^[12-13]。m6A修饰的动态平衡是维持细胞稳态的关键分子机制，其异常调控已被证实与多种病理过程存在因果关系，特别是在皮肤光老化进程和皮肤癌发生、发展中扮演重要角色。

2.1 m6A甲基化修饰的酶

2.1.1 m6A甲基化转移酶复合物(writers)

m6A甲基化修饰过程由高度保守的甲基转移酶复合体催化完成，该复合体具有精密的模块化组成结构：1)甲基转移酶样蛋白3(methyltransferase like 3，METTL3)作为催化亚基，直接介导S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine，SAM)依赖性甲基转移反应；2)甲基转移酶样蛋白14(methyltransferase like 14，METTL14)作为结构亚基，通过RNA结合域确保底物特异性；3)Wilms肿瘤相关蛋白(Wilms tumor 1-associated protein，WTAP)虽不具备催化活性，但可促进METTL3-METTL14异源二聚体组装，并通过稳定细胞周期调控因子mRNA影响增殖进程^[14-16]。此外，新发现的METTL16展现出独特的亚细胞定位特异性：在细胞核内特异性修饰数百个mRNA靶标，而在细胞质中则通过招募真核翻译起始因子3A(eukaryotic initiation factor 3 subunit A，eIF3A)/B翻译起始因子及核糖体RNA促进数千转录本的翻译效率^[17]。复合体的功能完整性还依赖于多种调控因子的协同作用，包括核定位调控因子锌指含CCCH结构域蛋白13(zinc finger CCCH-type containing 13，ZC3H13)、甲基化活性调节因子锌指含CCHC结构域蛋白4(zinc finger CCHC-type containing 4，ZCCHC4)、底物识别辅助因子RNA结合模体蛋白15/15B(RNA binding motif protein 15/15B，RBM15/15B)及病毒性m6A甲基转移酶相关蛋白(vir-like m6A methyltransferase-associated protein，VIRMA)等，这些组分通过精准调控复合体的亚细胞定位、结构稳定性及底物选择性等机制，共同确保m6A甲基化修饰的精确建立与动态平衡^[18]。

2.1.2 m6A去甲基化酶(erasers)

m6A去甲基化酶是特异性去除RNA中N6-甲基腺苷修饰的酶类，主要包括2大功能亚类，即脂肪质量和肥胖相关蛋白(fat mass and obesity-associated protein，FTO)和alkane monooxygenase同源蛋白5(alkane monooxygenase homolog 5，ALKBH5)。FTO是首个被鉴定的m6A去甲基化酶，属于α-酮戊二酸依赖型双加氧酶家族，通过氧化反应将m6A依次转化为N6-羟甲基腺苷(N6-hydroxymethyladenosine，hm6A)和N6-甲酰腺苷(N6-formyladenosine，f6A)中间产物，最终水解还原为腺苷^[19-20]。FTO在神经组织中呈现特异性高表达模式，通过调控能量代谢相关基因的m6A修饰水平参与维持体重稳态，其功能异常与肥胖和神经系统疾病存在显著病理关联^[21]。而同家族的ALKBH5则采用直接去甲基化机制，无需中间产物即可直接将m6A还原为腺苷，这种独特的催化特性使其在RNA代谢调控、生殖系统发育及肿瘤发生和发展中发挥关键作用^[22-23]。

2.1.3 m6A结合蛋白(readers)

m6A结合蛋白作为RNA表观遗传信息的解码器，通过特异性识别m6A修饰位点调控RNA命运。该过程主要依赖保守的结构域与m6A修饰的RNA发生相互作用。目前研究较多的m6A结合蛋白包括YT521-B同源性(YT521-B homology，YTH)结构域家族蛋白(YTH domain family protein，YTHDF)和含有YTH结构域的蛋白(YTH domain-containing protein，YTHDC)^[24]。YTHDF1通过其YTH结构域特异性识别m6A修饰位点，促进mRNA的核糖体重组，并与真核翻译起始因子相互作用，提高目标mRNA的翻译效率；YTHDF2则通过招募碳源抑制因子4-转录负调控复合物(carbon catabolite repression 4-negative on transcription complex，CCR4-NOT)，介导m6A修饰mRNA的降解过程；YTHDF3不仅能与YTHDF1协同作用增强甲基化mRNA的翻译效率，同时也参与由YTHDF2介导的mRNA降解途径^[25-30]。此外，异质性核糖核蛋白(heterogeneous nuclear ribonucleoproteins，hnRNPs)家族成员和胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白家族(insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein，IGF2BP)也被证实能够识别m6A修饰位点，这些蛋白质通过增强RNA分子的稳定性，参与RNA的加工与代谢调控过程^[31]。

2.2 m6A甲基化修饰的酶在皮肤光老化中的作用机制

2.2.1 m6A甲基化转移酶

m6A甲基转移酶复合物中，METTL3被确认为唯一具有催化活性的核心组分，其他组分主要辅助其催化功能及与RNA底物结合。光老化机制研究^[32]已证实，UVB辐射诱导的DNA损伤，包括DNA分子结构改变(如CPD形成)，这些损伤会干扰DNA复制与转录过程。Xiang等^[33]研究发现，UV照射后，甲基化修饰热点向poly(A)+RNA的5'-UTR区域富集，该修饰由METTL3介导。当METTL3催化活性缺失时，细胞修复UV诱导的CPD效率降低，对UV的敏感性显著增强。研究^[34]发现，UV照射后DNA聚合酶κ(DNA polymerase kappa，Polκ)向损伤位点的募集过程完全依赖METTL3的催化活性。Guo等^[35]进一步研究发现，UVB照射可促进黑色素细胞整体m6A修饰水平上调，并通过上调METTL3表达，激活m6A-Yes相关蛋白1(Yes1 associated transcriptional regulator，YAP1)/TEA域转录因子(TEA domain transcription factor 1，TEAD1)信号轴，从而激活黑色素生成通路，加剧色素沉着。METTL3在光老化过程中呈现时空双相调控：UV暴露早期(<24 h)通过增强DNA修复发挥保护作用，而持续暴露(>48 h)后则转向促进衰老表型^[33-35]。

METTL14通过调控m6A修饰参与DNA损伤响应基因的表达调节。Yang等^[36]证实UVB辐射通过降低METTL14蛋白水平，削弱损伤特异性DNA结合蛋白2(damage specific DNA binding protein 2，DDB2)介导的DNA修复能力并促进皮肤肿瘤细胞增殖。Chen等^[37]研究表明，UVB照射降低人真皮成纤维细胞(human dermal fibroblasts，HDFs)中m6A修饰水平和METTL14表达，而过表达METTL14可部分逆转UVB诱导的细胞活力下降、p53/p21上调及I型胶原降解等光老化表型，其机制涉及miR-100-3p/表皮生长因子受体反馈抑制剂1(ERBB receptor feedback inhibitor 1，ERRFI1)信号轴调控。METTL14还可通过其RNA结合能力增强METTL3对靶mRNA的识别和修饰效率^[38]。Zhang等^[39]的转录组分析揭示光老化皮肤组织中1 365个mRNA存在差异m6A修饰模式，在UVB诱导的人永生化角质形成细胞(human immortalized keratinocyte line，HaCaT)衰老过程中，METTL3/14上调通过m6A依赖性机制激活着丝粒蛋白E(centromere protein E，CENPE)、金属离子依赖性蛋白磷酸酶1B(protein phosphatase, Mg²⁺/Mn²⁺ dependent 1B，PPM1B)和原肌球蛋白(tropomyosin 1，TPM1)的表达，触发炎症反应和细胞衰老通路。METTL3/14抑制剂SAH在体内外实验^[39]中均显示出显著改善光老化表型(包括皱纹、红斑及胶原结构紊乱等)的治疗潜力。

KIAA1429作为m6A甲基转移酶复合体的关键支架蛋白，通过连接催化核心蛋白质参与m6A修饰调控过程。研究^[40]发现，在UV辐射模型中，整体m6A修饰水平升高，且与KIAA1429表达上调呈现相关性。在UV辐射组与对照组的全转录组m6A测序分析中，鉴定出1 331个差异甲基化基因，其中1 192个(90%)呈现过甲基化状态。深入机制解析表明，KIAA1429通过三重调控网络影响胶原合成相关基因表达，以微原纤维相关蛋白4(microfibril-associated glycoprotein 4，MFAP4)为关键靶点，调控转化生长因子β受体Ⅱ(transforming growth factor beta receptor II，TGF-βRII)和MMP1的表达水平^[40]。这一发现不仅揭示了m6A修饰在胶原代谢中的核心作用，更为开发靶向表观遗传修饰的光老化干预策略提供了理论依据。

2.2.2 m6A去甲基化

在m6A去甲基化酶系统中，FTO与ALKBH5通过不同的分子机制参与调控光老化进程。FTO在UV诱导的细胞凋亡过程中发挥关键保护作用。Lin等^[41]通过建立反复UV照射的HaCaT细胞和BALB/c-Nu裸鼠模型，采用m6A-seq技术检测到861个m6A修饰增加位点和425个减少位点，经京都基因与基因组数据库(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG)通路分析发现这些差异修饰基因显著富集于凋亡相关信号通路。结果显示UV损伤后FTO表达水平下调，过表达FTO则能改善细胞活力，还能抑制细胞凋亡，并通过特异性降低脂肪酶相关酰基转移酶3(lysophosphatidylcholine acyltransferase 3，LPCAT3)基因的m6A修饰水平，促进LPCAT3表达，从而维持细胞存活，这一系列发现揭示了FTO-m6A-LPCAT3调控轴作为光老化治疗新靶点的潜力。此外，在UV应激条件下，FTO与METTL3通过动态调控m6A修饰在DNA损伤位点的沉积，共同参与DNA损伤修复过程^[33]。ALKBH5是免疫炎症反应的重要表观遗传调控因子，研究^[42-43]发现UVB照射可诱导HaCaT细胞中ALKBH5表达上调，激活NOD样受体家族含吡啶结构域蛋白3(NOD-like receptor family, pyrin domain containing 3，NLRP3)炎症小体通路促进细胞凋亡和焦亡，同时增加IL-1β、IL-6等炎症因子释放；干扰小RNA(small interfering RNA，siRNA)沉默ALKBH5可抑制UVB诱导的细胞凋亡与焦亡相关蛋白表达，减少炎症因子释放，并促进细胞增殖，证实了ALKBH5作为光老化治疗新靶点的可行性。这2种去甲基化酶在光老化进程中展现出完全相反的调控方向：FTO通过维持脂质代谢稳态发挥抗凋亡保护作用，而ALKBH5通过激活炎症级联反应驱动光老化进程恶化。METTL3与FTO在DNA损伤位点的动态互作可能构成细胞命运决定的关键分子开关，未来需借助单细胞测序、超高分辨率显微成像等前沿技术，深入解析其在不同细胞亚群中的动态调控轨迹。

2.2.3 m6A结合蛋白

YTH结构域包含蛋白2(YTH domain-containing protein 2，YTHDC2)作为m6A识别蛋白家族的成员，通过特异性结合m6A修饰的RNA调控其翻译效率和稳定性，在DNA损伤修复和细胞凋亡过程中发挥重要作用。Yang等^[44]研究证实，YTHDC2特异性识别损伤位点邻近的m6A修饰，并通过磷酸酶与张力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog，PTEN)/Zeste抑制因子12同源物(suppressor of Zeste 12 homolog，SUZ12)信号通路调控非同源末端连接修复效率。研究^[44]发现，METTL14表达抑制可逆转YTHDC2敲除对DNA修复的促进作用，FTO抑制则能模拟YTHDC2敲除的表型，表明YTHDC2通过m6A修饰依赖性途径精确调控DNA损伤修复过程，阐明了YTHDC2在DNA损伤应答中的分子机制，同时揭示了m6A修饰在基因组稳定性维持中的关键调控作用。

在皮肤光老化进程中，YTHDF2作为m6A识别蛋白家族的核心成员，通过独特的“降解-激活”双轨机制调控慢性炎症反应。研究^[7]揭示，UV辐射通过诱导的慢性低度炎症激活NF-κB和p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路，同时UVB通过促进NLRP3炎症小体组装，增强IL-1β等促炎因子的分泌。Lan等^[45]研究发现，在晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGEs)诱导的皮肤衰老模型中，YTHDF2通过加速抗炎蛋白A20 mRNA的降解，激活NF-κB信号通路和NLRP3炎症小体，最终引起IL-1β等炎症因子释放增加。临床研究^[45]发现临床样本中YTHDF2表达与AGEs积累呈正相关，证实其在多元化老化因素中的枢纽作用。这为探究光老化引起的色素沉着提供了新的视角，也为预防光老化引起的色素沉着提供了一个新的表观遗传治疗靶点。

m6A甲基化修饰在皮肤光老化中的作用机制研究仍处于探索阶段，虽然已证实其参与DNA损伤修复、炎症通路激活、胶原合成调控及细胞凋亡等关键生物学过程(表1)，但具体分子机制仍未系统阐明。目前临床尚缺乏针对m6A修饰的靶向治疗策略用于光老化的防治，凸显了该表观遗传调控机制作为治疗靶点的潜在价值。从研究对象的多样性考虑，不同种族和年龄段的人群对UV辐射的敏感性存在显著差异。老年个体由于累积性光损伤更易出现典型光老化特征，年轻个体则主要表现为早期分子水平改变。黑色素含量和分布差异导致不同种族对UV的防护能力悬殊，这些因素均可能影响m6A修饰的动态变化规律。因此，未来研究需纳入更具代表性的样本群体(包括年龄分层和种族多样性)，并建立标准化的UV暴露模型，以提升研究结论的普适性和临床转化潜力。

2.3 m6A甲基化修饰的酶在UV诱导皮肤癌中的作用机制

在UV相关皮肤癌的表观遗传调控研究中，m6A甲基化修饰展现出显著的肿瘤类型特异性^[46]。在UV诱导的皮肤黑色素瘤和cSCC中已证实METTL3、FTO等m6A调控因子促进肿瘤增殖、侵袭和免疫逃逸等过程(表2)；相较而言，基底细胞癌恶性程度低且转移罕见，其核心机制(Hedgehog通路)研究较为成熟，目前尚未开展m6A甲基化修饰的相关研究^[47]。

2.3.1 黑色素瘤

近30年全球黑色素瘤的发病率呈现显著上升趋势，UV辐射是其最主要的环境致病因素。大规模队列研究^[48]显示，约65%的病例UV暴露存在明确剂量-效应关系，且高UV辐射地区的发病率显著高于低UV辐射区域。

在黑色素瘤发生、发展中，甲基转移酶METTL3的异常高表达通过多重分子机制驱动恶性进展。Chu等^[49]首次证实METTL3通过介导长链非编码RNA SNHG3的m6A修饰调控miR-330-5p表达，促进黑色素细胞增殖、侵袭；Dahal等^[50]证实METTL3通过上调MMP2和N-钙黏蛋白(N-cadherin)表达，增强肿瘤细胞侵袭性；Wu等^[51]进一步阐明METTL3通过m6A依赖性机制稳定UCK2 mRNA，激活Wnt/β-catenin信号通路促进肿瘤转移。在BRAF抑制剂(如PLX4032)耐药黑色素瘤细胞中，METTL3表达上调，提高EGFR mRNA翻译效率，导致EGFR蛋白表达上升，从而异常激活快速加速纤维肉瘤激酶(rapidly accelerated fibrosarcoma kinase，RAF)/丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(mitogen-activated protein kinase，MEK)/细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)通路，为克服靶向治疗耐药提供了新思路^[52]。目前针对METTL3的干预策略取得初步进展，例如金线莲提取物通过特异性下调METTL3，抑制Wnt通路活性，在体内外模型中均显示出显著的抗肿瘤效果，为天然药物研发提供了新方向^[53]。

与METTL3的促癌机制形成互补，去甲基化酶ALKBH5和FTO通过动态重塑RNA甲基化表观遗传调控黑色素瘤恶性进展。Wang等^[54]证实ALKBH5在黑色素瘤组织中显著高表达且与患者不良预后相关，其通过特异性去除ABCA1 mRNA的m6A修饰，降低ABCA1转录本稳定性，从而驱动肿瘤细胞增殖及转移表型，并抑制自噬活性，由此建立ALKBH5-m6A-ABCA1调控轴，为靶向治疗提供了新方向。Li等^[55]进一步揭示ALKBH5通过调控Mct4/Slc16a3表达增加TME的乳酸含量，促进髓系来源抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSC)和调节性T细胞(regulatory T cells，Tregs)浸润；通过抑制ALKBH5可显著增强抗程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1，PD-1)疗法的肿瘤抑制效果，提示其与免疫检查点阻断疗法的协同潜力。在FTO调控网络研究^[56]中，已证实YTHDF2通过降低PD-1、趋化因子受体4(C-X-C chemokine receptor type 4，CXCR4)等免疫相关基因的mRNA稳定性和其介导的m6A依赖性降解途径削弱免疫治疗应答。Liao等^[57]发现CAFs中FTO特异性高表达，通过稳定VEGFA和EGR1转录本驱动血管生成。尽管ALKBH5与FTO同属去甲基化酶家族，但二者在靶基因选择(ALKBH5偏好代谢相关基因，FTO侧重免疫调控基因)及生物学效应(ALKBH5促进免疫抑制微环境，FTO增强血管生成)上呈现显著异质性，提示未来靶向治疗需基于其作用谱系特征进行精准化设计。

在黑色素瘤的m6A表观遗传调控研究中，阅读器蛋白的功能异质性及其动态互作网络为解析肿瘤进展的分子机制提供了新维度。Li等^[58]整合Oncomine、cBioPortal和基因表达综合(Gene Expression Omnibus，GEO)多组学数据库，系统性筛选10个m6A调控因子并构建基因互作模型，揭示YTHDF1与HNRNPA2B1的协同高表达通过激活p53信号轴(CCNB1、CDK1、CHEK1、RRM2、CDK2)显著加速细胞周期进程，其联合诊断模型较单一标志物的敏感性提升逾10%，为基于RNA修饰的动态监测技术开辟了新路径。Shi等^[59]进一步阐明YTHDF3通过特异性识别LOXL3 mRNA的m6A修饰位点并招募eIF3A，直接激活黑色素瘤细胞的EMT程序，驱动远端转移级联反应。YTHDF2则展现出微环境依赖的双向调控特征：在免疫抑制微环境中通过YTHDF2-FTO-PD-1/CXCR4轴介导靶基因mRNA降解以抑制免疫逃逸；在代谢应激条件下则通过稳定促癌转录本促进肿瘤增殖，这种时空特异性调控模式提示其作为治疗靶点的复杂性^[59]。在免疫调控层面，IGF2BPs家族被证实通过双重机制参与恶性表型塑造。Elcheva等^[60]发现其通过稳定VEGFA、MYC等促癌转录本增强肿瘤侵袭性，同时抑制主要组织相容性复合体I类分子表达以阻断抗原呈递；Ghoshal等^[61]揭示IGF2BP1在肿瘤源性细胞外囊泡(extracellular vesicles，EVs)中特异性富集，通过调控miR-21-5p、MMP9等EVs货物分子重构转移前微环境。靶向IGF2BP1的RNA结合抑制剂与BRAF抑制剂联用可协同抑制MAPK/ERK通路活性，并通过恢复T细胞浸润显著逆转耐药表型^[62]。这些研究不仅系统解析了m6A阅读器在肿瘤细胞自主性与微环境交互中的枢纽作用，更为开发基于RNA表观遗传编辑的精准联合疗法奠定了分子基础。

在m6A表观遗传调控网络的靶向治疗策略向临床转化推进的进程中，仍面临多重技术瓶颈和生物学挑战。核心修饰酶(如METTL3)的多效性代谢功能导致小分子抑制剂存在显著脱靶风险，亟须通过冷冻电镜等结构生物学技术解析酶-底物复合物三维构象，指导药物设计提升靶向选择性。TME动态异质性及黑色素瘤基因组不稳定性易诱发克隆选择压力，使单一表观遗传干预易产生适应性耐药，这从机制上解释了表观遗传单药干预难以维持治疗应答持久性的困境。值得注意的是，系统生物学的联合治疗策略展现出突破性潜力：将METTL3抑制剂STM2457与PD-1单克隆抗体联用，可协同调控T细胞耗竭表型和肿瘤抗原呈递效率，重塑TME空间分布^[63]。近期临床试验数据^[64]表明ALBKH5抑制剂ALK04可增强黑色素瘤的免疫治疗效果。这些结果提示整合表观遗传重编程与免疫微环境调控的多维度治疗策略，可能是破解肿瘤进化可塑性的关键突破口。

2.3.2 cSCC

cSCC作为全球发病率第2的皮肤恶性肿瘤，在非黑色素瘤皮肤癌中占比20%~30%，其发病机制与UV暴露呈显著剂量依赖性。流行病学研究^[65]显示，长期日光暴露人群的cSCC发病率较普通人群升高3~5倍，其致病机制涉及UV介导的免疫抑制效应、肿瘤驱动基因(如TP53、NOTCH1)的体细胞突变及促炎性微环境的重编程。在表观遗传调控层面，m6A甲基化修饰通过动态调控致癌信号网络参与cSCC恶性转化，METTL3作为m6A甲基转移酶复合物的核心催化亚基，在cSCC中呈现异常高表达，并通过m6A依赖的转录后调控机制驱动肿瘤干细胞特性维持。Zhou等^[66]研究证实，敲除METTL3可显著抑制cSCC细胞增殖与克隆形成能力，同时诱导角质细胞分化标志物[如兜甲蛋白(loricrin，LOR)、外皮蛋白(involucrin，IVL)]表达上调；进一步机制解析表明，METTL3通过催化ΔNp63 mRNA的m6A修饰增强其稳定性，而ΔNp63作为p63家族成员可通过抑制分化相关基因维持肿瘤细胞未分化状态，使用甲基转移酶抑制剂可剂量依赖性下调ΔNp63蛋白的表达水平并逆转其促癌效应。m6A阅读蛋白YTHDC2通过抑制DNA损伤修复通路加剧基因组不稳定性，与METTL3的促癌作用形成功能拮抗。Liu等^[43]的研究发现，YTHDC2在UVB诱导的DNA损伤应答中通过抑制NER关键酶着色性干皮病互补组A(xeroderma pigmentosum, complementation group A，XPA)的招募，阻碍CPD清除，且该效应独立于其介导的多梳抑制复合物2(polycomb repressive complex 2， PRC2)/H3K27me3表观遗传调控轴，提示其存在非经典m6A信号转导路径。临床队列分析^[67-68]显示YTHDC2表达量与cSCC组织学分级、淋巴转移率呈显著正相关，提示其在肿瘤进展过程中可能发挥潜在作用。此外，IGF2BP1作为m6A动态修饰的关键调控因子，在cSCC中通过稳定b-TrCP1和c-Myc等促癌转录本驱动细胞周期异常进展。Kim等^[69]证实IGF2BP1表达水平与肿瘤分化程度呈负相关，且晚期(T3/T4)患者组织样本中其mRNA水平较早期(T1/T2)显著升高。

由此可见，METTL3-YTHDC2-IGF2BP1轴通过调控致癌基因表达、DNA修复缺陷及表观遗传重塑构建了cSCC的多维度致病网络。针对特定m6A调控节点(如METTL3选择性抑制剂、YTHDC2拮抗肽)的靶向干预或可为克服肿瘤异质性及治疗耐药提供新策略。

综上，m6A在光老化与UV诱导皮肤癌中的调控机制兼具共性与特异性。METTL3在其中扮演双重角色。在光老化的进程中，METTL3过表达早期可以修复DNA损伤，长期慢性UV暴露后可通过激活YAP1/TEAD1轴加剧黑色素生成。在皮肤癌中，METTL3通过稳定致癌RNA直接驱动肿瘤增殖和转移，这种从“修复保护”到“促癌驱动”的转变，提示METTL3的时空特异性可能成为治疗干预的关键节点。光老化的核心特征是真皮基质降解，表现为胶原纤维断裂与MMPs异常活化，KIAA1429通过靶向MFAP4抑制胶原合成，同时上调MMP1表达，加速基质紊乱。而在皮肤癌中，基质重塑更侧重于血管生成与免疫逃逸：FTO在CAFs中促进VEGFA表达，诱导新生血管形成；IGF2BP1通过EVs调控TME，增强黑色素瘤转移。此外，YTHDF2在光老化中通过降解A20 mRNA激活炎症，但在黑色素瘤中可能通过抑制抗原呈递促进免疫逃逸。

3 中药活性成分调控m6A修饰的潜在作用

研究^[70]显示，中药中含有丰富的蛋白质和氨基酸、脂类、多糖类、多酚类、维生素、有机酸、生物碱、皂苷等活性成分，通过多靶点协同作用，在UV相关皮肤病的多靶点调控中展现独特优势，其机制可能涉及表观转录组层面的m6A甲基化网络动态平衡调控。基于跨物种模型验证和多组学数据整合，该研究提出创新假说：中药小分子活性成分通过靶向m6A修饰酶和阅读蛋白，双向干预UV诱导的光老化基质降解与皮肤癌变的表观遗传重编程进程。该机制为开发基于RNA甲基化网络调控的新型植物药疗法提供了理论框架。

3.1 多酚类中药活性成分

3.1.1 槲皮素

槲皮素为多酚类黄酮化合物，因其显著的抗氧化特性备受关注^[71]。槲皮素不仅能有效清除ROS，还可能通过m6A RNA甲基化修饰来影响细胞功能，如Kwak等^[72]的研究发现，富含槲皮苷(槲皮素衍生物)的多花蔷薇提取物可显著抑制UV辐射引起的HaCaT和HSF细胞内ROS、炎症因子IL-6及MMP1的异常升高，同时减轻小鼠皮肤中TNF-α、MMP13的表达及表皮增厚。槲皮素被证实可显著调节m6A甲基化动态平衡，其通过特异性上调甲基转移酶METTL3的表达，增强全局m6A修饰水平，进而靶向调控关键功能基因，如以氧化应激响应枢纽时钟基因Per1为例，槲皮素干预显著提升其m6A修饰丰度及mRNA/蛋白质表达水平，从而有效缓解氧化应激对细胞活性和分化功能的抑制^[73]。这一机制在槲皮素负载的可注射水凝胶治疗牙周骨缺损模型中得到验证：局部递送系统通过维持Per1基因的高甲基化状态，促进组织修复并改善氧化微环境^[73]。尽管槲皮素在UV辐射所致的光老化和皮肤癌中的直接m6A调控证据仍需深入探索，但结合其在UV模型中抑制ROS生成、炎症因子释放及胶原降解的作用，推测其可能通过调控m6A修饰影响皮肤细胞中应激相关基因(如抗氧化通路、基质代谢基因)的表达，从而协同减轻光损伤。未来需在皮肤细胞模型中直接验证槲皮素对m6A甲基化酶及下游靶基因的调控作用，以明确其表观遗传层面的防护机制。

3.1.2 黄芩素

黄芩素作为天然黄酮类化合物，被证实可通过表观转录组调控发挥抗肿瘤作用。Zhao等^[74]通过建立胰腺导管腺癌细胞系模型，综合应用反转录聚合酶链式反应(reverse transcription polymerase chain reaction，RT-PCR)、甲基化RNA免疫共沉淀-定量聚合酶链式反应(methylated RNA immunoprecipitation-quantitative polymerase chain reaction，MeRIP-qPCR)、四唑盐比色法(methyl thiazolyl tetrazolium，MTT)等技术，系统评估黄芩素对细胞功能和m6A修饰的调控作用，结果表明黄芩素能特异性抑制FTO的表达，进而显著增强EMT关键转录因子ZEB1 mRNA的m6A甲基化修饰水平，从而导致ZEB1 mRNA稳定性降低及表达下调，最终阻断TGF-β信号通路诱导的EMT进程。挽救实验进一步证实，TGF-β/FTO/ZEB1信号轴是黄芩素的核心作用靶点。生物信息学分析^[75-76]确定了ZEB1是受FTO调控的重要修饰靶标，并在黑色素瘤和cSCC中均呈现异常高表达。基于上述调控网络，黄芩素在黑色素瘤和cSCC中可能通过FTO-m6A-ZEB1调控轴下调ZEB1表达，逆转间质表型，抑制细胞迁移与浸润能力，降低肿瘤细胞分化潜能，为靶向m6A修饰的皮肤癌治疗提供理论依据。

3.1.3 姜黄素

姜黄素是从姜科植物姜黄根茎中分离的疏水性多酚化合物，现有研究^[77]表明，姜黄素能够直接减少ROS积累，降低氧化应激水平；或上调抗氧化酶系统，包括谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、过氧化氢酶(catalase，CAT)的活性；或通过减轻内质网应激、炎症和细胞凋亡等多途径发挥细胞保护作用。Thapa Magar等^[78]通过建立UVB辐射诱导的小鼠皮肤损伤模型进行实验，观察到局部应用姜黄素能有效改善多种病理表征，如显著抑制炎症细胞浸润，缓解胶原纤维排列紊乱，同时降低脂质过氧化损伤水平；在UVB刺激的HaCaT细胞实验中进一步发现，姜黄素通过激活E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)信号转导通路发挥保护作用，不仅明显减少乳酸脱氢酶外泄和ROS生成，还能有效减轻DNA损伤程度。Wang等^[79]研究表明，METTL3在氧化应激中可能发挥保护作用，在小鼠肾小管上皮细胞中过表达METTL3，可显著降低ROS水平和脂质过氧化标志物丙二醛活性，同时提高SOD、CAT和GSH-Px的活性。研究^[79]发现，METTL3通过m6A依赖的方式正向调控miR-873-5p的成熟，该microRNA靶向抑制Keap1蛋白，激活Keap1-Nrf2通路，从而对抗氧化应激和细胞凋亡。基于这些证据，推测姜黄素可能通过调控METTL3表达或活性，增强细胞内m6A修饰水平，从而促进抗氧化相关miRNA的成熟，抑制Nrf2降解。这与研究^[77-79]观察到的姜黄素减轻乳酸脱氢酶释放、胶原紊乱和炎症浸润的表型高度吻合。后续研究需通过METTL3基因敲除、m6A-seq转录组分析和双荧光素酶报告实验验证姜黄素对METTL3-m6A修饰网络的调控特异性。

3.1.4 白藜芦醇

白藜芦醇作为具有多靶点调控特性的天然多酚类化合物，因其抗炎、抗氧化及延缓衰老的特性备受关注。研究^[80]表明，白藜芦醇能够通过抗氧化应激通路、抑制炎症、抑制细胞凋亡等多种机制，抑制UV诱导的皮肤损伤。白藜芦醇干预能有效逆转这一趋势。在H₂O₂模拟氧化应激诱导的细胞早衰模型中，白藜芦醇处理显著恢复了整体的m6A甲基化水平。这种恢复作用源于其对m6A甲基化酶系统的动态调节。白藜芦醇不仅能提升METTL14的活性，促进m6A甲基化修饰的生成，还能抑制YTHDF2、异质性核糖核蛋白A2/B1(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2/B1，hnRNPA2B)的表达，从而重塑有利于细胞稳态的m6A甲基化微环境^[81]。白藜芦醇对m6A甲基化的调控具有基因特异性，并直接影响关键衰老相关基因的表达和功能。研究^[82]发现，白藜芦醇处理显著提高了细胞周期调控因子CCND2基因转录本上的m6A修饰水平。这种高甲基化状态抑制了细胞周期蛋白D2(cyclin D2，CCD2)的翻译效率，导致其蛋白质表达下降，从而有助于缓解氧化应激导致的细胞周期阻滞(如G₂/M期阻滞)。相反，对于转录因子E2F1，白藜芦醇则降低了其mRNA上的m6A甲基化水平。低m6A修饰增强了E2F1 mRNA的稳定性及其蛋白质表达，有利于维持正常的转录调控功能。此外，白藜芦醇还下调了应激反应基因GADD45B的m6A修饰及其mRNA和蛋白质表达水平，三者呈正相关，共同抑制了促衰老信号的转导^[81]。因此提出假设：白藜芦醇通过恢复UV损伤引起的整体m6A甲基化水平失衡，并精准调控CCND2、E2F1、GADD45B等关键基因的m6A修饰状态及其表达，有效改善了细胞周期进程阻滞、氧化应激损伤及炎症因子分泌等衰老表型。这一基于m6A甲基化的表观遗传调控机制，为深入理解白藜芦醇抗皮肤光老化及UV损伤的作用提供了新的理论基础和潜在干预靶点。

3.2 皂苷类中药活性成分

人参皂苷Rh2是从人参中提取的一种稀有皂苷类活性成分，属于原人参二醇型皂苷。作为人参的主要药理活性物质之一，Rh2能通过多种机制抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡并抑制转移。在黑色素瘤小鼠模型中，人参皂苷Rh2被证明可以抑制肿瘤生长，延长小鼠的生存时间^[83]。Hu等^[84]实验证实，20 nmol/L Rh2处理肿瘤细胞24 h可特异性下调其驱动蛋白家族成员26B(kinesin family member 26B，KIF26B)的表达，进而降低m6A RNA甲基化水平。Me-RIP-qPCR实验进一步表明KIF26B与血清反应因子(serum response factor，SRF)形成正反馈环路：SRF结合于KIF26B启动子激活其转录，而KIF26B通过维持SRF mRNA的m6A修饰增强其稳定性。Rh2通过抑制KIF26B表达，降低SRF m6A修饰水平，发挥抗肿瘤作用。Sun等^[85]通过生物信息学分析揭示KIF26B在皮肤黑色素瘤组织中显著高表达，并利用基因型-组织表达计划(genotype-tissue expression project，GTEx)数据库进行验证，提示该机制在黑色素瘤中的潜在重要性。这些发现为Rh2作为黑色素瘤靶向治疗药物提供了分子基础，未来需结合黑色素瘤模型深入验证Rh2的m6A甲基化调控机制。

3.3 生物碱类中药活性成分

石蒜碱作为一种从石蒜科植物中提取的异喹啉类生物碱，其在皮肤光防护方面已展现出明确活性^[84]。研究^[86]表明，在UVB辐射诱导的HaCaT模型中，该化合物表现出双重保护机制：一方面能显著降低ROS水平，有效减轻氧化应激损伤；另一方面可抑制促炎因子IL-6的表达，从而有效阻断光损伤的炎症级联反应。石蒜碱在乳腺癌耐药研究^[87]中被证实是m6A甲基化通路的有效调节剂，其核心作用靶点为m6A阅读蛋白IGF2BP2；石蒜碱(5 μmol/L，24 h处理)可显著抑制IGF2BP2的表达及其与特定靶标的相互作用；实验证实石蒜碱干预能破坏IGF2BP2与同源盒D基因簇反义生长相关长非编码RNA(HOXD antisense growth-associated long noncoding RNA，HAGLR)的细胞内共定位，降低HAGLR的m6A修饰水平及其稳定性。基于上述发现，推测石蒜碱对UVB损伤的光保护作用及其对m6A甲基化修饰的调控能力，可能涉及m6A甲基化修饰的调控。石蒜碱可能通过靶向抑制或促进m6A调控因子，影响下游参与氧化应激防御或炎症信号通路的RNA稳定性与功能，为深入探索石蒜碱的光保护机制提供了新方向，值得后续实验验证其在皮肤细胞中是否通过m6A甲基化修饰介导光保护作用。

4 结 语

m6A RNA甲基化修饰在皮肤光老化与UV诱导皮肤癌的病理进程中呈现动态双刃剑特性：一方面遵循表观遗传调控网络的共性特征，另一方面表现出显著的疾病阶段特异性。核心甲基转移酶METTL3从“修复保护”到“促癌驱动”的角色。在光老化早期，METTL3过表达可以修复DNA损伤，晚期则促进黑色素生成。在皮肤癌演进阶段，METTL3过表达能够驱动肿瘤增殖、转移，其功能可塑性提示其作为治疗靶点的干预窗口期选择至关重要。针对光老化需开发METTL3/14抑制剂以维持胶原代谢稳态，而皮肤癌治疗则需构建ALKBH5抑制剂与抗PD-1疗法的协同方案，并研发IGF2BP1靶向药物以克服BRAF抑制剂耐药。值得注意的是，目前m6A甲基化在皮肤光老化与皮肤癌中的机制研究仍处于起步阶段：现有研究多聚焦于单一修饰酶的独立功能，通过mRNA过表达或敲除实验证实其对DNA修复、胶原代谢的调控作用，但缺乏对甲基化修饰酶间协同/拮抗关系的系统解析。未来亟须通过多组学联合分析与单细胞测序技术突破这一局限。中药活性成分展现出多靶点调控优势：槲皮素通过METTL3/Per1轴缓解氧化应激，黄芩素通过FTO/ZEB1轴抑制肿瘤转移，姜黄素通过METTL3/Nrf2轴增强抗氧化防御，白藜芦醇则通过METTL4/CCND2-E2F1轴改善细胞周期与衰老，形成了多维度的表观调控机制。然而机制解析层面仍存在4大瓶颈：1)缺乏单体化合物与特定m6A位点的直接互作证据；2)现有模型难以模拟慢性光损伤的累积效应；3)实验模型主要依赖单一细胞系(A375/HaCaT)及小鼠短期UV暴露模型，未能纳入人种肤色差异和年龄分层对m6A修饰的影响；4)中药活性成分研究集中于单体化合物，而临床复方的多成分协同机制尚未解析。未来研究需聚焦开发高特异性m6A修饰酶抑制剂，通过结构生物学设计，结合纳米载体实现靶向递送，实现与免疫治疗联用；整合空间转录组技术绘制m6A修饰在皮肤不同层次(如表皮、真皮)的三维图谱，同时建立类器官模型模拟中药多成分协同调控，最终推动表观遗传疗法从机制研究向临床转化。

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基金资助

辽宁省科技厅应用基础研究计划项目(2023JH2/101300052)

辽宁省教育厅针灸生物学重点实验室建设项目(LJ232410162029┫。This work was supported by the Applied Basic Research Program Project of the Department of Science and Technology of Liaoning Province ┣2023JH2/101300052)

the Construction Project of the Key Laboratory of Acupuncture Biology, Department of Education of Liaoning Province(LJ232410162029)

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