头颈部癌是全球第7大常见癌症，是一组异质性、多样性的肿瘤，常起源于口腔、口咽、喉、下咽或鼻咽的黏膜上皮等部位，较少源于鼻旁窦或唾液腺
[1]。据统计，2022年头颈部癌全球新发病例超过890 000，死亡人数超过450 000，占所有癌症死亡人数的4.7%
[2]，并且发病率呈逐年上升趋势，约90%的头颈部癌病理类型是源自黏膜上皮的鳞状细胞癌
[3]，且超过60%的病例在就诊时已处于局部晚期阶段。手术仍是头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)的主要根治手段，同时根据病理风险进行辅助放化疗。不适宜手术者放疗联合顺铂是常用的治疗模式，相关研究
[4-5]显示，在放疗或同期放化疗基础上联合尼妥珠单抗有助于提高3年总生存率和无进展生存率。值得注意的是，头颈部结构和器官保留的观念十分重要，手术干预无论是在初级阶段还是挽救阶段，都可能会导致身体形象及功能的长期损害，尤其是喉切除术、眼眶切除术或鼻窦手术等创伤性手术。同时，临床医师在做治疗决策时需综合考量手术等待期间可能的疾病进展、较低生活质量评分及较高死亡率
[6]。这提示在局部晚期HNSCC患者治疗策略中加强对生活质量关注的重要性。对于肿瘤负荷过大而无法切除的患者，也可以考虑行诱导化疗联合放疗的序贯治疗，常用的方案是多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶(docetaxel+cisplatin+5-fluorouracil，TPF)
[7]。虽然诱导化疗可以减少患者的器官损害，但其总体毒性较大且并未显著改善患者的总生存期(overall survival，OS)，并且还需由经验丰富的临床医师进行管理，以确保患者的安全性及依从性
[8]。尽管采取了这些干预措施，仍有40%~60%的患者出现复发或转移
[9]，使得HNSCC患者的预后不佳
[10]。因此，亟需探索更安全有效且损害更小的新治疗策略，以保证局部晚期HNSCC患者获得良好的长期预后的同时，提高其生活质量。
抗肿瘤免疫疗法的出现彻底改变了癌症治疗模式，其通过免疫系统靶向治疗恶性肿瘤，在传统疗法不足的情况下为肿瘤治疗提供了新的希望。新辅助免疫治疗在多瘤种中均显示出较高的病理学显著缓解(major pathological response，MPR)，其与既往常用抗肿瘤治疗的联合策略也在不断尝试。研究
[7]表明，免疫联合化疗、免疫联合靶向或单药免疫的新辅助治疗均可显著改善患者的预后；其中，将免疫检查点抑制剂与术前化疗相结合的新辅助化学免疫疗法是1种增强免疫反应并缩小肿瘤以便后续行手术切除的优化策略，已在多种癌症中得到应用。基于头颈部器官保留的重要性，近年来将这种策略应用于HNSCC也初步达到了较理想的效果，其总体安全性良好，严重治疗相关不良事件(treatment-related adverse event，TRAE)发生率较低，且不影响后续的手术治疗或其他辅助治疗。随着免疫治疗的不断发展，2025年5月中华医学会肿瘤学分会联合中国医药教育协会头颈肿瘤专业委员会、中国医师协会耳鼻咽喉科医师分会头颈外科学组发布了《局部晚期头颈部鳞状细胞癌新辅助治疗专家共识》
[11]，对新辅助免疫治疗在HNSCC中的应用提出了指导意见。虽然新辅助免疫治疗存在诸多优势，但临床研究数据提示并非所有患者均能从中获益。因此，本文对新辅助免疫治疗在HNSCC中的作用机制、应用现状、挑战及未来方向进行总结，以期为HNSCC患者的精准化诊疗提供更优化的策略，从而实现改善疗效的同时改善患者的后续生活质量。
1 HNSCC的免疫微环境
肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)在肿瘤的起始和进展中起关键的调节作用，包括免疫和非免疫细胞及细胞外成分
[12]。TME中的免疫细胞群包括髓样衍生的抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSC)、调节性T细胞(regulatory T cells，Treg)、肿瘤相关的巨噬细胞(tumor-associated macrophages，TAM)、自然杀伤(natural killer，NK)细胞和树突状细胞(dendritic cells，DC)；非免疫细胞主要由肿瘤相关的成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts，CAFs)组成。细胞外成分包括细胞因子、生长因子和细胞外基质(extracellular matrix，ECM)
[13]。T淋巴细胞是免疫TME的主要组成部分，其调节适应性免疫并引起对肿瘤的细胞毒性反应。HNSCC中存在大量的浸润性T细胞，但无法发挥作用，T细胞的特定功能缺陷可能会导致免疫反应不足，因此无法阻断TME中癌细胞的恶性发展。程序性死亡受体1(programmed death-1，PD-1)是一种在活化的T细胞膜表面表达的免疫检查点受体蛋白，作为免疫检查点，它可与2个配体结合，包括程序性死亡受体配体-1(programmed death ligand-1，PD-L1)和程序性死亡受体配体-2(programmed death ligand-2，PD-L2)，PD-L1和PD-L2属于蛋白质的B7超家族，其表达水平在包括HNSCC在内的多种肿瘤中上调。与PD-1不同，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)是仅在T细胞中表达的抑制性共刺激受体，可因T细胞受体(T cell receptor，TCR)刺激后诱导产生，并通过直接抑制T细胞发挥抗肿瘤作用
[14]。HNSCC微环境中的免疫抑制性因素还包括MDSC、Treg、M2型巨噬细胞、CAFs、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)、白细胞介素(interleukin，IL)-10等；而抗肿瘤的免疫促进因素包括NK细胞、DC、CD8
+ T细胞、I型干扰素(type I interferons，IFN-Ⅰ)、肿瘤坏死因子(tumour necrosis factor，TNF)-α、IL-1、IL-12、IL-18等；此外，部分因素在HNSCC中具有双重作用，如ECM的广泛重塑导致胶原蛋白的密度增强和组织刚性的改变，会阻碍药物进入肿瘤细胞，但同时也会阻碍肿瘤细胞传播。在功能上，IL-6抑制DC成熟，从而抑制中性粒细胞、巨噬细胞、NK细胞和T细胞的激活，并与HNSCC的预后密切相关，但IL-6还可以诱导M1巨噬细胞的产生以增强抗肿瘤免疫反应
[15-16]。
尽管TME具有丰富的免疫原性，但HNSCC可通过各种途径来抵抗TME的抗肿瘤免疫效应，例如通过免疫编辑逃避免疫反应而使肿瘤细胞存活或增殖。机体可通过免疫系统根除部分肿瘤细胞，但免疫原性较弱的肿瘤细胞可通过免疫逃避存活。HNSCC免疫逃逸的发生机制主要包括肿瘤衍生因子、免疫检查点、共刺激通路和肿瘤抑制性细胞浸润：1)肿瘤衍生因子。肿瘤细胞分泌的肿瘤衍生可溶性因子具有直接的免疫抑制作用，包括诱导T细胞凋亡从而抑制T细胞介导的排斥反应，以及损坏抗原从而避免T细胞和NK细胞的检测，帮助肿瘤细胞直接逃避免疫反应。Janus激酶(Janus kinase，JAK)、信号转导及转录活化因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)、干扰素受体及人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)的杂合性丧失的功能突变或表观遗传学丧失都被认为是促进T细胞逃逸的机制
[17]。2)免疫检查点。免疫检查点分子通常被认为是主要的免疫抑制环节，关键的抑制性检查点受体是PD-1和CTLA-4。PD-1与配体结合，可降低效应T细胞活性和停止免疫反应，从而防止过度炎症或自身免疫反应的产生。Treg可调节CTLA-4在其细胞表面的表达水平以抑制抗肿瘤免疫作用。虽然PD-1和CTLA-4的激活均可下调T细胞活性，但它们的作用方式不同，并且可能具有协同作用
[18]。因此，CTLA-4和PD-1通路的双重阻断可能导致T细胞的进一步活化、更有效的免疫监测和抗肿瘤活性的提高。3)共刺激通路。除免疫抑制途径的上调外，HNSCC中还有多个共刺激通路干扰，这些共刺激信号受损可阻止抗肿瘤免疫通路的激活。目前研究较多的共刺激因子包括肿瘤坏死因子受体超家族成员4(tumor necrosis factor receptor superfamily member 4，OX40)、肿瘤坏死因子受体超家族成员9(tumor necrosis factor receptor superfamily member 9，4-1BB；又称CD137)、CD40和诱导型共刺激分子(inducible costi-mulator，ICOS)。OX40在T细胞的表面表达并促进T细胞增殖、干扰素(interferon，IFN)-G产生和免疫记忆形成；4-1BB是在活化T细胞、NK细胞和DC表面表达的共刺激分子，其在HNSCC中表达下调。CD40也在HNSCC的TME中广泛表达，可促进肿瘤巨噬细胞生成，与疾病的早期阶段有关。ICOS在活化的T细胞上表达，促进辅助性T细胞2型(T helper type 2 cell，Th2)反应，并在HNSCC中的CD4
+ T细胞表面富集
[16]。4)肿瘤抑制性细胞浸润。被募集的抑制性细胞群进一步建立了TME的免疫抑制状态。除直接效应细胞抑制外，其他能够调节T细胞和NK细胞反应的免疫细胞群，包括Treg、MDSC、TAM和CAFs，可调节促肿瘤的微环境。因此，采用其他免疫或非免疫疗法的同时抑制这些细胞群的招募或功能可能具有累加效应
[17]。
2 新辅助免疫治疗的优势
免疫疗法的前提是肿瘤被识别为外来物而非自身，从而激活免疫系统对肿瘤的防御功能。为了发挥抗肿瘤免疫作用，有必要对肿瘤细胞上表达的肿瘤抗原建立免疫监视机制，从而产生获得性免疫，促进肿瘤细胞死亡
[19]。通过增加CD8
+ T细胞的浸润，同时减少Treg和MDSC以重塑免疫景观，不仅可以系统性增强抗肿瘤免疫作用，还有助于清除微转移病变
[20]。此外，肿瘤本身存在的免疫抑制作用可能被包括手术、化疗和放疗在内的治疗加剧。可能的机制如下：手术必然导致大量的组织和血管被破坏，还可诱导细胞死亡，导致多种细胞因子(如生长因子、凝血因子、应激激素等)释放，并通过这些机制引起免疫抑制。此外，免疫细胞对辐射的敏感性较高，当暴露于射线时，白细胞通常会发生凋亡，因此，放疗也会导致超过75%的HNSCC患者出现淋巴细胞减少，且其绝对淋巴细胞计数可能在治疗后长达1年内保持较低水平
[21]。化疗在清除肿瘤细胞的同时也会杀灭正常细胞，可能会导致淋巴细胞减少症
[21]。此外，研究
[22]发现免疫治疗后MDSC和Treg减少，提示免疫治疗可缓解免疫抑制障碍，从而可能增强后续治疗的疗效。
理论上，新辅助免疫治疗因将免疫药物提前应用，可通过多个方面增强疗效。首先，未处理的原发性肿瘤是肿瘤特异性抗原的主要来源之一，新辅助免疫治疗可刺激产生对肿瘤特异性抗原更有效的全身T细胞反应。其次，通过完整的淋巴管和血管，活化的免疫细胞可以不受阻碍地到达肿瘤部位以发挥抗肿瘤作用。再者，新辅助免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor，ICI)可以对多种抗原形成有效的免疫记忆，以防止术后免疫逃逸的发生。最后，新辅助免疫治疗还可以提供早期的疗效预测[如病理学完全缓解(pathological complete response，pCR)、主要病理缓解(major pathological response，MPR)等]、评估患者药物敏感性或耐受性，从而指导术后治疗和药物治疗方案的选择和调整
[23]。
从整体治疗效果来看，新辅助免疫治疗有以下3方面的优势：1)缩瘤降期。新辅助免疫治疗可有效缩小肿瘤及降低临床分级和分期，实现辅助治疗的降级，一定程度上可避免全喉切除术、下颌骨切除术等重大创伤性手术。2)提高手术切除率。新辅助免疫治疗消除了微转移病变，降低肿瘤负荷，从而减少可切除患者的局部或远处疾病复发风险。ICI的术前应用，特别是与化疗或放疗协同作用时，会使肿瘤显著消退和肿瘤细胞坏死，还可通过纤维化和众多免疫细胞对消退区域浸润，仅留下部分残留活性的肿瘤细胞。这种高反应可能有助于减少手术切除范围，但免疫细胞浸润和炎症相关的黏附和纤维化可能掩盖残留肿瘤的边界，致使如何准确判断和缩小手术范围成为难题。3)增强疗效和改善预后。新辅助免疫治疗可以与常规治疗方式(例如化疗和放疗)产生协同作用，以增强抗肿瘤作用。研究
[24]表明，与单纯化疗相比，免疫疗法的加入使HNSCC患者的pCR从2.2%增加到24%，将免疫疗法与标准治疗结合可减少耐药性，提高肿瘤应答率和HNSCC患者的生存率
[25-26]。
3 新辅助免疫治疗在HNSCC中的临床研究进展
随着HNSCC中新辅助免疫治疗相关临床研究的不断深入，关于其更有效的联合治疗策略也在进一步探索，目前主要应用的方案包括双药免疫联合方案、免疫联合化疗方案、免疫联合靶向方案和双特异性抗体方案。不同新辅助免疫治疗方案的临床研究进展见
表1。
3.1 双药免疫联合方案
在单药免疫疗法的研究基础上，研究者已经尝试了多种双药免疫联合治疗方案。CTLA-4和PD-1抑制剂或抗体是最广泛研究的双药免疫联合方案，抗PD-1抗体纳武利尤单抗和抗CTLA-4抗体伊匹木单抗具有互补的作用机制，二者联合使用已在多种实体瘤中证明了其益处，CTLA-4抗体主要降低Treg的表达，而PD-1抗体可逆转CD8
+ T细胞的耗竭，并且可显著延长多种恶性肿瘤患者的长期OS
[34-35]。Harrington等
[32]对比了nivolumab+ipilimumab与nivolumab单药用于复发/转移性(recurrent/metastatic，R/M)HNSCC患者的疗效，结果表明双药联用在客观缓解率(objective response rate，ORR)方面并未显示出明显优势(16.3% vs 23.8%)。但在Vos等
[34]的研究中，对于可切除的HNSCC患者，双药联合方案的MPR达到35.0%，高于抗PD-1的ICI治疗的MPR(13%~18%)，且该研究认为联合ICI后切除术的MPR率较高。但以上研究中的患者在接受ICI治疗后的总体生存率均没有升高。Johnson等
[35]首次将nivolumab和ipilimumab新辅助治疗后联合根治性放疗用于局部晚期HNSCC患者，完全缓解(complete response，CR)和部分缓解(partial response，PR)分别达21%和79%，3年OS达96%，但值得注意的是，与同时接受标准放化疗的患者相比，同时接受双药免疫联合根治性放疗导致≥3级放射性皮炎的发生率更高(25% vs 8%)。目前CTLA-4和PD-1抑制剂或抗体联合使用在HNSCC患者中长期生存方面尚未显示益处，但至少不劣于传统治疗，该方案需进一步的前瞻性研究来验证在HNSCC患者中应用的安全性和有效性。
3.2 免疫联合化疗方案
诱导化疗有较大不良反应，因此临床上希望探索更安全的策略以改善HNSCC患者的长期预后。化疗可通过暴露肿瘤抗原和激活信号转导途径促进肿瘤细胞中PD-L1的表达，从而增强免疫靶向作用
[41]。因此，化疗联合PD-1抑制剂可能在抗肿瘤方面具有协同作用。新辅助免疫联合化疗方案可增强免疫反应、缩小肿瘤和提高后续手术切除可能性
[41]，且已被证明在非小细胞肺癌、膀胱癌、黑色素瘤等多种肿瘤中具有良好的临床应用效果
[12, 24, 42]。在HNSCC患者中，该方案同样达到了令人满意的效果。Han等
[30]的回顾性研究比较了帕博利珠单抗联合化疗与常规化疗在局部晚期HNSCC患者中的疗效，发现帕博利珠单抗联合化疗组与常规化疗组的MPR/ORR分别为61.5%/96.2%和20%/76%，且帕博利珠单抗联合化疗组的3~4级相关毒副反应也明显下降(7.7% vs 20%)。王红玲等
[26]的研究也得到了类似结果，该研究对比了特瑞普利单抗联合化疗与单独化疗的疗效，2组方案的pCR/ORR分别为57.14%/73.68%和22.22%/47.60%。Pan等
[29]将PD-1抑制剂联合化疗用于局部晚期下咽癌的喉保留策略，80.4%患者实现了喉保留和维持了喉功能，1年无进展生存期(progression free survival，PFS)的比例达到97.1%；但其ORR为71.9%，略低于其他喉咽癌免疫疗法的研究中的85.2%~90.1%
[30-31]，这可能是因为Pan等
[29]的研究纳入了更多IV期下咽癌患者。其他ICI如替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、度伐利尤单抗等联合化疗均可改善患者的生存结果。在Liang等
[28]的Ⅰ期临床研究中，对局部晚期HNSCC患者使用替雷利珠单抗联合化疗，结果发现其ORR为95%，33%患者达到pCR，1年OS和PFS分别为95.10%和89.86%，3级以上不良事件发生率为12.5%。Peng等
[31]针对晚期喉和下咽癌的Ⅱ期临床研究发现，47.9%患者达到了CR，1年OS和PFS分别为91.5%和92.9%。值得注意的是，下咽和喉部之间无显著差异，这表明在HNSCC的不同亚型中，该治疗方案可能具有广泛适用性。Wu等
[8]针对局部晚期可切除HNSCC患者的Ⅱ期研究中，ORR为90.0%，55.6%患者达到pCR，1年OS和PFS均为97.9%，77.8%患者实现了临床降级，但长期生存结局尚待观察。根据以上研究，新辅助免疫联合化疗相比于传统的诱导化疗具有良好的病理反应率和较低的复发率，提高pCR率和MPR率的同时还可缩小肿瘤范围，降低肿瘤分期，改善患者预后，实现手术降级或豁免，保留器官功能，改善长期生活质量
[10, 41, 43]。
3.3 免疫联合靶向方案
EGFR是HNSCC发病机理的关键因素之一，西妥昔单抗是用于治疗HNSCC的第一种分子靶向药物，能够抑制EGFR与其配体结合，增强化疗的有效性，提高生存率。Yao等
[18]的回顾性研究分析了帕博利珠单抗联合西妥昔单抗后行手术治疗的应答情况，结果发现患者的ORR为90.5%，MPR为66.7%，其中52.4%的患者达到pCR，47.6%患者实现了术前降期，10例口腔、口咽患者可行微创手术，喉保留率达到90.9%(10/11)。Guo等
[39]将特瑞普利单抗联合西妥昔单抗用于PD-L1阳性的R/M HNSCC患者，结果ORR为41.9%，1年OS和PFS分别为54.2%和44%，显示出较好的临床疗效和可控的安全性。Ferris等
[33]将西妥昔单抗和伊匹木单抗联合使用后给予根治性放疗，患者的3年OS和PFS分别达到72%和61%，虽然28%的患者出现了3级以上与治疗相关的皮疹，可能因为西妥昔单抗通常会导致痤疮样皮疹并增强放射性皮炎；但该方案整体耐受性良好，且在不进行细胞毒性化疗的情况下可获得较长的生存期。另外2项针对R/M HNSCC的Ⅱ期研究
[38, 44]分析了血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制剂联合PD-1抑制剂的疗效，其分别采用帕博利珠单抗联合卡博替尼和信迪利单抗联合安罗替尼方案，ORR分别为55%和50%，但3级以上治疗相关不良反应分别为84%和30%，表明PD-1抑制剂联合VEGF抑制剂安全可行，但毒性可能较高。整体来说，免疫联合靶向治疗将药物选择与肿瘤选择双向结合，而不仅仅依赖肿瘤概况，是一种有前景的治疗模式，但仍需大样本的研究来指导患者的筛选和具体策略的实施，同时相关毒性反应也需妥善处理，也需进一步的研究来验证其远期效应。
3.4 双特异性抗体方案
ICI单药治疗的效果有限，双ICI联合疗法可提高生存率，但也带来了与治疗相关的不良事件和其他需要限制的风险。双特异性抗体方案可通过协同的方式提升免疫反应率和抗肿瘤作用。双特异性抗体具有区分2种不同抗原或抗原上表位的能力，通过改变2个结合位点的亲和力，可减少TRAE并消除正常组织中的脱靶效应。这些抗体比单克隆抗体显示出更好的临床疗效，可能是肿瘤免疫疗法的新选择。ICI的靶标中，PD-1/PD-L1和CTLA-4研究最多，其双特异性抗体在非小细胞肺癌、食管癌、乳腺癌、宫颈癌中均表现出较好的安全性和有效性
[42, 45]，但在HNSCC患者中尚缺乏有效的研究来证明双特异性抗体的疗效。有III期研究计划将volrustomig用于局部晚期HNSCC患者的辅助治疗，关于其他靶点的双特异性抗体也正在研究中(NCT06814067)
[45]。可以肯定的是，新辅助免疫治疗可改善HNSCC患者的预后，未来还需要更多的研究以探索其最有效的使用模式。
4 新辅助免疫治疗在HNSCC中疗效的影响因素
虽然新辅助免疫治疗在HNSCC患者中展现了良好疗效，但值得注意的是，部分患者不能从新辅助免疫治疗中获益，其疗效可能与HNSCC患者的人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染状态及原发灶部位相关。
4.1 HPV感染状态
HPV作为HNSCC患者常见的感染病毒之一，同时也是影响肿瘤预后的关键因素。研究
[23, 27]发现HPV感染可改变TME的细胞组成和功能特征，HPV阳性和HPV阴性的HNSCC在免疫细胞浸润、细胞因子网络、代谢特征及微生物组构成等方面存在显著差异，这些差异直接决定了肿瘤的生物学行为和对治疗的反应模式。HPV阳性肿瘤中CD8
+记忆T细胞和滤泡辅助性T细胞(T follicular helper cells，Tfh)的浸润显著增加，这些细胞类型与抗肿瘤免疫应答的有效性密切相关；相比之下，HPV阴性肿瘤的TME表现出更强的免疫抑制性，这类肿瘤中Treg和MDSC的浸润比例明显升高，通过分泌免疫抑制因子创造了不利于抗肿瘤免疫应答的微环境。此外，HPV阴性肿瘤中的巨噬细胞主要为M2表型，这进一步强化了局部免疫抑制状态
[23]。免疫微环境的差异可能是HPV阴性患者预后较差的原因之一。Dzienis等
[27]的Ⅳ期研究发现，HPV阳性和HPV阴性患者的免疫治疗ORR分别为65%和50%。类似的结果在Adkins等
[37]的研究中也得到了验证，HPV阳性和HPV阴性患者的免疫治疗ORR分别为75%和43%。综上，HPV阳性患者可能对新辅助免疫治疗更敏感，但现有证据尚不能明确支持将HPV状态作为新辅助免疫治疗的独立预测标志物。未来需要更多前瞻性研究对HPV感染状态分层后的免疫治疗效果进行验证。
4.2 原发灶部位
据统计，在HNSCC患者中口腔癌占30%~40%，口咽癌占25%~35%，喉癌占15%~20%，下咽癌占10%~15%
[46]。对于口咽癌来说，尤其是HPV阳性口咽癌，通常表现出更高的肿瘤突变负荷(tumor mutational burden，TMB)和PD-L1表达水平，并可能导致对免疫检查点抑制剂的反应率更高
[17, 46]。这一独特的免疫微环境可能部分解释了HPV阳性口咽癌患者通常预后更好且对免疫治疗更敏感的现象。相比之下，口腔癌和下咽癌的免疫微环境更具免疫抑制性，表现为Treg和MDSC的富集
[31-32, 46]，这可能导致对免疫治疗的反应率较低。喉癌对免疫治疗的反应介于口咽癌和口腔癌之间。研究
[23, 47]发现，声门型喉癌因解剖位置特殊和淋巴引流特点，可能形成相对独特的免疫微环境。然而，目前关于喉癌特异性免疫特征的数据相对有限，需要更多研究进一步阐明不同部位喉癌对免疫治疗的敏感性差异。Uppaluri等
[48]首次系统评估了帕博利珠单抗在围手术期治疗可切除局部晚期HNSCC中的疗效和安全性，尽管未正式报告不同解剖部位亚组的疗效，但其研究结果提示不同部位肿瘤对免疫治疗的反应可能存在差异。
5 新辅助免疫治疗的挑战与展望
虽然新辅助免疫治疗在HNSCC中展现了较好的疗效，但其同样存在缺点(如疗效不确定性)和挑战(如治疗相关不良反应)，因此在制定治疗策略时需综合考量多种因素。
5.1 治疗相关不良反应的管理
尽管新辅助免疫治疗可明显改善患者预后和多数症状，在多数情况下治疗相关不良反应也未显著增加，但仍有少数患者出现严重的TRAE，需要停止治疗。在pembrolizumab+化疗联合方案的研究
[49]中，有90名患者(33%)因TRAE终止了治疗，且有32例患者死亡(12%)，72%的患者发生了3~5级不良事件(adverse event，AE)，最常见的是贫血(20%)和中性粒细胞减少症(18%)。在另一项研究
[27]中，76例(75%)患者发生了3~5级TRAE，最常见的是中性粒细胞计数降低(45%)和贫血(20%)，6例(6%)终止了治疗，3例(3%)死亡。因此，虽然新辅助免疫化学治疗所引起的AE大多可接受和可控，但仍需要关注少数严重的AE，需要更系统全面的研究指导此类AE的管理。
5.2 最佳治疗周期和方案的确定
目前，统一的标准化治疗周期与联合方案尚未形成。虽然尝试了不同周期的新辅助免疫治疗、与不同药物的联合使用，但缺乏针对同一联合机制的具体不同药剂及其治疗周期和剂量选择的对比分析。同时，也未明确给药的时间窗口、后续是否需要巩固免疫治疗及如何根据应答情况制定局部区域治疗策略。这些问题均有待进一步研究和探讨。
5.3 疗效预测生物标志物的探索和验证
如何筛选免疫治疗敏感人群？如何准确全面地评估免疫治疗所带来的益处？这些都是临床非常关注的问题，但其具体实施受到许多限制。一方面，治疗前免疫治疗的预测因素较少，大多数相关研究尚未转化为临床应用，虽然新辅助免疫治疗并非对全部人群均有益，但是对其有应答的患者的结局明显优于没有应答迹象的患者
[50]，如何提前进行获益人群的筛选至关重要。一项研究
[51]发现，肿瘤免疫的阳性综合评分(combined positive score，CPS)与病理应答反应显著相关，CPS<1、≥1、≥20的病理反应评估为部分病理缓解及MPR的比例分别为20%、55%和90%。还有一项研究
[42]表明，缺氧状态和CD8
+肿瘤浸润淋巴细胞的减少都预示着抗PD-1抗体治疗的疗效较差。研究
[27]还发现，免疫治疗后HNSCC患者的淋巴细胞密度显著增加，中性粒细胞与淋巴细胞比率的增加与免疫疗法效果不佳有关。其他研究
[22]也提出叉头框蛋白P3(forkhead box protein P3，FOXP3)阳性、颗粒酶B(granzyme B，GZMB)阳性、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域蛋白3(T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3，TIM3)阳性的T细胞也可作为相关疗效的预测标志物，但具体机制及预测准确性还需进一步研究。治疗后反应评估也缺乏统一的标准及有效的手段。免疫治疗后肿瘤的病理学响应程度与影像学响应程度不匹配，虽然新辅助治疗后肿瘤范围肉眼可见地消退，但肿瘤不会以同心圆性收缩，导致原发病灶范围内仍存在镜下病变残留和不典型增生的情况
[48]，因此切不可盲目减小手术范围。此外，使用实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)时，放射学评估与组织学结果之间存在差异，目前也有相关研究
[49]关注新成像技术的改进和新放射学和病理学标准的开发，以帮助更准确地评估肿瘤对免疫治疗的反应。
5.4 新辅助免疫治疗患者的筛选
新辅助免疫治疗在HNSCC中初步展现了可期的疗效，但仍有部分患者对ICI反应不佳或产生耐药。当前研究的患者纳入标准多基于临床分期、PD-L1表达水平或可切除性等，但这些指标对疗效的预测价值有限。未来还需综合考虑整合更多生物标志物和指标，例如CD8
+ T细胞浸润、MDSC或Treg比例等，以帮助更精准地预测疗效
[52]。同时，尽管PD-L1 CPS评分被广泛用于判断免疫治疗效果，但其预测价值存在一定异质性，在部分PD-L1低表达的患者中仍可见到明显的免疫治疗效应
[23]。此外，HPV状态、肿瘤原发病灶位置等临床因素也与免疫治疗效果相关，因此，未来需进一步研究更有效的免疫治疗效果预测标志物及其最优组合，以便筛选出新辅助免疫治疗的优势人群，实现精准治疗。
5.5 HNSCC中新辅助免疫治疗的展望
对于新辅助免疫治疗，还存在许多未知的领域值得深入研究。首先，联合治疗策略可进一步优化。每一种联合模式对应多种药物剂型，需要对同一机制的具体不同联合药剂及其剂量、周期进行对比分析，以规范临床使用。其次，当前最常用的免疫治疗制剂是ICI，除PD-1抑制剂外的其他治疗靶点的研究进展缓慢。在免疫微环境中，肿瘤的发生涉及多条信号通路，研究者可继续探寻新治疗靶点和研发新药物，例如淋巴细胞活化基因3蛋白(lymphocyte activation gene 3，LAG-3)、T细胞免疫球蛋白黏蛋白3(T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3，TIM-3)、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains，TIGIT)等。更多新型药物如双特异性T细胞探测器、抗体偶联药(antibody-drug conjugate，ADC)(临床试验注册号：NCT06530914)、免疫性疫苗(临床试验注册号：NCT06223568)、Toll样受体激动剂(临床试验注册号：NCT04883645)、新型细胞因子(临床试验注册号：NCT02609386)等正在研究中，均有望进一步改善患者的生存结果，但还需要进一步研究以明确免疫疗法和其他治疗方式联用的最佳时序和组合策略。最后，从疾病的发现、诊断、治疗到最后长期生存的随访，如何为患者提供个体化精准诊疗，还需要关注治疗前状态的评估，治疗中病情和反应的监测，以及治疗后疗效的评估和远期预后的预测。以上每一步都需进一步优化，以促进新辅助免疫治疗在肿瘤临床诊疗中的广泛应用。
6 结 语
免疫疗法的出现极大地改变了HNSCC的治疗局势。新辅助免疫治疗可以显著提高HNSCC患者的生存率且不良反应较少，达到缩瘤降期的同时还可实现器官保留、改善长期预后，显著改善了患者的生活质量，其与新辅助化疗相比，安全性更佳，是HNSCC治疗策略的重要革新。当前的研究尝试了不同的联合治疗策略，其中总体疗效最好的是新辅助化学免疫治疗，但其并非在任何情况下均能产生良好效应；其他组合也在一定程度上表现出令人满意的效果。研究者们将持续关注免疫疗法的新组合以及新药物的研发，为患者提供多种可选择的治疗方案。尽管新辅助免疫疗法应用前景广阔，但在鉴定预测生物标志物，与免疫相关AE的管理，以及治疗方案的优化等方面仍然存在重大挑战。同时，为克服耐药和实现患者精准筛选，需多学科协作以发展个体化诊疗。此外，如何通过临床病理降级和pCR升高，进而帮助缩小手术范围或实现手术豁免及后续辅助治疗的减量，尚有待进一步研究。目前，已有研究
[47]初步探索了将新辅助治疗联合根治性放疗作为手术替代方案的可行性，但还需要更多临床数据的支持。一项关于新辅助免疫治疗联合化疗后达到MPR的局部晚期HNSCC患者的免疫维持治疗模式的临床试验正在进行中(临床试验注册号：NCT06208826)。同时，一项根据新辅助治疗后的缓解状态采用不同剂量放疗并进行对比分析的临床试验，目前正在募集患者入组中(临床试验注册号：NCT06894459)。还有很多其他相关实验正在进行中(
表2)。未来，新辅助免疫治疗还有更多潜在价值等待我们去挖掘、探索，期待新辅助免疫治疗及其与其他治疗方式的新组合能够为HNSCC患者带来更多获益。
湖南省自然科学基金(2025JJ40073┫。This work was supported by the Natural Science Foundation of Hunan Province)
湖南省自然科学基金(China ┣2025JJ40073)
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