琥珀酰化修饰在中枢神经系统疾病中的作用

Role of succinylation modification in central nervous system diseases

摘要

琥珀酰化是一种发生于赖氨酸残基的翻译后修饰，由三羧酸循环中间产物琥珀酰辅酶A介导，可显著影响蛋白质的构象、活性、稳定性及其与其他分子的相互作用，进而参与调控细胞代谢、能量稳态及信号通路等重要生命过程。近年来，越来越多证据表明琥珀酰化在中枢神经系统(central nervous system，CNS)疾病中发挥着关键作用，特别是在阿尔茨海默病、脑卒中、蛛网膜下腔出血和小胶质细胞胶质瘤等疾病中，琥珀酰化修饰通过影响线粒体功能、氧化应激、自噬流和免疫炎症等病理环节参与神经元损伤与修复过程。系统阐述琥珀酰化的酶促与非酶促调控机制，梳理其在不同CNS疾病中的功能表现及潜在治疗价值，尤其是去乙酰化酶5(sirtuin 5，SIRT5)等去琥珀酰化酶作为潜在治疗靶点的作用，可为理解CNS疾病的发病机制和制订针对性干预策略提供新的理论基础和思路支持。未来研究应进一步明确疾病特异性琥珀酰化图谱的核心特征及多组学数据的整合规律，解析翻译后修饰交互调控的分子机制，并推动基于琥珀酰化通路的生物标志物及精准干预药物的临床转化。

Abstract

Succinylation is a post-translational modification that occurs on lysine residues and is mediated by succinyl-CoA, an intermediate of the tricarboxylic acid (TCA) cycle. It can significantly affect protein conformation, activity, stability, and interactions with other molecules, thereby participating in the regulation of important biological processes such as cellular metabolism, energy homeostasis, and signaling pathways. In recent years, increasing evidence has shown that succinylation plays a key role in central nervous system (CNS) diseases, particularly in Alzheimer’s disease, stroke, subarachnoid hemorrhage (SAH), and microglial glioma. Succinylation modification participates in neuronal injury and repair processes by influencing mitochondrial function, oxidative stress, autophagic flux, immune responses, and inflammation. A systematic description of the enzymatic and non-enzymatic regulatory mechanisms of succinylation, along with a summary of its functional roles and potential therapeutic value in different CNS diseases, especially the role of desuccinylases such as sirtuin 5 (SIRT5) as potential therapeutic targets, can provide a new theoretical basis and conceptual support for understanding the pathogenesis of CNS diseases and developing targeted intervention strategies. Future research should further clarify the core characteristics of disease-specific succinylation profiles and the integration patterns of multi-omics data, elucidate the molecular mechanisms of crosstalk among post-translational modifications, and promote the clinical translation of biomarkers and precision therapeutic drugs based on succinylation pathways.

关键词

翻译后修饰 / 琥珀酰化 / 中枢神经系统疾病 / 代谢调节 / 去乙酰化酶5

Key words

post-translational modification / succinylation / central nervous system diseases / metabolic regulation / sirtuin 5

中枢神经系统(central nervous system，CNS)疾病，包括脑卒中、脑肿瘤和神经退行性疾病等，是全球范围内主要的致残及致死性疾病，其患病率随着全球人口老龄化加剧呈持续上升趋势，给全球带来沉重的社会和医疗负担^[1]。CNS疾病的治疗仍面临诸多困境。神经退行性疾病因受损神经元再生和恢复困难，缺乏有效治疗策略。血脑屏障使许多药物难以到达病变部位，限制了其治疗效果^[2]。因此，深入理解CNS疾病的发病机制，探究新的治疗靶点对其诊疗至关重要。蛋白质翻译后修饰(post-translational modification，PTM)在CNS疾病的发展中起重要作用，常见的PTM包括磷酸化、乙酰化、乳酸化等。琥珀酰化是一种动态可逆的赖氨酸酰化修饰，通过线粒体代谢中间产物琥珀酰辅酶A(coenzyme A，CoA)介导，影响线粒体功能、代谢途径和基因表达调控^[3]。琥珀酰化与CNS疾病的病理进程和潜在治疗密切相关。琥珀酰化可通过影响线粒体能量代谢、氧化应激、自噬及神经炎症等关键通路，参与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、脑卒中、脑肿瘤等多种CNS疾病的发病机制^[4]。本文旨在总结琥珀酰化修饰在CNS疾病中的作用机制，为寻找潜在的治疗靶点提供理论指导。

1 琥珀酰化的概述

琥珀酰化修饰是新型蛋白质PTM，主要发生在蛋白质赖氨酸残基上，受CoA、琥珀酰基转移酶、去琥珀酰化酶等的调控，通过非酶促或酶促酰化反应，将琥珀酰基团转移到赖氨酸残基上^[5](附图1，http://doi.org/10.57760/sciencedb.36901)，可调控蛋白质稳定性、酶活性、亚细胞定位及蛋白质-蛋白质相互作用。

1.1 琥珀酰基转移酶

琥珀酰基转移酶是一类催化琥珀酰基转移的酶，主要参与生物体内的能量代谢过程，尤其在三羧酸(tricarboxylic acid，TCA)循环中发挥关键作用。琥珀酰基转移酶是α-酮戊二酸脱氢酶复合体的组成部分^[6]，该复合体催化α-酮戊二酸氧化脱羧生成琥珀酰辅酶A。首先，α-酮戊二酸经E1脱羧酶催化，脱羧生成琥珀酰基，并与硫辛酰胺结合；接着，E2琥珀酰基转移酶将琥珀酰基从硫辛酰胺转移到CoA，形成琥珀酰-CoA；最后，E3二氢硫辛酸脱氢酶把还原型硫辛酰胺重新氧化。此反应是TCA循环中产生高能分子的关键步骤。

α-酮戊二酸脱氢酶复合体(alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex，α-KGDHc)由α-酮戊二酸脱羧酶、硫辛酸琥珀酰基转移酶、二氢硫辛酸脱氢酶组成，其中硫辛酸琥珀酰基转移酶作用于α-酮戊二酸，使其氧化脱羧生成琥珀酰CoA，是一种依赖α-酮戊二酸的琥珀酰基转移酶。Nagy等^[7]利用低温电镜、交联质谱法和分子模拟分析，确定了人α-酮戊二酸脱氢酶复合体(human alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex，hKGDHc)的E2组分结构(hE2K)，hE2K将琥珀酰基转移至CoA并形成hKGDHC的结构核心。α-KGDHc活性与琥珀酰CoA含量呈正相关^[8]。琥珀酰CoA可穿过线粒体膜进入细胞质基质，抑制α-KGDHc活性，减少细胞质基质和线粒体中琥珀酰CoA的含量，从而降低细胞质和线粒体中不同酶的琥珀酰化水平^[9]。赖氨酸酰基转移酶2A是一个组蛋白乙酰转移酶。赖氨酸乙酰转移酶2A(lysine acetyltransferase 2A，KAT2A)也具有组蛋白琥珀酰基转移酶的作用^[10]。KAT2A以琥珀酰CoA为底物，催化组蛋白H3K79位点的琥珀酰化修饰，促进促癌基因的转录及肿瘤的发生、发展，且KAT2A缺失导致H3K79的琥珀酰化修饰水平下降^[11]。

1.2 去琥珀酰化酶

去琥珀酰化酶是一类能够催化去除蛋白质或其他分子上琥珀酰化修饰的酶^[12]。琥珀酰化是一种PTM，通过在赖氨酸残基的ε-氨基上添加琥珀酰基，改变蛋白质的结构与功能。去琥珀酰化酶通过水解或转移琥珀酰基团，逆转这一修饰过程，对细胞代谢、信号转导和基因表达调控至关重要。

1.2.1 主要类型

去乙酰化酶(sirtuin，SIRT)5和SIRT7是目前已知的真核生物中的去琥珀酰化酶，SIRT5主要负责线粒体蛋白的去琥珀酰化^[13]，SIRT5是研究最深入的线粒体去琥珀酰化酶，对多种代谢酶(如丙二酸单酰-CoA脱羧酶、谷氨酰胺酶等)进行去琥珀酰化修饰，依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD⁺)作为辅因子，通过水解反应去除琥珀酰基^[14-15]。除琥珀酰化外，SIRT5还可催化去丙酰化和去戊二酰化。SIRT7主要定位于细胞核，参与核糖体RNA合成和应激反应；SIRT7是一种NAD⁺依赖性组蛋白去琥珀酰化酶，可被招募到DNA双链断裂的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1，通过催化其H3K122的脱琥珀酰化，从而促进染色质缩合和双链DNA断裂修复^[16]。研究^[17]表明，SIRT7也是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖性组蛋白去琥珀酰化酶，以多聚腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)核糖聚合酶1的依赖性方式募集到DNA双链断裂处，催化组蛋白(H3K122)的去琥珀酰化，从而有助于染色质凝集和DNA双链断裂修复。相反，如果SIRT7缺失，就会损害染色质凝集，使细胞对基因毒性应激更加敏感。

1.2.2 生物学功能

研究^[18]发现，线粒体定位的SIRT5除具有弱脱乙酰化酶活性外，还具有赖氨酸残基去琥珀酰化酶活性且在物种间保守，可调控数十种底物蛋白的去琥珀酰化并影响其酶活性，广泛参与细胞的生命活动^[19]。SIRT7催化的去琥珀酰化主要在细胞核内进行，还能使谷氨酸结合蛋白β1去乙酰化以调节线粒体功能^[20]，在DNA损伤反应和细胞存活中具有重要的作用，因此，目前针对SIRT7的研究多聚焦于其参与DNA损伤修饰的相关机制。SIRT5的线粒体特异性意味着琥珀酰化可能参与线粒体相关疾病的发生、发展，包括癌症、心脑血管疾病等。琥珀酰化酶肉碱棕榈酰转移酶1A(carnitine palmitoyltransferase 1A，CPT1A)和去琥珀酰化酶SIRT5分别通过上调富含亮氨酸的五肽重复序列基序蛋白(leucine-rich pentatricopeptide repeat-containing protein，LRPPRC)和下调真核翻译起始因子3B (eukaryotic initiation factor，eIF3B)，从而调控N6-腺苷酸甲基化(N6-methyladenosine，m6A)修饰，促进肾透明细胞癌的恶性进展^[21]。在心肌缺血再灌注损伤中，SIRT5可通过去琥珀酰化保护线粒体功能^[22]。在神经退行性疾病中，线粒体代谢紊乱与AD、帕金森病相关，SIRT5可能通过调控神经细胞能量代谢发挥保护作用^[23]。

1.2.3 催化机制

SIRT家族成员催化中心的化学与结构高度相似，均含2个拓扑结构域和1个催化活性中心，催化机制分为动力学与化学机制。该家族的去酰化反应遵循序列动力学机制，其去琥珀酰化酶通过识别底物上的琥珀酰基团发挥作用，其催化循环始于酶活性中心与β-NAD⁺及乙酰赖氨酸底物的结合，组装成具有催化活性的三元复合物，随后才有化学步骤的发生^[24]。Sirtuin先与酰化赖氨酸底物、β-NAD⁺依次结合，释放第一个产物烟酰胺，然后另外2个产物2’-氧-二磷酸腺苷酰化核糖(2’-O-AADPR)和去酰化的赖氨酸蛋白随机从Sirtuin催化活性中心释放。SIRT5通过其催化结构域中的关键氨基酸残基，催化琥珀酰基团的水解反应^[25]，使琥珀酰基团从底物蛋白上脱离，恢复底物蛋白的原始状态和功能。该过程耗能，且其催化活性受自身表达水平及修饰状态调控，同时可通过去琥珀酰化调节底物蛋白的活性、稳定性及分子间相互作用，从而影响细胞内的多种生理过程^[26]。

1.2.4 与琥珀酰基转移酶的协同作用

琥珀酰化修饰的动态平衡由琥珀酰基转移酶和去琥珀酰化酶共同调控。在TCA循环中，琥珀酰-CoA既是代谢中间体，又是琥珀酰化的供体^[27]。SIRT5通过去琥珀酰化修复因代谢应激导致的异常修饰，维持酶活性。去琥珀酰化酶(尤其是SIRT5)是调控蛋白质琥珀酰化修饰的关键酶，在能量代谢、氧化应激和疾病的发生、发展过程中发挥重要作用^[28]。其机制和功能研究为代谢性疾病、癌症和神经退行性疾病的治疗提供了新靶点。

1.3 琥珀酰化的非酶促调节

琥珀酰化是一种重要的PTM，传统上认为其动态平衡由琥珀酰基转移酶和去琥珀酰化酶共同调控。琥珀酰化修饰也可通过非酶促机制调节，这一过程主要依赖于细胞内代谢中间产物琥珀酰CoA的浓度和pH值^[29]。在非酶促反应中，琥珀酰CoA作为琥珀酰基供体，直接与蛋白质赖氨酸残基反应实现修饰，且反应多发生在线粒体、细胞核等代谢活跃区域。

1.3.1 琥珀酰CoA水平

琥珀酰CoA作为琥珀酰化的直接供体^[30]，其水平直接影响修饰效率。线粒体是琥珀酰化修饰的主要发生场所，而琥珀酰CoA因带电荷呈极性无法自由跨线粒体内膜，其向细胞质的转运主要经琥珀酰辅酶A硫解酶(succinyl-CoA thiolase，SCOT)转化为琥珀酸，通过单羧酸转运体(monocarboxylate transporter，MCT)出膜。此外，亦存在潜在直接转运机制，细胞质中琥珀酰CoA水平高度依赖线粒体代谢状态及转运体活性。线粒体代谢活跃(如TCA循环、脂肪酸氧化增强)时，琥珀酰-CoA的积累可通过非酶促亲核反应与赖氨酸残基结合，导致琥珀酰化修饰增加^[31]。在体外实验中，仅将蛋白质与琥珀酰-CoA共孵育即可检测到琥珀酰化修饰，无需酶参与。其他酰基CoA可能与琥珀酰-CoA竞争结合赖氨酸残基，从而抑制或改变修饰模式。

1.3.2 微环境因素

赖氨酸的ε-氨基在生理pH值下通常质子化(pKa≈10.5)，但在碱性微环境(如线粒体基质pH值≈7.8)中可能部分去质子化，增强其亲核性，促进与琥珀酰-CoA的反应，线粒体功能障碍导致的pH波动可能引发异常琥珀酰化^[32]。活性氧(reactive oxygen species，ROS)可通过氧化硫酯键加速琥珀酰-CoA分解，释放游离琥珀酸，间接影响修饰水平。此外，ROS可能改变蛋白质构象，暴露赖氨酸残基^[33]。某些金属离子(如Mg²⁺、Ca²⁺)可能通过稳定过渡态或增强琥珀酰- CoA的反应性，促进非酶促修饰^[34]。

1.3.3 底物特性

蛋白质的局部构象决定其是否易于被修饰。研究^[35]发现组蛋白H3的N端尾部因结构松散，更易发生非酶促琥珀酰化。代谢酶的活性位点赖氨酸可能因构象变化而暴露。酸性残基可通过降低局部pH或静电作用促进赖氨酸去质子化，增强反应活性。

1.3.4 病理与生理意义

在能量过剩或线粒体功能亢进时，琥珀酰-CoA的堆积可通过非酶促修饰快速调节代谢酶活性。在肿瘤细胞中，这可能导致代谢重编程；在神经退行性疾病中，则可能驱动tau蛋白的异常修饰^[36]。

2 琥珀酰化修饰与CNS疾病

2.1 琥珀酰化修饰在脑卒中的治疗作用

脑卒中是一种急性脑血管疾病，因脑部血管破裂或阻塞导致脑组织损伤，已成为全球排名第2的死亡原因和第1的致残原因，其发病后的神经保护是治疗的重点和难点^[37]。近年来，蛋白质组学研究明确了许多参与脑卒中病理生理机制的PTM分子。研究^[38]表明琥珀酰化修饰异常与脑卒中后细胞代谢危机密切相关，其动态变化可作为反映代谢紊乱程度的潜在生物学指标。脑缺血后，线粒体功能障碍导致琥珀酸积累，其作为驱动琥珀酰化的重要底物，直接影响神经细胞的能量代谢、氧化应激及炎症反应。因此，琥珀酰化可能通过调节代谢酶活性及染色质可及性，在脑卒中的病理演变中发挥关键作用。然而，目前尚缺乏直接证据证实琥珀酰化与疾病表型之间的因果关系，仍需进一步的体内研究加以验证。

2.1.1 琥珀酰化与线粒体功能障碍及氧化应激

线粒体功能障碍和氧化应激是脑卒中后神经元损伤的核心机制^[39]。琥珀酰化修饰高度依赖线粒体代谢中间产物琥珀酰CoA，其动态平衡直接影响线粒体相关蛋白质的功能。缺血性脑卒中代谢组学分析^[40]发现琥珀酸在脑缺血期间快速积累，与再灌注期间线粒体ROS的产生有关，且通过药理学手段减少缺血性琥珀酸积累可减轻小鼠脑卒中模型中的缺血/再灌注损伤。在急性肝损伤中，SIRT5通过去琥珀酰化乙醛脱氢酶2(aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2)的K385位点，增强其酶活性，从而清除线粒体中的毒性乙醛，减轻氧化应激损伤^[41]。类似机制可能在脑卒中后的脑组织中线粒体ROS积累中发挥作用，SIRT5或可成为调节神经元抗氧化能力的潜在靶点。Koronowski等^[42]发现SIRT5主要存在于大脑神经元和内皮细胞中，且代谢组学结果显示SIRT5^-/-小鼠大脑皮层中嘌呤、氮代谢及苹果酸穿梭等多项代谢途径发生改变，SIRT5在缺血性脑卒中中发挥重要的代谢调节作用。以上研究提示SIRT5介导的琥珀酰化途径可能是脑卒中临床治疗的新靶点。

SIRT5作为一种去琥珀酰化酶，能调节多种代谢途径，改善细胞对缺氧缺血环境的适应性。Xiao等^[43]发现蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)模型中，脑皮层中的SIRT5表达明显减弱，使蛋白质琥珀酰化水平提升、脑pH值降低、ATP水平降低及ROS水平增加，造成神经元损伤及神经功能障碍；给予SIRT激活剂后可有效逆转这些效应。因此，SIRT5参与脑卒中病理进程，具体机制与调节线粒体功能障碍及氧化应激有关。除SIRT5的直接去琥珀酰化作用外，琥珀酰CoA的生成速率(即底物供应)也是决定修饰水平的关键非酶促因素。缺血环境下线粒体功能受损导致琥珀酸在胞质内蓄积，而琥珀酸正是琥珀酰CoA的前体。这种代谢底物的堆积效应会显著推高琥珀酰化修饰的基线水平，从而与SIRT5的去修饰活性形成一种动态博弈^[44]。

2.1.2 琥珀酰化与脑卒中后的神经炎症

脑卒中后的神经炎症是继发性神经损伤的关键因素，而琥珀酰化可能通过调节免疫相关蛋白影响炎症反应。在缺血性卒中模型中，缺血早期阶段小胶质细胞中SIRT5表达显著增加，引起膜联蛋白A1(annexin A1，ANXA1)去琥珀酰化，阻断其膜聚集和细胞外分泌，导致小胶质细胞过度活化，引发神经炎症级联反应，最终导致神经元损伤^[45]。特异性敲除小胶质细胞中的SIRT5可缓解小胶质细胞介导的神经炎症，改善缺血后神经元损伤及神经功能障碍^[46]。SIRT5在脑卒中中的作用因细胞类型而异，仍需进一步研究SIRT5介导的琥珀酰化在不同细胞类型中的具体作用机制。

2.1.3 琥珀酰化与表观遗传调控

组蛋白作为染色体结构的重要组成部分，可以发生多种蛋白质PTM，包括磷酸化、甲基化及乙酰化等，其中组蛋白琥珀酰化修饰可能通过表观遗传机制影响脑卒中后的基因表达。组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)1/2/3被证实是主要的组蛋白去琥珀酰化酶，其活性缺失导致组蛋白H3K23琥珀酰化水平升高^[47]，促进基因转录激活。

2.1.4 SAH的细胞凋亡与自噬

琥珀酰化修饰还参与调节细胞凋亡和自噬过程。SAH为脑卒中的重要类型之一。在SAH中，琥珀酰化修饰通过调节关键蛋白的活性影响细胞凋亡。SIRT5可通过调节蛋白质的琥珀酰化水平影响细胞的生存和凋亡。研究^[48]发现，SIRT5的下调会促进细胞凋亡，而其上调则具有保护作用。琥珀酰化修饰还通过调节自噬相关蛋白的活性影响自噬过程。在SAH中，自噬标志物如LC3-II和Beclin-1的表达水平显著增加，表明自噬途径被激活。研究^[49]发现，SIRT5通过调节谷氨酰胺酶(glutaminase，GLS)的琥珀酰化水平，可稳定GLS蛋白，从而促进自噬。此外，自噬激活可以通过减少线粒体膜通透性来抑制凋亡，这种自噬与凋亡之间的动态平衡在SAH的早期脑损伤中起着重要作用。

2.2 琥珀酰化修饰在AD中的作用

AD是一种进行性神经退行性疾病，其主要病理特征包括细胞外β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)淀粉样β斑块和细胞内磷酸化tau神经纤维缠结。琥珀酰化修饰可能通过影响线粒体功能和蛋白质稳态，在AD的发病机制中发挥作用。AD的特征包括进行性认知功能障碍、行为异常及日常生活能力下降，其核心病理进程由脑内线粒体功能紊乱驱动，而琥珀酰化修饰稳态失衡作为关键调控枢纽，连接线粒体代谢紊乱与Aβ、tau蛋白相关经典病理损伤，并主导“代谢异常-蛋白稳态失衡-神经元死亡”的疾病进展过程^[50]。

2.2.1 tau蛋白修饰与神经纤维缠结

tau蛋白的异常修饰可能破坏其稳定微管的功能，导致神经原纤维缠结的形成，这是AD的核心病理特征之一。研究^[51]发现，tau蛋白的琥珀酰化可能通过改变其电荷和结构，影响其与微管的结合能力，从而促进神经元损伤。

2.2.2 影响自噬流

环境镉暴露可抑制SIRT5的表达，进而增加RAB7A的K31位的琥珀酰化修饰，抑制RAB7A的活性，导致自噬流受阻^[52]。SIRT5的过表达通过降低RAB7A琥珀酰化修饰水平，可恢复受阻的自噬流，减轻Aβ沉积和记忆障碍。

2.2.3 调控代谢相关酶

琥珀酰CoA作为琥珀酰化的供体，主要来源于TCA循环。AD患者大脑中葡萄糖代谢异常可能导致琥珀酰CoA水平波动，进而影响琥珀酰化修饰^[53]。这种代谢紊乱可能通过破坏线粒体功能，加剧神经元能量供应不足和氧化应激，从而加速AD进展。 α-KGDHc可作为一种反式琥珀酸酶，抑制KGDHc可以减少培养神经元和神经元细胞系中多种蛋白的琥珀酰化。而KGDHc在AD中具有重要作用，推测琥珀酰化与该疾病密切相关。在去琥珀酰化酶方面，海马区SIRT7低表达通过减弱组蛋白去琥珀酰化，激活APP、GSK-3β等Aβ及tau相关基因转录，加剧线粒体功能障碍。酶学失衡通过双重途径驱动AD进展：一是SIRT7低表达与HDAC1/2/3高活性协同，加剧代谢紊乱-蛋白稳态失衡循环；二是KAT2A介导的APP修饰与HDAC1/2/3调控的tau异常相互作用，加速病理损伤并诱导神经元死亡。目前，靶向HDAC 1/2/3抑制剂、SIRT7激活剂等已展现出改善认知、延缓病理进展的潜力，提示相关酶可作为AD治疗潜在靶点，但其调控特异性与临床转化价值仍需深入探索^[54]。

2.3 琥珀酰化修饰在小胶质细胞胶质瘤中的治疗 作用

小胶质细胞胶质瘤是一种起源于CNS小胶质细胞的罕见肿瘤，具有高度的侵袭性和不良预后^[55]。该肿瘤的核心恶性特征是依赖有氧糖酵解的代谢重编程，而琥珀酰化修饰异常激活作为关键驱动机制，通过调控“代谢重编程-肿瘤侵袭-凋亡抑制”的级联通路，主导肿瘤的恶性进展过程，为该肿瘤的靶向治疗提供了新的潜在方向。

2.3.1 调控肿瘤细胞代谢

小胶质细胞胶质瘤细胞为了满足快速增殖的需求^[56]，会进行代谢重编程，增加糖酵解和乳酸生成，同时改变线粒体代谢。琥珀酰化修饰作为一种关键的代谢调控机制，可能通过影响线粒体中的代谢酶活性来调控小胶质细胞和胶质瘤细胞的代谢。例如，琥珀酰化可以调节α-KGDHc的活性，而α-KGDHc是TCA循环中的一个关键酶，其活性的改变会影响细胞的能量产生和代谢产物的生成。通过调控琥珀酰化水平，可能可以干扰小胶质细胞胶质瘤细胞的代谢适应性，从而抑制其生长和增殖。过度琥珀酰化可抑制包括α-KGDHc在内的TCA循环关键酶活性，推动细胞由氧化磷酸化向高糖酵解状态转变，从而形成有利于肿瘤存活的代谢重编程。开发能够选择性增强SIRT5等去琥珀酰化酶活性的激动剂或功能增强分子，更有望恢复肿瘤细胞对线粒体氧化代谢的依赖性，干扰其代谢适应性，从而抑制胶质瘤的生长和增殖。

2.3.2 影响肿瘤细胞增殖和凋亡

小胶质细胞胶质瘤的代谢特征显著影响其生长和侵袭。KAT2A作为组蛋白琥珀酰转移酶，可以催化组蛋白H3K79位点的琥珀酰化，广泛改变基因表达，促进神经胶质瘤细胞增殖和生长。线粒体蛋白超琥珀酰化会导致呼吸抑制，诱发致癌代谢，并导致线粒体去极化。随后的线粒体功能障碍导致B细胞淋巴瘤(B-cell lymphoma，BCL)-2蛋白在线粒体膜上积聚，从而抵抗细胞凋亡并促进胶质瘤生长。过表达SIRT5或补充甘氨酸来缓解琥珀酰化，可以挽救线粒体功能障碍并抑制胶质瘤生长。

2.3.3 调节肿瘤免疫微环境

小胶质细胞胶质瘤的免疫微环境在肿瘤的发生、发展和免疫中起着重要作用。琥珀酰化修饰可能通过影响免疫检查点蛋白的表达和功能来调节肿瘤免疫微环境。在黑色素瘤中，细胞程序性死亡-配体1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)蛋白的琥珀酰化修饰可导致其加速被降解，从而增强T细胞介导的抗肿瘤免疫反应^[57]。PD-L1的琥珀酰化可调控其蛋白稳定性和免疫抑制功能，在黑色素瘤中，靶向PD-L1琥珀酰化已被证实能显著增强免疫治疗效果^[58]。鉴于小胶质细胞胶质瘤与黑色素瘤均存在PD-L1介导的免疫抑制微环境，推测PD-L1琥珀酰化修饰可能在小胶质细胞胶质瘤中发挥类似的调控作用，这为其成为小胶质细胞胶质瘤的潜在治疗靶点提供了重要的启发方向。

3 结语与展望

琥珀酰化作为关键的蛋白质PTM，在CNS疾病的发生、发展中扮演重要角色。目前研究已明确其在SAH、AD、脑卒中及小胶质细胞胶质瘤等疾病中的病理作用机制，涉及线粒体能量代谢障碍、氧化应激、自噬受阻及免疫炎症等多个层面。其核心作用在于调节关键代谢酶和细胞骨架蛋白的功能状态，从而直接影响神经细胞的存活能力和网络稳定性。

未来研究应聚焦于其异质性特征及关键调控因子(如SIRT5)的深入探索。通过结构生物学和人工智能辅助药物筛选，开发高选择性的调节剂，并结合脑靶向纳米递送技术，有望实现对琥珀酰化水平的精准干预。此外，构建系统性的琥珀酰化修饰图谱是理解其生物学功能的基础。通过高通量质谱等技术绘制不同脑区和细胞类型的修饰谱系，有助于识别与疾病进展相关的核心位点。这些特征不仅可作为潜在的生物标志物，也可能成为精准干预策略的重要靶点。

总之，琥珀酰化修饰在神经系统疾病中的研究前景广阔，未来有望在疾病机制解析、新型靶点开发及精准治疗策略制定等方面发挥重要作用，成为神经疾病干预领域的重要突破口。

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基金资助

国家自然科学基金(82204389)

国家自然科学基金(82500672┫。This work was supported by the National Natural Science Foundation of China ┣82204389)

国家自然科学基金(82500672)

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