基于FAERS中免疫检查点抑制剂相关皮肤不良事件的数据挖掘与毒性特征分析

Data mining and toxicity profile analysis of immune checkpoint inhibitor-related skin toxicity events based on FAERS

摘要

目的 免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)的广泛应用使多种晚期实体肿瘤患者的治疗获得突破性进展。皮肤作为免疫应答的重要靶器官，是ICIs治疗相关不良事件最常累及的部位，ICIs相关皮肤不良事件发生率较高。ICIs引发的免疫相关不良事件正逐渐成为制约其临床应用的瓶颈问题。美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)为收集上市后的药品及治疗性生物制品的不良事件及用药错误，评估真实世界的药物安全性，建立FDA不良事件报告系统(FDA Adverse Event Reporting System，FAERS)数据库。本研究以FAERS数据库为基础，拟对不同的药物亚型[细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4抑制剂、程序性死亡受体-1(programmed death-1，PD-1)抑制剂及程序性死亡受体配体-1(programmed death-ligand 1，PD-L1)抑制剂]的皮肤不良事件风险差异进行系统评估，并对现有的药物警戒方法的局限性和改进方向进行探讨。 方法 对FAERS数据库中2004至2024年的皮肤不良事件数据进行清洗、标准化及筛选，获得发生目标药品不良事件数据集。采用报告比值比(reporting odds ratio，ROR)法及贝叶斯法对数据的ICIs相关皮肤不良事件信号进行分析，并进行年龄及性别分层分析。ROR法采用皮肤不良事件报告数≥3例且95%置信区间(confidence interval，CI)下限>1作为阳性信号判定标准；贝叶斯法则以信息成分值为核心参数；接下来对不同药物引发的不同种类的不良事件发生频数进行系统的统计分析；最后总结不同药物的转归情况。 结果 共收集皮肤相关不良事件报告15 768例。报告人群以男性为主，年龄多集中于65岁以上，且以欧美地区患者占比较高。在所涉及的适应证中，最常见的3种为恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌及转移性黑色素瘤。不良事件多发生在用药后30 d内，报告例数最多。通过ROR法及贝叶斯法，共识别出8种目标药物中5种具有阳性信号，分别为纳武利尤单抗(ROR=1.20，95% CI 1.17~1.23)、帕博利珠单抗(ROR=1.31，95% CI 1.27~1.35)、伊匹木单抗(ROR=1.82，95% CI 1.74~1.90)、阿替利珠单抗(ROR=1.06，95% CI 1.01~1.12)及替雷利珠单抗(ROR=3.05，95% CI 2.71~3.43)。进一步分析显示，PD-1抑制剂帕博利珠单抗与纳武利尤单抗报告免疫介导性皮炎、白癜风、银屑病等多种皮肤不良事件例数高于其他ICIs。对不同药物所致皮肤不良事件的转归情况进行比较发现，纳武利尤单抗相关病例中，住院、死亡及危及生命的报告数量均居首位，帕博利珠单抗次之。 结论 5种ICIs均可能诱发皮肤不良事件，其发生呈现特定人群特征、时序特征及毒性特征；使用PD-1抑制剂纳武利尤单抗或帕博利珠单抗时，需特别警惕重度皮肤毒性，避免引起不良转归。未来可扩大样本并引入机器学习，有望提升信号检测精度与临床可转化性，为优化ICIs临床监测方案及建立毒性预警模型提供重要循证依据。

Abstract

Objective The widespread use of immune checkpoint inhibitors (ICIs) has led to breakthrough advances for patients with various advanced solid tumors. As the skin is an important target organ of immune responses, it is the most commonly affected site of treatment-related adverse events associated with ICIs, with a relatively high incidence of ICI-related skin toxicity events. Immune-related adverse events induced by ICIs are increasingly becoming a bottleneck limiting their clinical application. To collect post-marketing adverse events and medication errors related to drugs and therapeutic biological products and to evaluate real-world drug safety, the United States Food and Drug Administration (FDA) established the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database. Based on the FAERS database, this study aims to systematically evaluate differences in the risk of skin toxicity events among different drug subtypes, cytotoxic-T-lymphocyte-associated antigen-4 inhibitors, programmed death-1 (PD-1) inhibitors, and programmed death-ligand 1 (PD-L1) inhibitors, and to explore the limitations and potential improvements of existing pharmacovigilance methods. Methods Skin toxicity event data from the FAERS database between 2004 and 2024 were cleaned, standardized, and screened to identify adverse events associated with the target drugs. Pharmacovigilance signal detection methods, including the reporting odds ratio (ROR) method and Bayesian confidence propagation neural network (BCPNN) method, were used for the signals of ICIs-related skin toxicity event in the data, with stratified analyses by age and sex. For the ROR method, a skin toxicity event reporting count ≥3 and a lower bound of the 95% confidence interval (CI) >1 were used as criteria for a positive signal; for the Bayesian method, the information component was used as the core parameter. Subsequently, a systematic statistical analysis of the frequencies of different types of adverse events induced by different drugs was conducted, and outcomes associated with different drugs were summarized. Pharmacovigilance signal detection methods were applied for data analysis. Results A total of 15 768 reports of skin-related adverse events were collected. The reported population was predominantly male, with most patients aged ≥65 years, and a higher proportion of cases from Europe and the United States. Among the reported indications, the 3 most common were malignant melanoma, non-small cell lung cancer, and metastatic melanoma. Most adverse events occurred within 30 days after drug administration, during which the number of reports was the highest. Using the two signal detection methods, positive signals were identified for 5 of the 8 target drugs: nivolumab (ROR=1.20, 95% CI 1.17 to 1.23), pembrolizumab (ROR=1.31, 95% CI 1.27 to 1.35), ipilimumab (ROR=1.82, 95% CI 1.74 to 1.90), atezolizumab (ROR=1.06, 95% CI 1.01 to 1.12), and tislelizumab (ROR=3.05, 95% CI 2.71 to 3.43). Further analysis showed that the PD-1 inhibitors pembrolizumab and nivolumab had higher numbers of reported cases of immune-mediated dermatitis, vitiligo, psoriasis, and other skin toxicity events than other ICIs. Comparison of outcomes of skin toxicity reactions caused by different drugs revealed that nivolumab-related cases had the highest numbers of reports of hospitalization, death, and life-threatening, followed by pembrolizumab. Conclusion Five ICIs may induce skin toxicity events, which exhibit specific population characteristics, temporal patterns, and toxicity profiles. When using the PD-1 inhibitors nivolumab or pembrolizumab, particular vigilance is required for severe cutaneous toxicity to avoid unfavorable outcomes. Expanding the sample size and incorporating machine learning in the future may improve the precision and clinical translatability of signal detection, providing important evidence for optimizing clinical monitoring strategies for ICIs and establishing toxicity early-warning models.

Graphical abstract

关键词

免疫检查点抑制剂 / 皮肤不良事件 / 药物不良事件 / 信号检测 / 数据挖掘

Key words

immune checkpoint inhibitors / skin toxicity reactions / adverse drug events / signal detection / data mining

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)作为肿瘤免疫治疗核心方案，通过解除免疫抑制增强机体抗肿瘤效应，已在实体瘤治疗中展现广泛适用性^[1-2]。临床实践^[3]发现，在ICIs引发的免疫相关毒性中，ICIs相关皮肤毒性(ICIs-associated skin toxicity，ICIs-ST)发生率为17%~40%。其临床表现呈多态性，涵盖斑丘疹、瘙痒、大疱性皮炎、Stevens-Johnson综合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)、中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis，TEN)及反应性皮肤毛细血管增生症(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP)等多种类型^[4]。临床研究^[5]数据显示，3级[依据Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 (CTCAE v5.0)分级标准]或以上的严重不良事件可能为患者带来严重的机体损害或导致永久停用ICIs^[6]。目前对ICIs-ST的研究多为临床试验的有限病例报告或纳入和排除标准严格、样本量小、随访时间短的研究，对罕见ICIs-ST的评估具有一定的局限性^[7]。因此，迫切需要更多的上市后药物警戒数据，以便更好地了解ICIs-ST。本研究基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统(Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System，FAERS)数据库对ICIs-ST病例进行数据挖掘分析，探讨临床发生ICIs-ST药物不良事件(adverse drug event，ADE)的人群分层、时序特征、毒性特征及临床转归，旨在为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料

本研究数据来源于美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA)官网下载的FAERS原始数据库^[8]，该数据库自2004年第1季度开始对外公开，数据每季度更新1次，导出2004年第1季度至2024年第4季度(2004年1月1日至2024年12月30日)的原始数据包。

1.2 方法

1.2.1 数据清洗

首先根据FDA推荐的去除重复报告方法^[9]进行去重，选取DEMO表的PRIMARYID(primary identifier)、CASEID(case identifier)和FDA_DT(FDA date)字段，按照CASEID、FDA_DT及PRIMARYID排序，对具有相同CASEID的报告保留FDA_DT值最大的报告，对于CASEID和FDA_DT均相同的报告保留PRIMARYID值最大的报告。其次，自2019年第1季度后，每个季度的数据包中均存在删除报告列表，在数据去重后，根据删除报告列表中的CASEID进行剔除报告^[10-11]。

1.2.2 数据标准化

针对ICIs-ST事件、不良事件数据采用《监管活动医学词典》(MedDRA27.1)术语系统中的首选术语(preferred terms，PT)进行编码，药物名称通过世界卫生组织(World Health Organization，WHO)药物词典(2024年9月版)完成标准化^[12]。鉴于MedDRA术语系统每半年(3月/9月)的版本迭代特性——涉及PT层级优化及系统器官分类(system organ class，SOC)架构更新，本研究执行同步整合更新后的SOC分类框架与PT定义模块，确保分析系统的术语时效性与分类逻辑一致性。

1.2.3 数据筛选

本研究从FAERS数据库中共获得22 375 298例患者上报的数据，根据FDA去重报告规则进行去重，共剔除重复上报患者3 761 306例，去重后剩余患者18 613 992例，涉及不良事件报告55 357 463份(1例患者上报的1份数据可能同时上报多种不良事件)。进一步筛选数据，共纳入18 613 992例患者的55 357 463份报告进行分析，其中ICIs-ST患者168 068例，涉及ADE报告446 680份；通过MedDRA27.1中首选语进行筛选得到8个目标药物，包括纳武利尤单抗、伊匹木单抗、阿替利珠单抗、替雷利珠单抗、度伐利尤单抗、阿维鲁单抗及特瑞普利单抗；共获得发生目标ADE的患者13 025例，涉及目标ADE报告15 768份。

1.3 统计学处理

为降低单一算法潜在偏倚，本研究采用多算法联合策略，整合频数法中的报告比值比(reporting odds ratio，ROR)与贝叶斯法中的置信区间递进神经网络(Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN)进行信号检测。ROR法采用报告数≥3例且95%置信区间(confidence interval，CI)下限>1作为阳性信号判定标准，其数值增幅与信号强度呈正相关。BCPNN法则以信息成分(information component，IC)值为核心参数，当IC025，即IC-2SD(SD为标准差)>0时触发阳性信号。经双算法一致性验证的阳性信号被认定为潜在关联信号，提示ADE存在统计学关联。具体计算方法参照已确立的药理学模型^[12]。

2 结 果

2.1 目标ADE上报患者的基本信息

目标ADE上报患者的基本信息如表1所示，在发生目标ADE的13 025例患者中，主要报告者为医师、药师及其他健康从业人员，患者自行上报的比例为29%；其中女性患者4 937例(37.90%)，男性患者6 706例(51.49%)；上报的目标ADE患者的年龄以大于65岁居多，共5 336例(40.97%)；年龄为45~64岁的患者共3 459例(26.56%)；适应证中出现前3位的是恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌及转移性恶性黑色素瘤，分别是1 844例(14.16%)、1 414例(10.86%)及872例(6.69%)；报告病例数前3位的国家分别是美国[5 308例(40.75%)]、日本[3 303例(25.36%)]和法国[729例(5.60%)]。2007至2024年ICIs-ST-ADE的病例数整体呈逐渐上升趋势(图1)。

2.2 ICIs-ST-ADE发生时间

ICIs-ST-ADE发生时间以用药0~30 d的例数最多，共8 093例(62.13%)；以31~60 d的例数次之，共1 237例(9.50%，表2)。

2.3 药物信号检测结果

ROR法检测ICIs相关皮肤不良事件信号为阳性的药物包括纳武利尤单抗(5 725例)、帕博利珠单抗(5 168例)、伊匹木单抗(2 201例)、阿替利珠单抗(1 620例)及替雷利珠单抗(307例)。上报的目标ADE涉及的“首要可疑药物”8种，ROR法所得ICIs相关皮肤不良事件阳性信号的药品5种，分别是纳武利尤单抗(ROR=1.20，95% CI 1.17~1.23)、帕博利珠单抗(ROR=1.31，95% CI 1.27~1.35)、伊匹木单抗(ROR=1.82，95% CI 1.74~1.90)、阿替利珠单抗(ROR=1.06，95% CI 1.01~1.12)、替雷利珠单抗(ROR=3.05，95% CI 2.71~3.43)。3款药物有目标事件报告，但未达到阳性信号阈值，分别是度伐利尤单抗、阿维鲁单抗及特瑞普利单抗(图2)。

ROR法与BCPNN法联用检测ICIs相关皮肤不良事件信号结果(表3)表明，IC025(即IC-2SD)信号阳性的药物为纳武利尤单抗[IC025=0.25(0.21)]、帕博利珠单抗[IC025=0.37(0.33)]、伊匹木单抗[IC025=0.83(0.76)]、阿替利珠单抗[IC025=0.09(0.01)]、替雷利珠单抗[IC025=1.53(1.35)]。该结果同单用ROR法检测结果一致。

进一步分别按照年龄及性别开展亚组分析，进行ICIs相关皮肤不良事件信号检测发现，男性和女性患者均在帕博利珠单抗(男性ROR=1.37，95% CI 1.32~1.43；女性ROR=1.27，95% CI 1.22~1.32)、纳武利尤单抗(男性ROR=1.27，95% CI 1.23~1.32；女性ROR=1.20，95% CI 1.15~1.26)、伊匹木单抗(男性ROR=2.04，95% CI 1.93~2.16；女性ROR=1.67，95% CI 1.55~1.80)显示出阳性信号；与女性患者不同，男性患者使用特瑞普利单抗也表现出ICIs相关皮肤不良事件阳性信号(ROR=5.79，95% CI 1.31~25.67)，且ROR值高于其他3种药(图3)。

按照年龄分层发现，在45~64岁的患者中，帕博利珠单抗(ROR=1.24，95% CI 1.17~1.31)、纳武利尤单抗(ROR=1.21，95% CI 1.15~1.27)、伊匹木单抗(ROR=1.74，95% CI 1.61~1.89)显示出ICIs相关皮肤不良事件阳性信号；≥65岁的患者除帕博利珠单抗(ROR=1.45，95% CI 1.39~1.52)、纳武利尤单抗 (ROR=1.32，95% CI 1.27~1.38)、伊匹木单抗(ROR=2.03，95% CI 1.90~2.17)外，特瑞普利单抗(ROR=7.11，95% CI 1.57~32.06)也显示出较强的ICIs相关皮肤不良事件阳性信号；而其他年龄段未见到ICIs相关皮肤不良事件阳性信号(图4)。

2.4 ICIs-ST的检出情况

进一步分析ICIs-ST的检出情况，其中皮疹的例数最多，纳武利尤单抗涉及的病例最多(1 739例)，帕博利珠单抗次之(1 710例)；瘙痒的检出病例第2，以纳武利尤单抗(1 123例)、帕博利珠单抗(818例)报道的病例为主；大疱性皮炎以纳武利尤单抗(48例)、帕博利珠单抗(34例)、阿替利珠单抗(25例)检出较多；重症皮肤毒性如SJS、TEN等均有检出；其中SJS帕博利珠单抗(187例)涉及的病例最多，纳武利尤单抗(160例)及阿替利珠单抗(65例)次之；TEN按照检出例数排序前3名的是帕博利珠单抗(148例)、纳武利尤单抗(103例)及伊匹木单抗(45例)；国产药物雷利珠单抗与特瑞普利单抗所致皮肤不良事件以瘙痒和皮疹最为常见，重症皮肤不良反应罕见，相关报道均不足10例；在已报道的不良事件中，替雷利珠单抗的例数普遍多于特瑞普利单抗(图5)。

2.5 ICIs-ST-ADE转归情况

针对不同药物引起的ICIs-ST-ADE的转归，可以看到住院患者中应用纳武利尤单抗的报告数最多(2 334例)，帕博利珠单抗和伊匹木单抗次之，分别是1 902例和877例；死亡患者的排名依次是纳武利尤单抗(590例)、帕博利珠单抗(582例)和伊匹木单抗(196例)；纳武利尤单抗报告的危及生命病例最多，帕博利珠单抗次之。在残疾报告数方面，帕博利珠单抗最多，纳武利尤单抗次之(图6)。

3 讨 论

ICIs的应用使多种晚期实体瘤患者的生存时间获得突破性延长。然而，这类治疗引发的免疫相关不良事件正逐渐成为制约临床应用的瓶颈问题。皮肤作为免疫应答的首要靶器官^[13]，其相关不良事件发生率高，临床表现呈现显著异质性，从自限性斑丘疹到致死性SJS，不同严重程度事件对治疗决策及预后产生差异化影响。随着ICIs适应证向早期肿瘤及联合治疗模式扩展，构建皮肤毒性的分级管理体系及探索个体化干预策略，已成为当前临床医学研究的重要方向。本研究基于美国FAERS数据库中2004至2024年的药物警戒数据，通过标准化医学编码(MedDRA术语)对不同皮肤相关不良事件进行系统分类，进行了ICIs-ST的信号挖掘分析，勾画出发生ICIs-ST的人群基本特征及时序特征，总结其发生的规律及其预后转归方面的差异，为优化ICIs临床监测方案及建立毒性预警模型提供了重要循证依据。

FAERS大样本数据分析显示，ICIs相关皮肤毒性呈现显著的人口统计学特征：男性、65岁以上老年群体及欧美人群构成主要受累人群。这种分布特征与机体免疫应答的性别差异、老年免疫衰老现象及地域流行病学特征密切相关。

本研究中挖掘数据结果发现，男性的发病率高于女性。按照性别亚组信号强度分析提示，虽然无论男性、女性患者均在帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、伊匹木单抗显示出阳性信号，但是3药在男性患者的ROR值均高于对应的女性患者，帕博利珠单抗(ROR=1.37 vs ROR=1.27)、纳武利尤单抗(ROR=1.27 vs ROR=1.20)、伊匹木单抗(ROR=2.04 vs ROR=1.67)，也提示了3种药在男性患者中可能更容易出现皮肤毒性，尤以伊匹木单抗为著。特瑞普利单抗仅在男性患者病例中表现出阳性信号，提示男性患者应用该药可能更容易发生皮肤毒性。其性别差异与樊思琦等^[14]的研究结果一致，后者通过对2019至2021年间应用ICIs的1 969例发生ADE的患者进行统计，发现男性发生ADE比例高于女性。这种性别差异可能与男性群体中吸烟、饮酒等生活习惯显著相关。烟草及乙醇可通过改变药代动力学与药物生物利用度，进而增加靶器官毒性反应风险^[15]；另外，烟草及乙醇是引起自身抗原免疫反应变化的重要因素，免疫稳态失衡可能是导致免疫相关不良事件发生率上升的重要原因^[16]。

本研究挖掘结果显示，≥65岁患者皮肤毒性发生率较年轻组增加。按照年龄分层的信号强度分析发现，45~64岁和≥65岁的患者对帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、伊匹木单抗显示出阳性信号，而≥65岁的患者在3种药中的阳性信号ROR值均高于45~64岁的患者，帕博利珠单抗(ROR=1.45 vs ROR=1.24)、纳武利尤单抗(ROR=1.32 vs ROR=1.21)、伊匹木单抗(ROR=2.03 vs ROR=1.74)。除上述3种药外，特瑞普利单抗在≥65岁的患者中也表现出显著的阳性信号，高度提示该药与年龄的相关性。这与俞孟军等^[17]的研究结果相一致。研究^[18]发现，皮肤树突状细胞数量呈年龄依赖性下降，并伴随Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)信号通路关键分子表达降低，导致其吞噬功能受损、淋巴细胞共刺激分子失调，从而使皮肤免疫屏障功能下降和炎性增加。

本研究发现，ICIs-ST主要发生在恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌患者人群中，其次是肾癌、肝癌等患者人群。这种流行病学特征与肿瘤免疫治疗适应证分布密切相关。全球数据^[19-20]显示，黑色素瘤与非小细胞肺癌是ICIs应用最广泛的实体瘤类型，美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)^[21]及中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)指南^[22]明确将帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等ICIs列为黑色素瘤及晚期非小细胞肺癌、肝细胞癌、肾细胞癌等多种癌种一线治疗的标准治疗方案。伊匹木单抗、纳武利尤单抗也已成为大多数晚期恶性黑色素瘤患者的可选治疗方案。临床研究^[23]数据显示，ICIs在这些疾病的适应证范围也逐年扩大，从晚期逐步推进到围手术期，这可能是这些患者群体皮肤不良事件发生率高于其他肿瘤群体的重要原因。研究^[24]通过对Web of Science数据库17年间1 955篇黑色素瘤免疫相关不良事件的文献的系统评价发现，皮肤毒性是最普遍的黑色素瘤免疫相关不良事件之一，临床表现涵盖瘙痒、斑丘疹、苔藓样反应、牛皮癣、白癜风样病变、自身免疫性皮肤病等。Wang等^[25]经荟萃分析进一步证实，就肿瘤类型而言，黑色素瘤占致命性ICIs-ST的66%，显著高于肺癌。

本研究数据显示，欧美国家人群数量显著多于亚洲国家人群数量。研究^[26]发现，与亚洲人相比，高加索人群存在紫外线暴露相关DNA损伤修复缺陷，故欧美地区国家的黑色素瘤发病率显著高于亚洲，从而增加了ICIs的使用率，更容易发生皮肤相关不良事件，这可能是本研究中欧美国家报告的病例较多的重要原因。

本研究挖掘结果显示，ICIs-ST的报告例数逐年上升，这与ICIs的应用范围逐年扩大密切相关。其皮肤毒性的发生更是呈现显著时序异质性，本研究队列数据显示，其中0~30 d的患者发生率(62.12%)最高，显著高于31~60 d的患者(9.50%)及其他时间段的发生率。有研究^[27]发现，超早期事件组中患者多数为化学治疗联合免疫治疗病例，这可能与化学治疗诱导的免疫稳态失衡及皮肤屏障功能受损、诱导角质形成细胞凋亡等因素相关。

本研究采用ROR及BCPNN方法检测8种ICIs，检测到5种ADE信号阳性，包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic-T-lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)抑制剂伊匹木单抗，程序性死亡受体配体-1(programmed death-ligand 1，PD-L1)抑制剂阿替利珠单抗，以及程序性死亡受体-1(programmed death-1，PD-1)抑制剂纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和替雷利珠单抗，说明了这5种药物是发生皮肤毒性的主要药物。其中替雷利珠单抗与皮肤相关性最高，伊匹木单抗次之，接下来依次是帕博利珠单抗、纳武利尤单抗，阿替利珠单抗显示的皮肤相关性最小。

结合不良事件报告频数，本研究进一步系统评估了不同ICIs发生不同皮肤毒性不良事件的情况。本研究数据挖掘结果显示，无论是CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂还是PD-L1抑制剂，皮疹、瘙痒、瘙痒性皮疹的例数均明显高于其他皮肤毒性，佐证了这3种皮肤毒性的泛发性及普遍性。免疫介导性皮炎是一类具有免疫失调特征的皮肤炎症^[28]，其共同的特点是由T细胞所介导的和由抗原-抗体所介导的慢性炎症性反应，包括银屑病、特应性皮炎等多种情况。虽然整体药物信号检测结果显示伊匹木单抗或与皮肤不良事件有更高的相关性，但本研究发现PD-1抑制剂报告的免疫介导性皮炎、白癜风及银屑病的例数均多于CTLA-4抑制剂、PD-L1抑制剂，其中帕博利珠单抗报告的免疫介导性皮炎最多，纳武利尤单抗报告的白癜风最多。纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在银屑病中报告的例数也多于其他ICIs。其机制可能与PD-1抑制剂主要调控Th1/Th17失衡、激活CD8⁺ T细胞介导的免疫反应、诱导皮肤相应受体有关^[29-30]；还可能由于PD-1抑制剂相比CTLA-4抑制剂有更广的适应证，上报的例数更多。

SJS和TEN是免疫相关性皮肤毒性的严重表现形式。其核心机制涉及PD-1/PD-L1信号通路异常调控引发的免疫稳态失衡，自身反应性CD8⁺ T淋巴细胞异常活化并发生克隆扩增，诱导角质形成细胞发生凋亡级联反应，最终引发表皮细胞快速凋亡，导致皮肤黏膜坏死松解、广泛剥脱^[31-36]。本研究结果显示，帕博利珠单抗相关SJS/TEN报告数量显著高于其他药物，纳武利尤单抗次之。阿替利珠单抗在5种药物中例数最少，表明PD-L1抑制剂的皮肤安全性可能优于PD-1及CTLA-4抑制剂。该发现与一项纳入美国、英国、意大利、法国4个国家20项随机对照试验研究、涉及3 813例患者的荟萃分析^[37]结果一致。

尽管5种药物中替雷利珠单抗显示与皮肤不良事件相关性最高，但本研究中替雷利珠单抗仅报告了115例瘙痒和105例皮疹，对于SJS/TEN的报告分别是1例和3例，其可能原因是替雷利珠单抗的应用相对局限在中国，故该药整体皮肤不良事件的例数均明显少于其他药物，临床需进一步积累数据以证实其确切的安全性特征。

针对不同药物引起的皮肤不良事件的转归情况，本研究通过热图可视化分析发现，PD-1抑制剂(纳武利尤单抗及帕博利珠单抗)是引起住院、导致残疾、威胁生命甚至导致死亡的主要可疑药物。这与上文中分析发现的结果相一致，即PD-1抑制剂发生重症免疫相关不良事件的报告例数均明显多于CTLA-4抑制剂及PD-L1抑制剂，再次印证了PD-1抑制剂与重症皮肤不良事件显著相关。

本研究基于FAERS开展的药物警戒分析，需关注以下研究限制：1)数据质量层面可能存在重复报告、漏报/误报、时间记录偏差及药物名称拼写错误等系统性偏倚；2)因缺乏暴露人群基数而无法计算真实发生率，风险信号仅反映药物与AE的统计学关联，其因果关系需通过前瞻性队列研究等主动监测手段进行验证；3)现有数据中中国人群样本量较少，提示需开展区域性药物流行病学研究以完善本土化循证证据。

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基金资助

辽宁省科学技术计划项目重点研发项目(2024JH2/102500062)

辽宁省科学技术计划项目联合计划(2024-MSLH-282)

中国医药卫生事业发展基金会医药科研课题项目(XBZL2304┫。This work was supported by the Key Research and Development Program of Science and Technology Program of Liaoning Province ┣2024JH2/102500062)

the Program of Science and Technology of Liaoning Province Joint Fund(2024-MSLH-282)

the Medical Research Project of the China Health and Medical Development Foundation(XBZL2304)

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