基于多组学技术探讨中药黄酮类化合物在疾病治疗中的应用

Application of flavonoid in disease treatment based on multi-omics technologies

摘要

黄酮类化合物是一种广泛存在于自然界中的多酚类物质，具有抗炎、抑制细胞增殖等多种药理作用，但因其作用靶点不明确等问题，制约了其进一步推广应用。近年来，随着高通量测序技术和高分辨率质谱技术的发展，多组学分析技术在黄酮类化合物的药理作用揭示、疾病治疗作用靶点和机制研究中愈显重要。通过整合基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学及宏基因组学等多维度信息，能够系统揭示黄酮类化合物在疾病治疗中的作用靶点与调控网络。系统阐明多组学技术在此领域的具体应用，有望为黄酮类化合物的临床转化提供依据，并为中医药的精准化研究提供新策略。

Abstract

Flavonoids are naturally occurring polyphenolic compounds widely distributed in nature, exhibiting pharmacological activities including anti-inflammatory effects and inhibition of cell proliferation. Their broader application has been constrained by unclear therapeutic targets. Recent advances in high-throughput sequencing and high-resolution mass spectrometry have elevated the importance of multi-omics analysis for elucidating flavonoid pharmacological effects, therapeutic targets, and regulatory networks. Integration of genomics, transcriptomics, proteomics, metabolomics, and metagenomics enables systematic characterization of flavonoid targets and modulation networks. Clarifying the application of multi-omics technologies in this field may support the clinical translation of flavonoids and provide new strategies for precision research in traditional Chinese medicine.

关键词

黄酮类化合物 / 基因组学 / 转录组学 / 代谢组学 / 蛋白质组学 / 宏基因组学 / 药理作用

Key words

flavonoids / genomics / transcriptomics / metabolomics / proteomics / metagenomics / pharmacological activity

自1986年基因组学的概念在美国提出以来，基因组学技术迅速发展^[1]。此后，表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学的概念也相继产生，而多组学技术，就是将基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学及代谢组学等组学技术有效整合，通过对DNA、RNA、蛋白质、代谢物进行定量表达分析，多层次解释生物体自身功能及其与外界环境之间的关系，从多角度系统解析复杂生命活动^[1]。

中医在疾病治疗中已有数千年应用历史，而中药作为天然药物之一，具有多靶点、多环节、不良反应小等特点^[2]，使其在中国市场中应用广泛。中药里具有生物活性和治疗作用的单体化合物，是发挥中药药理作用的主要成分。而黄酮类化合物作为中药材中的重要有效成分之一，在临床各系统疾病的干预和治疗中发挥极其重要的作用。目前，越来越多的临床和药理学研究表明：黄酮类化合物具有抗氧化^[3]、抑制炎症反应^[4]、诱导细胞凋亡^[5]、抗血小板聚集^[6]等多种药理作用，已普遍应用于呼吸系统疾病^[7]、心血管系统疾病^[8]、代谢性疾病^[9]及神经退行性变性疾病^[10]等多种疾病的治疗。然而，由于黄酮类化合物复杂的作用机制和难以识别的药物作用靶点等问题，导致其在其他国家临床实践中鲜有应用。近年来，随着组学技术的不断进步，多组学分析在中药作用靶点和药效分析中应用广泛。本文总结了多组学技术在揭示黄酮类化合物药效过程中的应用，旨在为黄酮类化合物临床应用提供有益参考，为中医药在“精准医疗”中的应用开拓新的思路。

1 黄酮类化合物的分类及常见来源

黄酮类化合物是一类常见的多酚类化合物，以苯并吡喃酮为基本母核，由2个芳香环通过3个碳原子结合，形成一个含氧杂环^[11]。通常根据中心环碳原子的氧化状态，可进一步将其细分为7个亚类，即黄酮类、黄烷酮类、异黄酮类、黄酮醇类、查耳酮类、黄烷醇类和花青素类(表1)^[12]。

在自然界中，黄酮类化合物通常以其糖苷键形式存在，在中药材中含量尤为丰富，广泛分布于植物的根、茎、花、叶、种子等部位^[13]。此外，黄酮类化合物在某些水果、蔬菜中的含量也相当可观。具体而言，异黄酮类化合物以3-苯基色烯-4-酮为基本骨架，主要存在于大豆、葛根等豆科植物的根部，同时也可在黄芪、山楂等药材中提取得到，具有显著的抗氧化活性^{[12, 14-15]}。黄酮醇类物质如杨梅素可从藤茶的茎和叶中提取^[16]，而水飞蓟素则主要分布于水飞蓟种子中^[17]。该类化合物的结构特征在于A环和B环通过三碳链连接，并具有多个特征性取代基。黄酮醇A环的5位和7位通常为羟基取代，且其3位普遍含有羟基，这一结构特点赋予其良好的抗菌活性^[12]。黄烷醇类化合物如儿茶素和表儿茶素，在碳环3位连接羟基，且2位与3位之间无双键，主要存在于绿茶等植物的叶片中^{[12, 18]}，而葡萄、蓝莓、桑葚等水果中则富含花青素类成分，其化学结构属于多羟基和多甲氧基衍生物的糖苷。黄烷酮类化合物如橙皮素和柚皮素，因2位与3位碳之间的双键处于饱和状态，在结构上区别于其他黄酮类化合物，且几乎仅富集于柑橘类水果及其果汁中^{[12, 19]}；黄酮类化合物如芹菜素和黄芩苷具有4H-色烯-4-酮骨架，并在2号位带有苯基取代基。大多数黄酮以7-O-糖苷形式存在，除广泛分布于黄芩根部外，也常见于蔬菜、水果及红酒中^{[12, 20-21]}。此外，查耳酮作为一类天然开链黄酮，其A环和B环上最多可携带3个经修饰或未经修饰的C₅-、C₁₀-及C₁₅-异戊二烯基团。结构易于由简单芳香族化合物构建而成，可从中药红花的花朵中提取得到^[22]。而结构多样、来源广泛的黄酮类化合物在肿瘤、泌尿系统疾病、心血管疾病、消化系统疾病、呼吸系统疾病、神经退行性变性疾病等治疗中发挥着重要临床作用。

2 多组学技术在揭示黄酮类化合物药理作用研究中的应用

2.1 基因组学技术

基因组学是对生物体所有基因进行集体表征及定量研究的生物学学科分支^[23]，近年来，越来越多的研究人员将目光投向基因组学技术与网络药理学模型的有效结合，以预测与疾病相关的潜在致病基因，旨在推动个体化医学的发展^[23]。在基因组学研究体系中，全基因组关联分析和全外显子组关联分析是2种核心策略，前者旨在对生物体的全部DNA碱基序列进行测序，以揭示其完整的遗传组成、结构与功能；后者则聚焦于仅占基因组1%~2%的外显子组区域，该区域富含蛋白质编码信息与大部分已知致病突变^[24-25]。与全基因组测序相比，外显子组测序以其简便、快捷和成本较低的优势，在疾病机制研究中迅速崭露头角。这2种技术的有效结合也为全面探索疾病发病机制开辟了新的视野。

2.1.1 在神经退行性变性疾病研究中的应用

神经退行性变性疾病是一类以神经元或髓鞘减少为主要特征的神经系统疾病，随着人口老龄化的加快，其发病率呈逐年上升趋势^[26]。在亨廷顿病领域，研究人员^[27-28]通过外显子组测序发现：黄酮类化合物染料木素可作用于成纤维细胞中的致病基因亨廷顿病(Huntingtin，HTT)基因，减少突变的HTT基因聚集，从而改善亨廷顿病的相关症状。在帕金森病方面，基因组学分析^[29]证实：人囊泡单胺转运蛋白2(human vesicular monoamine transporter 2，hVMAT2)可能是治疗帕金森病的潜在靶点，而葛根素以细胞依赖的方式上调其启动子活性，可能是其在帕金森病治疗过程中发挥作用的关键因素。在阿尔茨海默病的研究过程中，槲皮素被发现可以作用于丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)、转录因子AP-1(transcription factor AP-1，JUN)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor A，VEGF-A)和表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)6个核心靶点，其中调节MAPK通路被认为是治疗阿尔茨海默病最有效的途径^[26]。

2.1.2 在呼吸系统疾病研究中的应用

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种以小气道重构为特征的呼吸系统疾病^[30]。目前已有多项研究表明，黄酮类化合物柚皮苷在治疗COPD方面具有一定潜力。Chen等^[31]通过实时聚合酶链反应及蛋白质印迹实验等方法发现：柚皮苷可以通过阻断核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)通路的活化以降低肺泡灌洗液中C-C趋化因子配体(C-C motif chemokine ligand，CCL)5和CCL11的水平，从而发挥其抗炎和抗氧化活性。研究^[31]进一步证实这可能与核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)信号通路的激活有关。此外，黄酮类化合物在新型冠状病毒感染的治疗中也发挥了独特作用，研究^[32]通过对新型冠状病毒非结构蛋白10(nsp10)、非结构蛋白14(nsp14)的外显子进行扩增和分子对接后，发现黄酮类化合物非瑟酮和杨梅素可以通过作用于新型冠状病毒的nsp14外显子活性部位，发挥抑制病毒复制的作用；槲皮苷也可通过作用于血管紧张素转化酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)基因缓解新型冠状病毒感染相关症状^[33]。这些发现为黄酮类化合物在呼吸系统疾病治疗中的应用提供了新的视角和策略。

2.1.3 在痛风和高尿酸血症研究中的应用

痛风是一种因尿酸过度堆积引起的代谢性疾病，其治疗和干预策略正受到临床医师的广泛关注。多项研究利用数据库信息检索、分子对接和网络药理学模型预测黄酮类化合物在干预和治疗痛风和高尿酸血症中发挥了显著作用。Geng等^[34]认为中药复方二妙散中黄酮类成分黄柏可作用于Akt1、白细胞介素1β(interleukin-1 beta，IL-1β)、前列腺素内过氧化物合酶2(prostaglandin-endoperoxide synthase 2，PTGS2)、JUN等核心靶点和NF-κB、白细胞介素17(interleukin-17，IL-17)、TNF等主要信号通路发挥抗炎、抗氧化、诱导细胞凋亡的作用，并有效降低尿酸水平。Hua等^[35]发现：中药黄蜡果中的主要活性成分牡荆素和山奈酚可以作用于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mechanistic target of rapamycin，mTOR)、MAPK12、TNF-ɑ、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基γ(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit gamma，PIK3CG)等靶点，以及MAPK、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)-Akt等信号通路发挥治疗痛风的作用。杜仲叶中富含芦丁、槲皮素、山奈酚等多种黄酮类化合物，已被证实具有治疗高尿酸血症的功效，其可以通过作用于白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)、TNF-α、Toll样受体4(toll-like receptor 4，TLR4)和葡萄糖转运蛋白9(glucose transporter 9，GLUT9)等靶点，降低血清尿酸水平，进一步防治肾损伤^[36]。

2.1.4 在其他疾病研究中的应用

基因组学在其他系统疾病治疗过程中的应用也日益广泛。Seo等^[37]的研究利用外显子微阵列分析和实时聚合酶链反应证实：葡萄籽中含有大量原花青素，可有效降低大鼠的低密度脂蛋白水平，并改善胰岛素抵抗相关症状，这与细胞色素P450家族7亚家族B成员1(cytochrome P450 family 7 subfamily B member 1，CYP7B1)、细胞色素P450家族17亚家族A成员1(cytochrome P450 family 17 subfamily A member 1，CYP17A1)、细胞色素P450家族17亚家族A成员1(cytochrome P450 family 51 subfamily A member 1，CYP51A1)、胰岛素诱导基因1(insulin-induced gene 1，INSIG1)的基因水平上调有关。除此之外，He等^[38]通过网络药理学和分子对接分析发现：甘草中异甘草素可以通过作用于沉默信息调节因子6(sirtuin 6，SIRT6)基因抑制NOD样受体热蛋白结构域3(NOD-like receptor pyrin domain containing 3，NLRP3)介导的血管内皮细胞焦亡，发挥抗动脉粥样硬化作用。

综上，基因组学技术在系统性揭示黄酮类化合物的多靶点药理机制上应用广泛，成功预测了染料木素、柚皮苷、山奈酚等黄酮类成分的潜在作用靶点。然而，现有研究多数仍处于靶点预测与通路关联阶段，作用机制的具体环节尚需深入阐明；基于生物信息学的分析结果也亟须通过基因敲除等功能实验加以验证。

2.2 转录组学技术

转录组学的主要研究对象为生物体内的所有基因及其表达产物，通过对基因表达产物进行RNA定性和定量分析，在特定条件下构建基因表达谱，从而反映机体的功能状态^[39]，这一技术已经成为生物学和医学研究中不可或缺的工具。转录组学技术在分析致病基因表达等方面具有独特优势，能够准确识别黄酮类化合物等中药活性成分在诱导细胞凋亡和减缓炎症反应等药理作用中介导的信号通路及基因靶点，为疾病治疗提供更为可靠的方案^[40]。

2.2.1 在卵巢疾病研究中的应用

卵巢癌是女性常见的生殖系统肿瘤，其早期识别与干预对于改善预后至关重要。而黄酮类化合物具有诱导细胞凋亡的作用，其与转录组学技术的有效结合为卵巢癌的靶向治疗提供了新的可能。Cao等^[41]在研究槲皮素促进人和老龄小鼠卵母细胞体外成熟的实验中，通过转录组学分析发现：经槲皮素处理后，M₂期卵母细胞中超氧化物歧化酶2(superoxide dismutase 2，SOD2)、谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4，GPX4)等124个基因表达上调，这些差异表达基因主要影响抗氧化、胚胎发育、线粒体呼吸链活性等生物学过程。此外，还有研究人员^[42]通过16S重组DNA(recombinant DNA，rDNA)测序发现：柚皮苷可以作用于沉默信息调节因子1(sirtuin 1，SIRT1)/过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha，PGC-1ɑ)信号通路以改善激素水平，调节卵巢功能障碍，Liu等^[43]通过转录组学测序和功能富集分析发现芹菜素可通过下调雌激素受体(estrogen receptor，ER)介导的PI3K/Akt/mTOR的表达来延缓卵巢癌的发展。

2.2.2 在消化系统疾病研究中的应用

胃炎、胃溃疡、胃癌均是临床常见的消化系统疾病，多与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)的感染有关。黄酮类化合物也常被应用于治疗消化系统炎症和肿瘤。Lin等^[44]在探索高良姜干燥根茎中黄酮类化合物对胃溃疡的治疗效果时，通过对大鼠溃疡区域进行转录组分析发现：高良姜的总黄酮可阻断TLR4、髓样分化初级反应蛋白88(myeloid differentiation primary response 88，MYD88)和NF-κB信号通路，从而影响细胞黏附、趋化、增殖和活化，进而保护胃黏膜；同时，另有研究者^[45]运用转录组学技术进行了更深入的研究，发现异鼠李素可作用于Hippo和MAPK等信号通路，导致线粒体动态平衡失衡和胃癌细胞凋亡，达到治疗胃癌的效果。此外，中药复方半夏泻心汤^[46]中含有槲皮素、黄芩苷等多种黄酮类化合物，其可以通过下调编码内膜转运蛋白基因表达来减少Hp的定植，减轻胃黏膜炎性损伤。还有学者^[47]对花色苷作用6 h后的人胃腺癌(adenocarcinoma of the gastric stomach，AGS)细胞进行信使RNA表达分析发现：花色苷可以通过下调Hp诱导的活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成和MAPK、NF-κB、诱导型一氧化碳合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)和环氧化酶(cyclooxygenase，COX)-2的活性，进而预防胃损伤。

2.2.3 在心血管疾病研究中的应用

高血压是世界公认的致死率较高的心脑血管疾病之一^[48]，转录组学技术在阐释黄酮类化合物对高血压的调节作用研究中发挥了重要作用。在人群干预研究中，Valls等^[48]发现高血压的严重程度与正五聚蛋白3(pentraxin 3，PTX3)、NLRP3、神经肽S受体1(neuropeptide S receptor 1，NPSR1)及烟酰胺磷酸核糖转移酶(nicotinamide phosphoribosyltransferase，NAMPT)4个基因的表达水平有关，经过12周的强化橙汁(橙皮苷含量1200 mg/L)干预后，发现收缩压降低与PTX3表达下降直接相关，而脉压降低则与PTX3和NAMPT表达下降有关。此外，表儿茶素也能通过抑制高血压患者炎症、过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)及胰岛素信号通路的基因表达，影响细胞免疫，发挥其保护心脏代谢的作用^[49]。Qian等^[50]发现：微RNA(microRNA，miRNA)-150-5p可通过调节特异性蛋白1(specificity protein 1，SP1)/血管紧张素II 1型受体(angiotensin II type 1 receptor，AT1R)通路介导表没食子儿茶素的降压作用，同时槲皮素也可通过作用于肿瘤蛋白P53(tumor protein p53，P53)信号通路显著降低血管紧张素II增多引起的高血压。这些发现为新型降压药物的研发提供了重要的理论依据。

2.2.4 在其他疾病研究中的应用

转录组学技术在黄酮类化合物对其他多种疾病的治疗中显示出广泛的应用前景。罗悦等^[51]通过转录组学测序发现：白花蛇舌草总黄酮可通过影响MAPK、Wnt、转化生长因子β(transforming growth factor-beta，TGF-β)、P53等信号通路下调TTK蛋白激酶(TTK protein kinase，TTK)、核仁和纺锤体相关蛋白1(nucleolar and spindle associated protein 1，NUSAP1)、驱动蛋白家族成员2C(kinesin family member 2C，KIF2C)等癌基因的表达，从而抑制人肺癌细胞的生长。除此之外，Li等^[52]的研究表明：木犀草素可以通过SIRT1/叉头框蛋白O3(forkhead box O3，FOXO3)途径减轻肾纤维化引起的肾性贫血，同时发现贫血指标和肾功能的趋稳向好得益于促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)、缺氧诱导因子2α(hypoxia-inducible factor 2 alpha，HIF2α)表达水平的上调，以及α-平滑肌肌动蛋白(alpha-smooth muscle actin，α-SMA)、I型胶原(collagen type I，Col I)和纤连蛋白(fibronectin，FN)表达水平的显著下调，因此这一通路可能成为治疗肾性贫血的重要靶点。研究人员^[53]对四氯化碳诱导的肝纤维化模型小鼠进行基因表达分析时注意到：中成药扶正化瘀片中主要成分丹参可以降低肝组织中α-SMA、TGF-β1、分化簇86(cluster of differentiation 86，CD86)和血小板反应蛋白-1(thrombospondin-1，THBS1)的表达，减少巨噬细胞向M1型极化，从而改善炎症反应，延缓肝纤维化发展。

综上所述，转录组学技术通过全面解析基因表达谱，系统揭示了黄酮类化合物在抗氧化、抗炎、诱导细胞凋亡及器官保护等方面的重要作用。然而，该领域研究仍面临若干关键挑战：首先，观察到的转录水平变化与最终的蛋白质功能效应之间常缺乏后续蛋白质组学及功能性实验的充分衔接与验证；其次，针对人体的转录组学研究仍然相对匮乏。这限制了当前研究成果的临床转化。

2.3 代谢组学技术

代谢组学即通过鉴定和量化生物体功能状态下的小分子代谢物，以期从代谢物的变化中探索药物发挥治疗作用的潜在机制^[54]。随着液相色谱-质谱仪等新型仪器的普及，代谢组学研究的效率和精确度也得到了显著提升。代谢组学技术主要从差异代谢物鉴定、代谢标志物鉴定、代谢途径分析这3个角度入手，揭示了黄酮类化合物的药理作用。

2.3.1 在糖尿病研究中的应用

进入21世纪以来，饮食结构的巨大变化导致人们对糖的摄入量激增，全球已有超过5.37亿人被诊断为糖尿病^[55]。黄酮类化合物在糖尿病治疗中展现出广阔的临床前景，相关研究的数量也不断攀升。Jiang等^[56]在对中药葫芦巴进行代谢组学研究时发现：葫芦巴总黄酮具有潜在的抗糖尿病作用，其降糖作用是通过调节色氨酸、马尿酸、2-苯乙醇葡萄糖醛酸内酯等11条代谢通路实现的；Wang等^[57]通过对2型糖尿病模型大鼠的肠道代谢物分析发现：中药复方当归补血汤中的黄芪可以通过调节内源性及外源性脂肪酸、花生四烯酸、氨基酸和植物雌激素的代谢产物来改善胰岛素抵抗，同时还能减轻全身炎症反应和氧化应激。此外，相关代谢组学研究^[58]还发现：异黄腐酚也可以通过抑制小鼠肠道脂肪吸收，进而改善小鼠糖代谢。

2.3.2 在肺动脉高压研究中的应用

肺动脉高压是指静息状态下平均肺动脉压≥ 25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，肺动脉楔压≤15 mmHg的一组疾病，全球发病率约为1%^[59]。在肺动脉高压治疗方面，黄酮类化合物也展现出一定潜力。Kobayashi等^[60]在使用白杨素干预肺动脉高压大鼠时发现：经白杨素处理的大鼠腺苷浓度急剧升高，而长链脂肪酸代谢水平却明显下降。这提示白杨素可通过改变心肌细胞线粒体代谢水平，进而改善肺动脉高压模型大鼠的心室重塑和功能障碍相关症状。Maimaiti等^[61]在模拟5 000 m高原环境的实验中发现：肺动脉高压组大鼠体内的氨基酸含量明显高于非肺动脉高压组；香青兰总黄酮通过调控乙醛酸和二羧酸代谢、丙氨酸-天冬氨酸-谷氨酸代谢等关键通路降低相关氨基酸水平，有效改善肺动脉高压大鼠的症状。此外，该研究^[61]还发现香青兰总黄酮对大鼠脑组织损伤亦有保护作用，降低了血清载脂蛋白A1和载脂蛋白E的水平。对肺动脉高压模型大鼠血液样本进行的非靶向代谢组学分析^[62]发现：山柰酚也可以通过作用于氨基酸代谢和花生四烯酸代谢通路下调琥珀酸脱氢酶复合体黄素蛋白亚基A(succinate dehydrogenase complex flavoprotein subunit A，SDHA)、沉默信息调节因子3(sirtuin 3，SIRT3)、SOD2的蛋白质表达，并上调缺氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor 1 alpha，HIF1α)的蛋白质表达，调节异常自噬和代谢紊乱，进一步延缓肺动脉高压的发展。目前，肺动脉高压的治疗以缓解症状为主，仍然缺少针对病因的预防和治疗用药^[63-64]，因此，上述研究有助于深化对黄酮类化合物治疗肺动脉高压相关机制和作用靶点的了解，为相关靶向药物的研发提供理论依据。

2.3.3 在前列腺疾病研究中的应用

前列腺增生在临床上较为常见，Cao等^[65]学者通过代谢组学分析发现了知母根茎中的黄酮类化合物的潜在疗效，其可以通过钝化COX-2/5-脂氧合酶(lipooxygenase，LOX)通路的表达，导致与COX和LOX信号通路相关的氨基酸代谢水平较之前明显降低，从而有效改善前列腺增生症状；Eltamany等^[66]利用高效液相色谱-质谱联用代谢组学技术分析发现：曲属金合欢中含有的槲皮素、山奈酚、异鼠李素等多种黄酮类化合物可作用于细胞周期蛋白依赖性激酶2(cyclin-dependent kinase 2，CDK2)和EGFR，从而实现促进前列腺肿瘤细胞凋亡的作用。

2.3.4 在其他疾病研究中的应用

代谢组学技术也被广泛应用于拓展其他疾病的治疗思路。卢震团队^[67]利用代谢组学技术对小鼠外周血和脾脏组织进行分析发现：肿节风总黄酮可以通过改善脾脏亚油酸、半胱氨酸和蛋氨酸的代谢紊乱，恢复免疫功能，进一步增加免疫性血小板减少症大鼠的外周血小板数量。还有学者^[68]通过细胞代谢组研究发现：银杏黄酮苷元可显著下调H22肝癌细胞中17种代谢标志物的表达水平，该作用通过调节谷胱甘肽、苯丙氨酸、精氨酸、脯氨酸等代谢通路影响肿瘤细胞的能量供应，发挥抗肿瘤作用。不仅如此，研究人员^[69]通过代谢组学分析发现：黄芩可调节前列腺素-内过氧化物合酶1(prostaglandin-endoperoxide synthase 1，PTGS1)、PTGS2、花生四烯酸5-脂氧合酶(arachidonate 5-lipooxygenase，ALOX5)、花生四烯酸15-脂氧合酶(arachidonate 15-lipooxygenase，ALOX15)的表达，影响花生四烯酸、亚油酸、α-亚麻酸代谢通路和TNF、IL-17信号转导通路，从而发挥防治急性心肌梗死的作用。

代谢组学技术通过捕捉内源性代谢网络的整体变化，更为直观地揭示了黄酮类化合物的临床应用潜力。然而，该领域在研究过程中仍存在一定局限：一方面，黄酮类化合物如何精确调控关键代谢通路中酶活性的具体机制尚不明确；另一方面，代谢物动态变化与疾病表型之间的因果关系仍缺乏充分理论依据。这些尚未解决的问题，共同制约了对黄酮类化合物临床价值的深入挖掘与应用转化。

2.4 蛋白质组学技术

蛋白质组学的概念提出于20世纪90年代，其主要研究对象为细胞、组织与生物体中蛋白质的组成^[70]，通过检测蛋白质内部的动态变化对细胞功能进行整体分析^[71]。与代谢组学相似，蛋白质组学通过蛋白质功能注释和差异蛋白质表达鉴定等方法阐释了黄酮类化合物的药效，随着蛋白质组学技术应用的逐渐普及，其也被应用于揭示黄酮类化合物干预骨代谢性疾病、肺部肿瘤和泌尿系统疾病的具体机制。

2.4.1 在骨代谢性疾病研究中的应用

骨质疏松症是一种以骨转换增加和骨量减少为主要特征的代谢性疾病，其发病机制主要涉及Wnt、核因子κB受体激活因子(receptor activator of nuclear factor kappa-B，RANK)及雌激素信号通路^[72]。骨舒康胶囊是一种治疗骨质疏松症的中成药，其主要成分为淫羊藿叶，可上调相关成骨因子，有效增强了骨质疏松症大鼠的骨形态发生蛋白2(bone morphogenetic protein 2，BMP-2)/Smad信号通路相关因子的表达水平^[73]；其还可通过恢复骨髓间充质干细胞的成骨作用来缓解骨质疏松症^[74]。还有研究^[75]显示：在骨质疏松模型小鼠中，花青素可通过下调NF-κB等的表达，抑制核因子κB受体激活因子配体(receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL)介导的破骨细胞生成。蛋白质组学分析证明，花青素也可以使基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)等多种蛋白质表达增强，从而发挥治疗骨质疏松的作用^[75]。除此之外，淫羊藿在骨关节炎的治疗中也展现出良好的效果，蛋白质组学分析结果表明其通过降低白细胞介导的免疫反应和负性调节MAPK信号通路的蛋白质表达，进一步减弱炎症途径并调节体液免疫和细胞免疫，有效缓解骨关节的炎性损伤^[76]。

2.4.2 在肺部肿瘤研究中的应用

从全球范围来看，肺癌患病率及病死率在所有癌症中占据首位，特别是在男性患者中更为显著^[77]，而黄酮类化合物具有抑制细胞增殖的独特作用，因此也常被作为辅助用药用于肺癌临床治疗过程中。Fan等^[78]在对鳞状细胞癌进行研究时发现：甘草酮A可通过抑制MAPK信号通路和F-box蛋白5(F-box protein 5，FBXO5)的表达发挥抗肿瘤作用。另外，山奈酚也可通过作用于钙信号通路促进细胞骨架塌陷，从而发挥对非小细胞肺癌的治疗作用，蛋白质组学分析表明快肌肌钙蛋白C(troponin C fast skeletal muscle，Tnnc)、骨骼肌肌钙蛋白C(troponin C skeletal muscle，STNC)、钙调蛋白依赖性蛋白激酶IV(calmodulin-dependent protein kinase IV，Camk4)、钙泵1可能是山奈酚抗非小细胞肺癌作用的靶点^[79]。此外，黄芩总黄酮苷元提取物也具有抑制肿瘤生长促进细胞凋亡的作用，蛋白质印迹实验结果提示：其作用于以扭转型转录因子1(twist family BHLH transcription factor 1，Twist1)蛋白为核心的PIK3/Akt通路从而抑制A549细胞的上皮-间充质转化，发挥治疗非小细胞肺癌的作用^[80]。近年来，治疗肺部肿瘤的药物特别是非小细胞肺癌的分子靶向药物日益增多，且大多收到良好的临床反馈，分子靶向药物的使用不仅完善了非小细胞肺癌的非手术治疗手段，而且还有效改善了患者的预后水平，以上研究均为分子药物靶点的筛选提供了新的指南。

2.4.3 在肾病研究中的应用

肾病在临床中极为常见，极大威胁人们的身体健康。Li等^[81]在花青素对糖尿病肾病的干预作用研究中发现：花青素可通过蛋白质组重编程，上调牛磺酸、次牛磺酸、色氨酸和酪氨酸的表达，从而起到改善肾功能的作用。另外，有研究人员^[82]在利用蛋白质组学技术研究橙皮苷对肾的保护作用时，发现其对肾的保护作用与线粒体功能障碍信号通路和去乙酰化信号通路有密切联系。Zhang等^[83]依托蛋白质组学技术发现淫羊藿苷可以通过抑制补体和凝血级联信号通路使纤维蛋白原α链、β链、γ链及THBS1蛋白表达下调，从而发挥对叶酸诱导的急性肾损伤发挥保护作用。

2.4.4 在其他疾病研究中的应用

随着蛋白质组学技术的逐渐普及，其应用也逐渐向其他领域延伸。Chen等^[84]通过蛋白质组学技术揭示了黄芪子总黄酮对慢性肝损伤的干预机制，认为黄芪子总黄酮可以通过抑制PI3K/Akt和铁死亡等通路下调相关炎症因子水平，并降低细胞质中Akt1、NF-κB p65和黏着斑激酶(focal adhesion kinase，FAK)的蛋白质表达，进而达到治疗慢性肝损伤的目的。另外，Wang等^[85]研究发现淫羊藿苷通过靶向调节视网膜小胶质细胞M1/M2型极化减轻葡萄膜炎，这一作用是通过淫羊藿苷对GPX4、溶质载体家族7成员11(solute carrier family 7 member 11，SLC7A11)、长链脂酰辅酶A合成酶4(long-chain acyl-CoA synthetase 4，ACSL4)等蛋白质的调控实现的。此外，还有研究人员^[86]将蛋白质组学技术应用于黄酮类化合物干预精神疾病的疗效研究中，发现蜘蛛香内所含的黄酮类化合物可通过下调鞘磷脂合酶(sphingomyelin synthase，SMS)、载脂蛋白A-II(apolipoprotein A-II，APOA2)、胎球蛋白B(fetuin-B，FETUB)、I型胶原α1链(collagen type I alpha 1 chain，COL1A1)等相关蛋白质的表达从而实现抗焦虑的作用。

相较于前文所述的3种组学技术，蛋白质组学从更宏观的角度展示了经黄酮类化合物干预后生物体内蛋白质的变化情况，也使其更多地被应用于临床靶向药物研发等场景中。然而，现有技术在检测低丰度蛋白质方面具有一定局限性，因此，需要进一步深入研究，进一步推动有关技术的革新。

2.5 宏基因组学技术

宏基因组学的概念由Handelsman^[87]提出，指在特定环境中对所有微生物的全部基因组进行测序及功能基因筛选的一种微生物研究方法，其可以利用生物信息学方法，计算出相关微生物群体的丰度、多样性及功能活性。通过药物干预后人体肠道菌群发生的变化，解释黄酮类化合物的药效也是宏基因组学技术的重要应用之一。

2.5.1 在非酒精性脂肪肝病研究中的应用

非酒精性脂肪肝病是全球发病率最高的肝疾病之一，全球范围内其发病率约为25.24%^[88]。Chen等^[89]通过宏基因组测序发现：含有表没食子儿茶素的纳米颗粒可改善高脂喂养大鼠粪便代谢物的肠道微生物菌群，缓解非酒精性脂肪肝的临床症状，其作用机制主要是降低拟杆菌丰度，显著增加以嗜黏蛋白阿克曼菌为代表的疣微菌门丰度。Porras等^[90]利用相同的技术手段发现：槲皮素也可通过调节肠道微生物菌群活性、激活肠肝轴和阻断脂毒性物质传播来达到预防和治疗非酒精性脂肪肝的作用；该研究进一步分析发现：槲皮素显著降低了代谢物中拟杆菌的相对百分比。研究^[90]还表明：槲皮素通过阻断肝TLR4-NF-κB信号通路，发挥了抗炎、调节肠道菌群的作用，使非酒精性脂肪肝病程缩短。此外，儿茶素可以减轻高脂喂养小鼠的脂肪堆积、脂肪变性和相关慢性炎症，通过抑制内毒素循环和调节肠道微生物菌群而实现抗炎作用^[91]。

2.5.2 在结直肠疾病研究中的应用

结直肠癌是消化系统常见肿瘤，在中国其发病率逐年上升^[92]。溃疡性结肠炎则是常见的癌前病变之一，随着人们对肠道微生物菌群认识的不断深入，黄酮类化合物在治疗结直肠疾病方面的潜力也逐渐被挖掘出来。Fernández等^[93]通过基因组测序发现含有花青素的香肠可以使小鼠粪便中起促炎症反应作用的嗜胆菌属丰度明显下降，从而发挥预防结直肠癌的作用。针对印度人群的宏基因组学研究^[94]显示：其结直肠癌患者肠道菌群中黄酮类次级代谢产物的丰度发生了显著的变化，具有疾病鉴别价值，并推测印度人结直肠癌发病率较低与食用富含黄酮的食物有关。还有研究^[95]发现：通过调节肠道菌群，促进结肠癌细胞中的COX-2和谷胱甘肽S-转移酶θ2(glutathione S-transferase theta 2，GSTT2)的表达，可以预防和治疗结直肠癌。除此之外，漆黄素在治疗溃疡性结肠炎时可以显著增加嗜黏蛋白阿克曼菌丰度，进一步改善微生物菌群失调，同时还能作用于NF-κB等多种途径抑制炎症反应发生^[96]。

2.5.3 在防治心身疾病中的应用

随着经济社会的发展，人们所承受的压力逐渐增大，心身疾病成为当前研究关注的重点。黄酮类化合物可以通过调节肠道菌群改善心身疾病的相关症状。研究^[97-98]发现：通过膳食补充黄酮类化合物可以调节肠道菌群以提高睡眠效率，改善大脑认知功能。除了失眠，抑郁也是一种常见且病因不明的心身疾病。目前多认为其发病与脑源性神经营养因子数量有关，有研究显示^[99]：脑源性神经营养因子数量与毛螺菌丰度呈正相关；而富含高剂量类黄酮类化合物的橙汁可以显著改善毛螺菌、罗斯氏菌、粪肠球菌的丰度以缓解抑郁症状。此外，沙棘中含有大量的异鼠李素、槲皮素、山奈酚，其可通过降低乳杆菌丰度、增加毛螺菌丰度促进神经递质的合成，进而改善认知功能、治疗抑郁症^[100]。

2.5.4 在其他疾病研究中的应用

近年来，随着宏基因组学技术的应用范围逐渐扩大，肠道菌群在疾病发生、发展和转归过程中的作用也日益清晰。Zhong等^[101]发现，发酵黑大麦中含有大量类黄酮化合物，对香烟烟雾所致的肺及生殖器官损伤具有保护作用，其可以降低乳杆菌、透热杆菌属、双歧杆菌属的相对丰度，增加振荡杆菌属和反式鲁米诺球菌属的相对丰度，以缓解脂肪及氨基酸代谢失调，从而进一步减轻吸烟对肺部的损伤。此外，黄芪对肝功能和肾功能也有良好的保护作用，小剂量的黄芪超微粉可使高尿酸模型大鼠肠道菌群中布劳特氏菌属丰度显著降低，这提示其在高尿酸血症治疗过程中发挥重要作用^[102]。还有相关研究^[103]显示：作为肠道厌氧菌，杜氏杆菌属可以通过降解槲皮素达到有效预防流感的目的，其机制可能与早期干扰素表达的增强，以及促炎和抗炎因子的平衡有关。

宏基因组学技术通过解析药物干预下肠道菌群的组成与功能变化，从微生物-宿主相互作用的角度，揭示了黄酮类化合物在多种系统性疾病中的潜在作用机制。然而，该领域目前仍存在一些关键问题：菌群变化与药理效应之间的因果关联尚不明确，不同研究在实验设计与菌株分析标准上的不一致也影响了结果的可重复性。因此，未来需开展更深入、标准化的工作，以推动相关发现向精准干预策略的临床转化。

2.6 其他组学技术

随着组学技术的深入发展，其分类也日渐细化，表型组学、脂质组学和糖组学亦逐渐被应用于黄酮类化合物的药效研究中。表型组学是指生物体从微观到宏观，从胚胎发育到衰老、死亡全过程中所有生物特征的集合。脂质组学是对生物系统中内源性或外源性刺激所引起的脂质变化的综合表征。有学者^[104]依托脂质组学技术对黑枸杞中花色苷抗痛风关节炎作用进行了研究，发现花色苷通过调节54种差异脂质(包括甘油磷脂、鞘磷脂和甘油酯)可显著改善痛风性关节炎症状，其作用机制涉及胆碱代谢、花生四烯酸代谢及脂质合成通路。而糖组学则主要关注参与生命活动过程的细胞和组织中的全套聚糖，致力于研究聚糖的合成和降解与生命活动之间的关系。例如，人参中含有黄酮类化合物，作为复方四君子汤的组成成分之一，可用于预防和治疗结肠癌等消化系统疾病；糖组学研究^[105]发现：与传统人参相比，经硫黄熏蒸的人参显著影响了四君子汤中的糖类成分，其多糖释放的果糖显著减少，而低聚糖和游离单糖的含量增加。然而，脂质组学、糖组学等新兴组学技术目前尚处于发展阶段，其在阐释黄酮类化合物作用机制方面的应用仍面临诸多挑战。具体而言，关于黄酮类化合物如何特异性调控脂质合成与糖基化修饰等关键环节的分子机制，以及这些代谢变化在整体药效中的具体贡献程度，目前仍缺乏系统性的功能实验验证与量化评估。未来研究若能结合基因编辑等前沿技术，有望在机制深度与功能性关联方面实现重要突破。

2.7 多组学技术联用

随着组学技术与医学的联系日渐紧密，单一组学技术分析已逐渐不能满足临床和科研的需要，通过多组学技术联用解决有关问题成为未来的新趋势。转录组学和代谢组学技术联用可以动态把握黄酮类化合物在不同阶段的药理作用，Kolli等^[106]通过代谢组学、转录组学和宏基因组联合分析发现，核黄素和类黄酮物质在调节肠道菌群失衡和炎症反应过程中作用显著。Lan等^[107]通过转录组学和蛋白质组学联用分析了灯盏花素缓解非酒精性脂肪肝的具体机制，发现其主要影响脂质代谢、炎症、肝纤维化和细胞凋亡相关的基因和/或蛋白质表达。多组学技术联合通过整合不同分子层面的信息，为系统揭示黄酮类化合物的药理机制提供了更加全面的视角。然而，当前研究在面对海量数据时，往往难以高效地从复杂的多组学网络中识别出核心作用通路，导致关键机制提取效率降低^[108]。因此，未来研究应注重利用功能性实验对多组学所预测的关键节点进行严格验证，从而真正推动该领域从“数据叠加”向“机制解析”的实质性跨越。

3 黄酮类化合物已上市药物应用概况

多组学技术的持续进步推动了黄酮骨架药物的研发进程，目前已有19种此类药物完成商业化并应用于多种疾病的临床实践^[109]。在消化系统领域，异泽兰黄素、多司马酯及索法酮分别被用于胃溃疡及十二指肠溃疡的治疗^[110-112]。针对心血管疾病，橙皮苷衍生物地奥司明可改善慢性静脉功能不全^[113]；含乙酯黄酮成分的制剂能减轻心绞痛症状^[114]；葛根素注射液具有缩小心肌梗死面积和提高生存率的作用^[115]。肿瘤治疗方面，结构改良药物脱水淫羊藿素已被批准用于肝癌临床干预^[116]。骨骼肌肉疾病治疗中，骨质疏松患者可使用依普黄酮^[117]，而黄芩苷-儿茶素复方制剂则被用于骨关节炎的症状控制^[118]。值得注意的是，尚有20余种黄酮骨架药物正处于临床试验或药理评估阶段，显示出巨大的医疗应用潜力^[109]。

4 结 语

中医药在中华医学的悠久历史中扮演了至关重要的角色。相较于西药，中医药因其肝毒性和肾毒性普遍较低，广受中国患者青睐，被国内医疗机构广泛应用于临床医疗实践过程中。另外，因中药材中含有多种有效成分，因而在疾病治疗过程中所涉及的通路和靶点也较为多样，以黄酮类化合物为代表的中药有效成分在抗炎、抗肿瘤等方面发挥了重要作用，成为临床用药的重要选择。但是，传统中医药治疗遵循整体观念，其机制的复杂性常导致作用通路不明确，这也一直是解释其作用机制的难点。多组学技术的快速发展为探索复杂生物体微观层面的改变提供了便利条件，也为中医药复杂作用机制研究提供了崭新的方法和手段。

目前在自然界中发现的黄酮类化合物已逾4 000种，这为多组学技术在指导黄酮类化合物新药研发方面提供了广阔的发展空间。而新药研发往往是一个周期长且成本高的过程，多组学技术在新药研发过程中的应用加快了化学物质、体内过程、作用机制等环节的研究步伐，进而有效缩短了药物研发时间。另外，组学技术其高通量的特性使其能够深入挖掘黄酮类化合物在基因组、转录组、代谢组、蛋白质组及宏基因组等多个层面的差异性及相关性，特别是当药物作用靶点与疾病之间的关系通过传统方法难以界定的情况下，可以通过多组学技术与大数据分析有效结合，能够从生物信息学的角度将有关黄酮类化合物的药理作用靶点和通路全景式地展示出来，这有助于加深研究人员对以黄酮类化合物为代表的中药有效成分的认识和理解，推动黄酮类化合物相关药理作用研究迈入新的阶段，为中医药的国际化进程注入了新的动力。

自21世纪初以来，特别是医学-心理-社会的诊疗模式提出后，精准医疗的理念逐渐被社会认可，在这一过程中，多组学技术在精准医疗的实践过程中发挥了至关重要的作用。目前多组学技术已应用于临床疾病诊断和治疗过程中，特别是在基因筛查和生物标志物的发现方面，其应用尤为广泛，这些技术为癌症等疾病的快速筛检与诊断提供了有力支持，也进一步开拓了相关疾病的精准治疗的发展空间，有助于实现临床疾病早预防、早诊断、早治疗的目标。此外，多组学技术与人工智能设备的有效结合，使多组学数据的收集变得相对便捷，有效解决了高风险人群干预的难题，为临床治疗提供了数据支撑。但是，以蛋白质组学为代表的部分组学技术仍然面临着成本高昂、实验难度大的挑战。此外，临床医学、基础医学、生物学和生物信息学之间跨学科协作程度有待进一步提高，这些问题也成了多组学技术与临床实践深度融合的障碍。同时，目前常用的组学数据库中关于黄酮类化合物的数据信息覆盖不全，可靠性参差不齐；再者，基因表达和代谢物的产生通常会受到多种因素影响，这从一定程度上影响了实验的可重复性，有时还有可能出现“万能通路”的现象；而由于技术所限，在代谢组学和宏基因组学研究中还可能造成部分代谢物或肠道菌群分析不全。另外，目前通过多组学技术联用阐释黄酮类化合物药效与生命活动的整合调节机制仍相对有限，在接下来的研究过程中可从上述问题进行深入研究，以促进中医药与组学技术融合，使中医药焕发新的活力，将中医药的原创思维尽快转化为产业竞争力，力争让中医药这一中华民族的文化瑰宝在世界舞台上发挥更大作用。

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基金资助

国家自然科学基金(82260759)

西藏自治区自然科学基金(XZ202201ZR0061G)

西藏民族大学青年项目(24MDQ05┫。This work was supported by the National Natural Science Foundation ┣82260759)

the Natural Science Foundation of Xizang Autonomous Region(XZ202201ZR0061G)

Nationalities Youth Fund Project of Xizang Minzu University(24MDQ05)

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