基于数据挖掘与网络药理学方法探析中医类象思维下“以皮治皮”疗法的规律及作用机制

Patterns and mechanisms of the “treating skin with skin” therapy under traditional Chinese medicine analogical thinking based on data mining and network pharmacology

摘要

目的 中医类象思维下，以炮制后的动、植物皮类药物治疗皮肤病的“以皮治皮”疗法历史悠久，但缺乏科学循证依据。本研究拟运用数据挖掘和网络药理学技术，探析“以皮治皮”疗法的处方规律及作用机制，以现代科学方法阐释其合理性、有效性及科学性。 方法 检索近20年中、英文数据库中的相关文献，并依据纳入和排除标准对文献进行整理，通过Excel、OriginPro 2021、SPSS Modeler 18.0等软件对数据进行整合及挖掘，依次进行频次分析、聚类分析和关联规则分析，总结高频植物皮类中药并提炼核心处方；通过中药系统药理学数据库与分析平台、GeneCards等药物和疾病靶点数据库获取核心处方药物和皮肤病对应的基因靶点，通过Venny 2.1.0获取交集靶点，并进一步提取核心靶点；对交集靶点进行蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction，PPI)网络分析、基因本体论(Gene Ontology，GO)功能富集及京都基因和基因组数据库(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG)通路富集分析，最终构建可视化的“核心药物-成分-靶点-通路”网络。 结果 依据纳入和排除标准，最终纳入合格文献563篇，提取处方32首，涉及皮类植物中药21味，其中15味中药使用频率超过50%，性味以苦、甘、寒为主。聚类分析得到4个有效聚类群，分别是类1：黄柏-白鲜皮；类2：杜仲-桑白皮-苦楝皮-土荆皮；类3：牡丹皮-茯苓皮-地骨皮-秦皮-五加皮-冬瓜皮；类4：椿皮-香加皮-海桐皮。关联规则分析得到92条关联规则，药对之间得到4个强链接、90个中等链接和10个弱链接；根据关联规则和链接程度，总结出“以皮治皮”疗法的核心处方为“黄柏-牡丹皮-白鲜皮-冬瓜皮-茯苓皮-地骨皮”。该核心处方共筛选出46个有效活性成分，涉及基因靶点781个，检索获取皮肤病相关基因靶点2 537个，得到核心处方与疾病交集靶点212个。交集靶点的PPI网络分析显示，212个节点间共有2 723条边，平均节点度值为25.9，平均局部聚类系数为0.554；核心靶点的PPI网络共包含50个节点，784条边，核心节点度值排位前3的分别是白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6；116)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF；115)和白细胞介素-1β(interleukin-1 beta，IL-1β；110)。GO分析得到的条目中涉及生物过程的有732条，排位前3的分别是对脂多糖的反应、DNA模板转录的正向调控及微RNA(microRNA，miRNA)转录的正向调控；细胞组成的有90条，排位前3的分别是细胞外空间、细胞外领域(胞外区)及染色质；分子功能的有153条，排位前3的分别是酶结合、核受体活性及相同蛋白质结合。KEGG分析共得到166条富集信号通路，排位前3的分别是癌症、脂质与动脉粥样硬化、糖尿病并发症中的晚期糖基化终产物-晚期糖基化终产物受体通路；“核心药物-成分-靶点-通路”可视化网络分析共包含854个节点，1 911条边，网络集中化系数为0.182，特征路径长度为3.985，度值排名前3的均是药物成分，分别为维生素E、维生素B和葫芦巴碱。 结论 在中医类象思维指引下，“以皮治皮”疗法的核心处方通过多成分、多靶点、多通路协同发挥皮肤病治疗作用，其效显著，理据充分，渊源有自。

Abstract

Objective Under the guidance of analogical thinking in traditional Chinese medicine (TCM), the “treating of skin with skin” therapy, using processed animal and plant skin-derived medicinal materials to treat skin diseases, has a long history but lacks scientific evidence-based support. This study aims to apply data mining and network pharmacology techniques to explore the prescription patterns and mechanisms of action of the “treating skin with skin” therapy, and to interpret its rationality, effectiveness, and scientific basis using modern scientific methods. Methods Relevant literature from Chinese and English databases over the past 20 years was retrieved and integrated according to inclusion and exclusion criteria. Data were integrated and mined using software such as Excel, OriginPro 2021, and SPSS Modeler 18.0. Frequency analysis, cluster analysis, and association rule analysis were performed sequentially to summarize high-frequency plant skin-derived Chinese medicinal materials and extract the core prescription. Core prescription drugs and skin disease-related gene targets were obtained from drug and disease target databases, including the Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform and GeneCards. Intersection targets were identified using Venny 2.1.0, and core targets were further extracted. Protein-protein interaction (PPI) network analysis, Gene Ontology (GO) functional enrichment analysis, and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) pathway enrichment analysis were conducted for the intersection targets, and finally a “core drug-component-target-pathway” network was constructed and visualized. Results Based on the inclusion and exclusion criteria, 563 eligible articles were ultimately included, from which 32 prescriptions were extracted, involving 21 plant skin-derived Chinese medicinal materials. Among them, 15 medicinal materials had a usage frequency exceeding 50%, with bitter, sweet, and cold properties predominating. Cluster analysis yielded 4 effective clusters. Cluster 1: Phellodendron cortex-Dictamni cortex; Cluster 2: Eucommia cortex-Mori cortex-Meliae cortex-Pseudolaricis cortex; Cluster 3: Moutan cortex-Poriae Cutis-Lycii cortex-Fraxini cortex-Acanthopanacis cortex-Benincasae Pericarpium; Cluster 4: Ailanthi cortex-Periplocae cortex-Erycibes cortex. Association rule analysis generated 92 association rules, with 4 strong links, 90 moderate links, and 10 weak links between herb pairs. Based on the association rules and linkage strength, the core prescription of the “treating skin with skin” therapy was summarized as “Phellodendri Cortex-Moutan Cortex-Dictamni Cortex-Benincasae Pericarpium-Poriae Cutis-Lycii Cortex.” A total of 46 active ingredients were screened from this core prescription, involving 781 gene targets. A total of 2 537 skin disease-related gene targets were retrieved, yielding 212 intersection targets between the core prescription and the disease. PPI network analysis of the intersection targets showed 2 723 edges among 212 nodes, with an average node degree of 25.9 and an average local clustering coefficient of 0.554. The PPI network of core targets contained 50 nodes and 784 edges; the top three core nodes by degrees were interleukin-6 (IL-6; 116), tumor necrosis factor (TNF; 115), and interleukin-1 beta (IL-1β; 110). GO analysis yielded 732 biological process terms, with the top 3 being response to lipopolysaccharide, positive regulation of DNA-templated transcription, and positive regulation of microRNA (miRNA) transcription; 90 cellular component terms, with the top 3 being extracellular space, extracellular region, and chromatin; and 153 molecular function terms, with the top 3 being enzyme binding, nuclear receptor activity, and identical protein binding. KEGG analysis identified 166 enriched signaling pathways, with the top 3 being pathways in cancer, lipid and atherosclerosis, and the advanced glycation end products-receptor for advanced glycation end products pathway in diabetic complications. The visualized “core drug-component-target-pathway” network comprised 854 nodes and 1 911 edges, with a network centralization coefficient of 0.182 and a characteristic path length of 3.985; the top 3 nodes by degree were all drug components, namely vitamin E, vitamin B, and trigonelline. Conclusion Guided by TCM analogical thinking, the core prescription of the “treating skin with skin” therapy exerts therapeutic effects on skin diseases through synergistic actions involving multiple components, multiple targets, and multiple pathways. Its effect is significant, the rationale is well founded, and its origins are well established.

Graphical abstract

关键词

数据挖掘 / 网络药理学 / 类象思维 / 特应性皮炎 / 作用机制

Key words

data mining / network pharmacology / analogical thinking / atopic dermatitis / mechanisms of action

“类象思维”是华夏民族在日积月累的生活中以表象层面发现和总结规律的认知方式，以阴阳、五行为基础模型，将天地自然与万物生灵联系起来，通过“观物取象-立象尽意-取象比类”的思维模式，大而法天则地，近而尽取诸身，远而遍取诸物，物尽其用，由此及彼。中药学的原始积累归结于“以象聚类进而以类揣象”，中医理论框架也是由此建立并完善起来的。“类象思维”对中药药性的四气五味、升降浮沉、引络归经均有极为深远的影响^[1-2]。古人在长期临证中发现，植物药材的不同入药部位产生的药效与人体部位密切相关。《本草纲目》有言：“以胃治胃，以心归心……以皮治皮。”

当下，以中药植物表皮为切入点治疗人类皮肤病的研究方兴未艾。大量国内外文献^[3-5]表明，特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)因其发病率高、遗传性强、系统性疾病关联性广、治愈周期长等特点，被称为“皮肤科一号疾病”。本研究旨在通过数据挖掘结合网络药理学方法总结“类象思维”指导下的中医皮类药物治疗该类疾病的共性规律及潜在作用机制，为探究皮肤病的发展提供“理-法-方-药”的科学依据。这是对传统中药学的继承和发展，也是其在现代科技社会中发展的必然趋势。

1 资料与方法

1.1 数据检索策略

在中国知网、万方数据知识服务平台、维普中文科技期刊数据库、PubMed、Web of Science等中英文数据库，采用组合检索方式制订检索策略，检索2001年1月至2025年1月期间发表的文献。中文数据库以“中药”或“中草药”或“皮类药”和“特应性皮炎”或“异位性皮炎”或“遗传过敏性皮炎”和“瘙痒”或“疼痛”或“麻木”等为关键词检索；英文数据库以“traditional Chinese medicine” OR “herb” AND (“atopic dermatitis” OR “atopic eczema” OR “atopic neurodermatitis”) AND (“itch” OR “ache” OR “numb”)等在美国国家医学图书馆可搜索到的主题词及自由词构成文献检索式。

1.2 纳入标准

1)研究主题为植物皮类中药治疗AD的文献，且临床疗效观察类文献每组样本量须≥20例，试验方案须通过伦理审查；2)有明确的AD临床诊断标准；

3)治疗方剂必须明确给出具体药物处方及剂量；4)结果存在明确的疗效指标，有明确数据支持。

1.3 排除标准

1)动物类实验或方剂含动物类中药成分的文献；2)含保密配方、保密炮制药材等的文献；3)重复发表的文献；4)选择性报告结果的文献及综述类文献。

1.4 数据规范化处理

根据《中华人民共和国药典：2020版一部》^[6]对纳入文献中的处方中药物名称进行统一规范化处理。例如，“桔皮”“会皮”统一为“陈皮”“槟榔皮”“大腹绒”统一为“大腹皮”“官桂”“桂皮”统一为“肉桂”等。将规范后的处方药用Excel软件进行归纳并进行频次分析，得到高频中药。

1.5 聚类分析与关联规则分析

采用OriginPro 2021软件对高频中药进行聚类分析，设置最小聚类系数为3，最大聚类系数为5，主刻度类型为按增量，函数图像优化调整为x^0.25，反函数为x⁴。通过IBM SPSS Modeler 18.0软件，应用Apriori算法对高频中药进行关联规则分析，进而总结得到核心处方。关联规则的有效性通过支持度与置信度2个核心指标量化评估，支持度即项集出现的频率，数值越高表示项集在总样本中占比越大、频次越高，置信度是规则的可信度，数值越高表示2组数据关系越密切，其联系度越高^[7]。应用IBM SPSS Modeler 18.0软件输入数据，设置支持度>75%，置信度>80%，默认最大前项数为5；同时设置可视化网络参数：以系统默认最大链接数为80，弱链接上限设为≥15，强链接下限设为≥30，以线条粗细直观表征关联强度(线条越粗，关联越强)。

1.6 网络药理学分析

以核心处方中的药物为检索词，基于中药分子机制的生物信息学分析工具(bioinformatics analysis tool for molecular mechanism of traditional Chinese medicine，BATMAN-TCM)，设置“药物-靶标”相似性得分阈值≥30，校正后P<0.05为筛选条件^[8]，挖掘其主要有效成分及靶点基因。通过人类基因数据库(The Human Gene Database，GeneCards)、在线人类孟德尔遗传(Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM)数据库、治疗靶标数据库(Therapeutic Target Database，TTD)、Drug Bank数据库，以“atopic dermatitis”等为关键检索词，经去重、筛选后获得AD相关作用靶点，将其导入Excel中并进行规范化处理。

利用Venny 2.1工具获取核心处方药物与AD疾病对应基因靶点的交集。将筛选出的交集靶点导入STRING数据库，选择物种为人类(homo-sapiens)，构建蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction，PPI)网络；利用Cytoscape 3.10.1软件的CentiScaPe 2.2插件计算交集靶点的相关参数，以度值(度值越大，相关性越高)、中介中心性、紧密中心性为指标筛选核心靶点。

将交集靶点通过注释可视化和集成发现数据库(Database for Annotation, Visualization, and Integrated Discovery，DAVID)进行基因本体论(Gene Ontology，GO)功能富集分析和京都基因和基因组数据库(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG)生物通路富集分析，并利用物种特异性通路(organism-specific pathway，ORG)分析，将核心基因、靶点信息锚定到具体生物学功能通路中。最后借助Cytoscape 3.10.1软件，生成“核心药物-成分-靶点-通路”复杂网络图，完成可视化分析。

2 结 果

2.1 数据挖掘文献统计及高频中药分析

共检索到相关文献2 682篇，其中中文文献2 177篇，英文文献505篇。限定文献发表时间后，按照纳入和排除标准，阅读摘要后初筛排除1 321篇文献，仔细阅读全文后复筛，最终纳入文献563篇，包含中文文献497篇，英文文献66篇(图1)。纳入文献中明确提及以中医经典处方为底方化裁且疗效有效率≥95%的处方共32首，共计含中药皮类植物药21味，其中15味中药使用频率超过50%(即每味中药在处方中使用频次超过16次)。按其不同功效分类：清热燥湿药4味(累计114次)，祛风湿药4味(累计94次)，利水消肿药3味(累计84次)，清热凉血药2味(累计60次)，杀虫止痒药2味(累计46次)，各药物具体使用频次及占比见图2。对高频中药的气、味及归经进行分析统计，结果显示，四气中寒性药使用频次最高(192次，占比48%)，其次为温性药(116次，占比29%)、平性药(59次，占比15%)、凉性药(31次，占比15%)，无热性药；五味中苦味药使用频次最高(237次，占比36%)，其次为甘味药(168次，占比25%)、辛味药(121次，占比18%)，无酸味药及咸味药；高频中药的所属归经中，前3位分别是肝经(252次，占比25%)、肾经(188次，占比19%)、脾经(135次，占比13%)，使用频次最低的是胆经及小肠经(各28次，占比均为3%)，未涉及心包经及三焦经(图3)。

2.2 聚类分析及关联规则分析

2.2.1 聚类分析

对上述高频中药的使用频次和频率、气、味、归经等变量进行系统聚类分析，共得到4个有效中药聚类群。分别是类1：黄柏-白鲜皮；类2：杜仲-桑白皮-苦楝皮-土荆皮；类3：牡丹皮-茯苓皮-地骨皮-秦皮-五加皮-冬瓜皮；类4：椿皮-香加皮-海桐皮(图4)。

2.2.2 关联规则分析

对上述15个高频中药进行关联规则分析，结果显示共有92条关联规则。按支持度百分比降序排列的前10条关联规则见表1。共得到4个强链接，90个中等链接，10个弱链接，基于关联强度提炼出本研究中草药“以皮治皮”的核心处方为“黄柏-牡丹皮-白鲜皮-冬瓜皮-茯苓皮-地骨皮”。该核心处方以清热凉血、渗水利湿为主。临床辨证加减时，若需祛风除湿，可加五加皮等；若需杀虫止痒，配以苦楝皮、土荆皮等。高频中药关联规则分析网络图见图5。

2.3 网络药理学分析结果

2.3.1 核心处方主要有效成分及疾病靶点筛查

通过查询BATMAN-TCM数据库，15个高频中药共获取134个主要有效成分、1 640个基因靶点(已筛除药物间的重复成分及靶点)。核心处方中的6味植物皮类中药共获取46个主要有效成分，781个基因靶点(已筛除药物间的重复成分及靶点)。其中，黄柏含28个有效成分，对应327个基因靶点；牡丹皮含6个有效成分，对应73个基因靶点；白鲜皮含4个有效成分，对应29个基因靶点；地骨皮含2个有效成分，对应46个基因靶点；冬瓜皮含7个有效成分，对应447个基因靶点；茯苓皮含1个有效成分，对应38个基因靶点。

通过GeneCards、OMIM、TTD、Drug Bank等疾病靶点数据库获得AD的作用靶点共计2 537个(已筛除各数据库结果的重复靶点)，其中GeneCards共计 1 605个，OMIM为597个，TTD为62个，Drug Bank为268个。通过Venny2.1辅助平台计算15个高频中药对应靶点与疾病对应靶点交集共得到397个靶点(图6)，其中6味核心中药靶点与疾病靶点交集共得到212个“药物-疾病”交集靶点，占高频中药与疾病交集总靶点的53.4%，充分表明核心6味皮类中药在治疗AD中发挥重要作用。交集分析结果见图7。

2.3.2 PPI网络分析

交集靶点的PPI网络分析结果(附图1，https://doi.org/10.57760/sciencedb.35699)显示，该网络共包含212个节点(代表蛋白质分子)，2 723条边(代表蛋白质间的相互作用关系)，平均节点度值为25.9，平均局部聚类系数为0.554。

共筛选得到50个核心靶点，其度值均≥26.437、中介中心性均≥247.136、紧密中心性均≥0.002。核心靶点的PPI网络分析结果(图8)显示，该网络共包含784条边，度值排位前3的核心靶点分别是白细胞介素(interleukin，IL)-6(度值116)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF；度值115)和IL-1β(度值110)。

2.3.3 GO富集分析和KEGG通路富集分析

GO分析(图9)共得到1 075条条目：其中涉及生物过程(biological process，BP)的有732条，排位前3的分别是对脂多糖的反应、DNA模板转录的正向调控及微RNA(microRNA，miRNA)转录的正向调控(根据P值进行排列)；涉及细胞组成(cellular component，CC)的有90条，排位前3的分别是细胞外空间、细胞外领域(胞外区)及染色质(根据P值进行排列)；包含分子功能(molecular function，MF)的有153条，排位前3的分别是酶结合、核受体活性及相同蛋白质结合(根据P值进行排列)。

KEGG分析得到166条信号通路，根据P值进行排序，保留前20个主要通路并绘制富集气泡图(图10)。其中，富集排名前20的通路分别是癌症(hsa05200)、脂质与动脉粥样硬化、糖尿病并发症中的晚期糖基化终产物-晚期糖基化终产物受体(advanced glycation end products-receptor for advanced glycation end products，AGE-RAGE)通路、乙型肝炎、化学致癌-受体激活、恰加斯病、人巨细胞病毒感染、环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)信号通路、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)信号通路、利什曼病、流体剪切应力与动脉粥样硬化、辅助性T细胞(T helper，Th)17细胞分化、神经活性配体-受体相互作用、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路、非酒精性脂肪肝、缺氧诱导因子1(hypoxia-inducible factor 1，HIF-1)信号通路、破骨细胞分化、IL-17信号通路、炎症性肠病、甲状旁腺激素的合成和分泌作用。

鉴于hsa05200在AD相关通路中富集程度最高，进一步进行ORG分析。KEGG-hsa05200-ORG分析结果表明，hsa05200与PI3K/Akt、MAPK、NF-κB及cAMP等信号通路密切相关，这些通路既是IL-6、TNF-α、IL-1β等关键炎症细胞因子的下游信号转导途径，也是AD中角质形成细胞活化、免疫浸润及炎症迁延不愈的核心调控网络(附图2，https://doi.org/10. 57760/sciencedb.35699)。

2.3.4 “核心药物-成分-靶点-通路”复杂网络可视化分析

将AD、6味核心中药及对应的46个主要有效成分、781个基因靶点、前20条富集分析通路以及各通路上所对应的核心靶点等相关信息导入Cytoscape3.10.1，构建生物信息网络(附图3，https://doi.org/10. 57760/sciencedb.35699)。该网络共包含854个节点，1 911条边，网络集中化指数为0.182，特征路径长度为3.985。其中，度值排位前3的节点均是药物成分，分别是维生素E(159)、维生素B(134)、葫芦巴碱(111)。各节点之间关系密切，每个靶点均发挥着与其他靶点的相互作用，体现出天然的中草药皮类药物治疗AD发挥着多方位、多靶点、多途径的作用。

3 讨 论

中医类象思维是中医理论构建和临床实践的重要思维方式之一，其核心是基于自然界和人体的相似性，通过类比、归纳等方法来认识人体生理、病理现象，构建用药规律并指导疾病的治疗^[9]。“以皮治皮”作为类象思维的典型应用，源于“天人合一，同气相求”的哲学思想，认为植物表皮与人体皮肤在形态、功能上具有同构性，因而皮类中药可通过其“象”调节人体表皮病变^[10]。《黄帝内经》有“人与天地相参也，与日月相应也”的记载，为类象思维提供了理论基础；《神农本草经》将五加皮、地骨皮等列为上品，强调其“通调水道、祛风除湿”之功。从中医临床应用来看，国医大师禤国维将“以皮治皮”与“平调阴阳”理论结合，针对不同皮肤病机选用皮类中药组合，以蝉蜕配伍白鲜皮治疗变态反应性皮肤病，牡丹皮配伍地骨皮滋阴清热以治疗自身免疫性皮肤病，桑白皮配伍地骨皮调节皮脂分泌异常^[11]；杨志波教授基于“以皮治皮”的用药心法，结合“以色治色”“以湿治湿”等策略，强调皮类中药直接作用于皮肤表层，通过祛风、清热、利湿等功效，显著提升了湿疹、银屑病等皮肤病的疗效^[12]；皮肤外科赵炳南教授^[13]则进一步细分“风、湿、毒”等病因，通过皮类中药的祛风止痒、解毒除湿作用治疗湿疹、银屑病等，如荆芥、防风用于风热型瘙痒，白鲜皮、土茯苓用于湿毒型皮损。《成方便读》述：“皆用皮者，因病在皮，以皮行皮之意。”随着历代中医不断地发展，“以皮治皮”逐步演化为一种直观疗法，但这并不意味着皮类药物的简单堆砌，而是在结合患者体质和病症基础上的精准配伍^[14]。

AD按其症状在中医范畴中可归属于“疮疡”“四弯风”等范畴^[15]，《证治准绳》云：“心有风热，生浸淫疮遍体。”《医宗金鉴》指出：“血风疮证由肝、脾二经湿热，外受风邪，袭于皮肤……致遍身生疮。”《疡科心得集》道：“湿毒疮……此因脾胃亏损，湿热下注……寒湿暑热侵入肌肤所致。”病机多与“血热、湿毒、风燥”等相关，核心药物黄柏、牡丹皮、白鲜皮、冬瓜皮、茯苓皮、地骨皮等均基于“以皮治皮”理论，发挥清热、利湿、凉血等功效。黄柏味苦性寒，具有清热燥湿、泻火解毒的功效。在AD的治疗中，患者若出现皮肤瘙痒剧烈、渗出较多等症状，多为湿热之邪浸淫肌肤所致。黄柏的清热燥湿作用可有效清除体内湿热，临床常配伍苍术，以“二妙散”为底方以增强燥湿止痒之效，从而缓解症状；牡丹皮味辛苦性微寒，其功效为清热凉血、活血化瘀。AD患者在病情发展过程中，若出现皮肤红斑、丘疹，伴有瘙痒，且舌质暗红等症状，多存在血热和血瘀的情况。牡丹皮的清热凉血作用可清解血分热邪，减轻皮肤红斑等症状；活血化瘀可改善局部血液循环，促进皮肤病变的修复。《本草纲目》中提到：“牡丹皮，治血中伏火，除烦热。”这说明牡丹皮对血分热盛的病症具有良好的治疗作用，在其治疗中，通过凉血活血，可有效改善该类患者的症状；白鲜皮味苦性寒，具有清热燥湿、祛风解毒的功效。AD患者常伴有剧烈的瘙痒，且瘙痒感遇风加重，这与风湿双邪共袭肌表有关。白鲜皮可有效缓解皮肤瘙痒和炎症反应。《药性论》述：“白鲜皮，治一切热毒风，恶风，风疮、疥癣赤烂，眉发脱脆，皮肌急，壮热恶寒。”这表明白鲜皮不仅在疮科疾病中有广泛应用，其祛风燥湿解毒的功效对其他皮肤病也有重要的治疗价值；冬瓜皮、茯苓皮味甘淡，性平略微寒，均有利水消肿的功效。AD患者若出现皮肤肿胀、苔白腻、大便溏薄等症状，均与体内水湿停滞有关。冬瓜皮和茯苓皮可通过“利小便而实大便”，促进体内多余水分的排出，减轻皮肤的肿胀和渗出，改善患者整体症状。《本草纲目》称茯苓皮“主水肿肤胀，开水道，开腠理”，说明茯苓皮可逐皮间湿气，对皮肤肿胀有改善作用。《本草再新》记载冬瓜皮“走皮肤，去湿追风，补脾泻火”，表明冬瓜皮能通过祛湿达到消肿等作用，可用于改善皮肤肿胀。地骨皮味甘淡，性寒，具有凉血除蒸、清肺降火的功效。AD患者若出现潮热、盗汗等症状，多为阴虚血热所致。地骨皮可通过凉血清肺之作用清除体内肺热，因肺主皮毛而改善皮肤的炎症状态。临床应用时，治疗AD需辨证施治：急性期常以黄柏、牡丹皮清热为主，恢复期多以白鲜皮、地骨皮滋阴润燥，并辅以茯苓皮、冬瓜皮调节水液代谢。

现代药理学研究^[16-17]表明，皮类中药的疗效与其活性成分对炎症通路和免疫调节的干预密切相关。本研究结果表明，度值最高的药物成分为维生素E、维生素B及葫芦巴碱。维生素E作为一种重要的抗氧化剂，能够有效清除自由基，减轻氧化应激对皮肤的损伤。这种抗氧化作用在皮肤细胞中尤为重要，因为皮肤是人体与外界环境的第1道防线，容易受到外源性因素的影响，导致氧化应激的增加^[18]。研究^[19]表明，维生素E通过其抗氧化特性，能够保护皮肤细胞免受活性氧(reactive oxygen species，ROS)的损害。此外，维生素E还具有调节免疫细胞功能的作用，能够通过结合蛋白激酶Cα(Protein kinase C alpha，PKCα)的调节域，减少NF-κB的活化，从而抑制炎症细胞因子和趋化因子的生成与释放。这种机制在减少肥大细胞的活化和炎症反应中发挥了重要作用，肥大细胞在先天和获得性免疫中扮演关键角色，其活化会导致哮喘和过敏性疾病的发生，而维生素E能够通过抑制肥大细胞的组胺释放和增加钙离子摄取，减轻这些疾病的症状^[20]。维生素E的抗炎作用还体现在其对皮肤炎症反应的调节上。维生素E能够通过减少炎症介质的释放，降低皮肤的炎症反应。这种作用不仅有助于缓解皮肤的红肿和疼痛，还可能在治疗与炎症相关的皮肤病中发挥积极作用^[21]。维生素B族在维持皮肤正常生理功能方面具有重要作用。维生素B1可参与糖类代谢，为皮肤细胞提供能量；维生素B2参与细胞的氧化还原反应，维持皮肤黏膜的完整性；维生素B6参与蛋白质和脂肪代谢，对于皮肤的新陈代谢和免疫调节具有重要意义。在AD患者中，常存在维生素B族的缺乏，尤其是维生素B2、B6及B12，故而补充维生素B族可改善皮肤的营养状态，增强皮肤的屏障功能，减轻炎症反应^[22]。黄柏、白鲜皮等药物中含有一定量的维生素B族，可能通过补充患者体内的维生素B族，发挥治疗AD的作用；维生素B和维生素E在皮类中药中广泛存在，有一定相似性，但前者更注重参与皮肤脂质代谢修复屏障，后者通过清除自由基抑制炎症反应更明显^[23-25]。地骨皮中的维生素E及其4种酚酰胺类化合物可下调TNF-α介导的细胞凋亡，有较强抑制NF-κB的活性^[26]，而茯苓皮提取物中的维生素B复合物可能进一步增强表皮细胞的再生能力，在细胞代谢和再生中起着重要作用^[27]。葫芦巴碱是一种生物碱，具有抗炎、调节血糖、抗氧化等作用^[28]。在AD的治疗中，葫芦巴碱可能通过抑制炎症信号通路，减少炎症细胞因子的产生，从而发挥抗炎作用。冬瓜皮、茯苓皮等药物中含有葫芦巴碱，这为其治疗AD提供了一定的现代医学依据。

本研究中KEGG分析结果显示，hsa05200在AD相关通路中富集程度最高，且有多种与癌症相关的通路位列前20位。这表明AD与hsa05200通路在分子机制上存在一定共性：慢性炎症驱动的细胞增殖失调与免疫微环境重塑是二者的共同病理核心。该通路作为“信号枢纽”整合了AD的关键发病机制，包括PI3K/Akt、NF-κB等信号通路，协同调控角质形成细胞的异常增殖、炎症因子释放和免疫失衡。在功能层面，AD的慢性炎症微环境与癌症的促瘤微环境共享NF-κB、TNF、IL-17等关键靶点，导致细胞凋亡抵抗和代谢重编程。此外，本研究还发现，hsa05200通路与cAMP、MAPK等信号通路密切相关，间接调控细胞周期、凋亡和自噬。已有研究^[29-32]发现，cAMP通路可抑制肥大细胞脱颗粒及组胺释放，减轻AD急性瘙痒；通过激活AKT丝氨酸/苏氨酸激酶1(AKT serine/threonine kinase 1，AKT1)、血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor A，VEGFA)、Jun原癌基因(Jun proto-oncogene，JUN)等靶点，促进角质形成细胞增殖并抑制凋亡，参与皮肤屏障修复，中药可通过抑制PI3K/Akt通路减轻Th2型免疫反应，改善AD炎症；调控IL-6、TNF-α等炎症因子释放；AD患者皮损中MAPK3显著高表达，与瘙痒和表皮增厚直接相关。以上发现为中医“以皮治皮”理论提供了现代分子依据，并推动AD-癌症共病机制的精准防控研究。

本研究发现，以黄柏、牡丹皮、白鲜皮等药物，其核心成分包括小檗碱、丹皮酚、白鲜碱，作用靶点主要集中于IL-6、TNF-α、IL-1β等炎症因子。黄柏中的小檗碱可通过抑制NF-κB通路减少IL-6和TNF-α释放，并调节Th1/Th2免疫平衡^[33-34]。牡丹皮的丹皮酚能阻断MAPK信号转导，从而降低IL-1β表达^[35]。此外，丹皮酚可以抑制2,4-二硝基氯苯诱导的BALB/c小鼠AD的发展，通过减少病变严重程度、表皮厚度和肥大细胞浸润等^[36]，这在一定程度上说明丹皮酚对皮肤具有保护作用，与增强皮肤屏障功能有所关联。白鲜皮富含白鲜碱，通过抑制肥大细胞脱颗粒减少组胺释放^[37]，缓解皮肤瘙痒^[38]。PPI网络得出核心药物治疗AD主要与调节IL-6、TNF及IL-1β等细胞因子相关，与既往研究^[39-41]结论一致，IL-6、TNF及IL-1β在炎症反应中具有关键作用。通过调节这些细胞因子水平，核心药物可有效控制AD炎症反应，从而改善患者皮肤症状。现代医学对“以皮治皮”的认可体现在皮类中药的多靶点作用机制上，在中西医结合模式下，皮类中药不仅用于传统辨证论治，还可作为现代抗炎、免疫调节药物的补充，形成多维度治疗方案。

本研究通过数据挖掘与网络药理学相结合的方法，系统阐释了“以皮治皮”理论下核心药物治疗AD的规律与机制。中医类象思维为皮类中药的应用提供了哲学基础，而现代研究则从分子层面揭示了其多成分、多靶点的协同作用。本研究结果为未来整合代谢组学与蛋白质组学等多组学研究，构建“中药-宿主-微生物”多维互作模型，探索皮类中药的新型递送系统提供一定理论参考。通过多学科交叉，有望推动中医类象思维“以皮治皮”理论从经验医学向精准医学转化，为未来中西医协同共治皮肤病提供更科学的方法和思路。

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基金资助

国家自然科学基金(82374521)

辽宁省科学技术计划(2019-ZD-0437)

辽宁省科技计划联合计划(2023JH2/101700228)

辽宁省“兴辽英才计划”医学名家项目(XLYC2212085┫。This work was supported by the National Natural Science Foundation ┣82374521)

the Science and Technology Program of Liaoning Province(2019-ZD-0437)

the Program of Science and Technology of Liaoning Province Joint Fund(2023JH2/101700228)

the “Promoting Talents for the Development of Liaoning” Medical Program of Liaoning Province(XLYC2212085)

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