肠道菌群参与肿瘤侵袭与转移

Gut microbiota involved in cancer invasion and metastasis

摘要

肠道菌群作为人体的“第二基因组”，在维持宿主稳态及调控疾病进程中扮演关键角色。最新研究指出，肠道微生态紊乱是诱发并加速肿瘤转移的重要因素。肠道菌群主要通过以下2种机制参与肿瘤侵袭与转移：1)接触依赖机制，特定致病菌通过表面蛋白质直接黏附并侵入肿瘤细胞，诱导上皮-间充质转化及细胞骨架重塑；2)非接触依赖机制，菌群衍生代谢物通过血液循环作用于远端器官，通过激活信号通路构建转移前生态位，诱导全身性免疫抑制。肠道菌群的精准干预策略包括补充具有抗癌潜力的特定益生菌、针对特定致病菌的选择性抗生素或噬菌体疗法、粪菌移植及微生物疫苗。尽管初步研究已展现出良好前景，但菌群的高度异质性、代谢产物的双向作用及长期定植的安全性仍是临床转化的瓶颈。未来需进一步明确关键促转移菌群及其特征性代谢与信号机制，推动个体化、精准化的菌群干预方案研发，并加强临床转化研究，以期最终实现通过调控肠道菌群有效防治肿瘤转移的目标。

Abstract

The gut microbiota, as the “second genome” of the human body, plays a crucial role in maintaining the host’s homeostasis and regulating the disease process. The latest research indicates that intestinal microecological imbalance is an important cause that triggers and accelerates tumor metastasis. The gut microbiota mainly promotes tumor invasion and metastasis through the following 2 mechanisms: 1) Contact-dependent mechanism, specific pathogenic bacteria directly adhere and invade tumor cells through surface proteins, inducing epithelial-mesenchymal transition and cytoskeleton remodeling; 2) non-contact-dependent mechanism, metabolites derived from the microbiota act on distant organs through the bloodstream, activating signaling pathways to construct pre-metastatic ecological niches and inducing systemic immunosuppression. Precise intervention strategies for the gut microbiota include supplementing specific probiotics with anti-cancer potential, selective antibiotics or phage therapy against specific pathogenic bacteria, fecal microbiota transplantation and microbial vaccines. Although preliminary studies have shown promising results, the high heterogeneity of the microbiota, the bidirectional action of metabolites, and the safety of long-term colonization remain bottlenecks for clinical translation. In the future, it is necessary to further clarify the key transfer-promoting microbiota and their characteristic metabolic and signaling mechanisms, promote the development of individualized and precise microbiota intervention strategies, and strengthen clinical translation research, in order to ultimately achieve the goal of effectively preventing and treating tumor metastasis by regulating the gut microbiota.

Graphical abstract

关键词

肠道菌群 / 代谢物 / 肿瘤 / 侵袭 / 转移 / 干预

Key words

gut microbiota / metabolites / cancer / invasion / metastasis / intervention

恶性肿瘤的远处转移是一个高度复杂的生物学过程，表现为肿瘤细胞在远离原发灶的器官中定植和生长，是导致恶性肿瘤患者预后不良的主要原因。全球范围内，癌症是死亡的主要原因，世界卫生组织将超过90%的癌症相关死亡归因于肿瘤的远处转移^[1]。尽管近年来针对肿瘤转移的新型治疗策略在临床应用中取得了一定进展，能够部分提高患者的生存率，但一旦肿瘤进入转移阶段，现有的治疗手段对患者总体生存期的改善效果仍然有限。因此，深入阐明肿瘤转移的分子机制和病理生理过程，并在此基础上开发新型抗转移治疗策略，对改善转移性肿瘤患者的临床预后具有重大的科学意义和临床价值。

肿瘤转移是一个涉及多步骤级联反应的复杂过程：首先，肿瘤细胞通过上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)获得迁移能力，并分泌促血管生成因子诱导新生血管形成，为转移提供营养和通道；随后，通过分泌基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)降解细胞外基质，突破基底膜屏障进入循环系统；在靶器官，肿瘤细胞识别趋化信号并外渗，部分可长期静息形成微转移灶；最终，在改造后的转移前微环境中再激活形成转移灶^[2]。这一过程涉及肿瘤细胞与微环境的动态互作，以及表观遗传和代谢重编程等多层次调控。尽管其基本框架已明晰，但仍不能完全阐明具体调控机制，还需深入探索。

肠道微生物是人体肠道的重要组成部分，其中细菌占比超过99%^[3]，由于其数量庞大、结构复杂，肠道菌群也被称为人体的“第二基因组”^[4]，其组成受环境、药物治疗、个人习惯、衰老、激素水平等多种因素的影响^[5-6]。肠道菌群及其代谢产物通过“肠-器官轴”影响人体健康，与多种疾病相关^[7]。近年来，随着微生物组学技术的快速发展，研究者发现肠道菌群在肿瘤发生和发展中发挥关键作用。肠道菌群是推动结直肠癌进展的“主力军”，同时，包括肠道念珠菌在内的多种真菌，以及EB(Epstein-Barr)病毒、人类巨细胞病毒和人乳头瘤病毒等多种病毒，也被证实是结直肠癌发生和发展中的“隐形推手”^[8]。肠道细菌的促瘤机制主要包括2个方面：一是通过直接作用将致癌基因整合至宿主基因组，影响宿主基因组稳定性；二是通过间接作用调节免疫系统应答或改变代谢产物水平，从而促进肿瘤发生和发展、影响治疗应答及诱发肿瘤相关并发症^[9]。随着研究的深入，肠道菌群在肿瘤转移调控中的作用机制研究也取得了重要突破。尽管目前关于肠道菌群影响肿瘤转移的具体机制仍未完全阐明，但其在肿瘤转移过程中的重要作用已日益受到学界广泛关注。

1 肠道菌群失衡与肿瘤转移

1.1 临床证据

肠道菌群失衡与多种恶性肿瘤的转移进程密切相关。菌群失调与肿瘤转移之间存在显著关联(表1)。

在肺癌转移中，一项针对263例非小细胞肺癌患者的回顾性研究^[10]显示，广谱抗生素导致的肠道菌群紊乱(如变形菌门增加，放线菌门及有益菌的减少)促进肿瘤转移进程。在乳腺癌骨转移中，巨单胞菌和阿克曼菌属的显著缺失可能成为骨转移的预测指标^[11]。在肝癌转移中，肝内转移性肝癌患者中观察到大肠杆菌、厌氧菌和韦氏非渗透杆菌丰度降低可能在触发肝癌肝内转移中发挥重要作用^[12]。在胃癌和胰腺癌肝转移患者中，链球菌属的异常富集可能作为早期预测生物标志物^[13-14]。在结直肠癌及其转移中，肠道菌群失衡的特征尤其显著，基于对来自5个国家队列的526个粪便宏基因组样本的综合分析研究^[15]揭示了结直肠癌中肠道菌群失衡特征；转移性结直肠癌患者的肠道中脆弱拟杆菌、肠球菌等更为丰富，而产丁酸菌则明显减少^[16]。特别值得注意的是，具核梭杆菌^[17]、脆弱拟杆菌^[18]和大肠杆菌^[19]不仅可以侵入肿瘤微环境并与结直肠癌细胞相互作用以增强肿瘤侵袭性，还能在肝转移灶中持续定植。这一发现证实了原发灶与转移灶间微生物群的稳定性，提示肠道菌群可能伴随肿瘤细胞共同迁移，在转移过程中发挥重要作用。

上述研究结果不仅证实了肠道菌群在肿瘤转移中的普遍作用，更为开发基于肠道菌群的肿瘤转移预测模型和干预策略提供了临床证据。

1.2 实验证据

在动物模型实验中，肠道菌群失衡可促进多种肿瘤的转移。在结直肠癌肝转移模型中，移植患者肠道菌群的无菌小鼠表现出肿瘤增殖、侵袭和转移相关基因的上调，提示患者来源的失调菌群可直接促进肿瘤的侵袭与转移^[20]；类似地，肝内转移性肝癌患者的粪菌移植(fecal microbiota transplantation，FMT)可驱动肿瘤血管生成和组织坏死，而健康供体菌群则能缓解这一过程，表明菌群组成对肝癌转移微环境具有可调节作用^[12]。此外，在乳腺癌骨转移研究^[21]中，抗生素诱导的菌群失调或移植失调菌群会引发炎症、纤维化和髓系浸润，从而增强循环肿瘤细胞并促进肺和淋巴结转移。在肺癌和黑色素瘤模型中，抗生素处理的小鼠肺转移增强，但无特定病原体小鼠或双歧杆菌移植可显著抑制转移^[22]；同样，抗生素导致的菌群耗竭还会促进黑色素瘤骨转移，加速骨破坏^[23]。这些发现共同提示肠道菌群可能通过调节肿瘤微环境、免疫应答及循环肿瘤细胞等多重机制在癌症转移中发挥关键调控作用。

因此，进一步关注失衡的肠道菌群促进肿瘤转移的具体机制是当前研究的重点，这可能为预防和治疗肿瘤转移提供新的思路。

2 肠道菌群在肿瘤侵袭与转移中的作用

肠道菌群与宿主细胞之间通过多种复杂机制建立密切的互作关系(图1)，这些机制可主要分为接触依赖性和非接触依赖性。

2.1 接触依赖性

肠道菌群通过接触依赖性相互作用发挥重要调控作用：在原发灶部位的肿瘤微环境中，共生或致病性菌群通过其表面特异性分子结构与肿瘤细胞及免疫细胞建立直接对话；在转移部位微环境中，经循环系统迁移至远端转移灶的菌群与转移性肿瘤细胞及基质细胞形成直接接触互作网络。这种跨生态位的菌群-宿主细胞直接相互作用的分子机制研究已成为肿瘤微环境调控领域的新兴热点。

2.1.1 直接作用于肿瘤细胞

失衡的肠道菌群与肠道上皮的直接相互作用导致紧密连接蛋白表达下调，使肠道通透性显著增加，形成典型的“肠漏”现象^[24]。这种病理状态下，大量活菌进入循环系统，诱发全身性炎症反应，在肿瘤转移过程中发挥关键的调控作用。

多种致病菌通过特定分子机制与肿瘤细胞相互作用直接促进肿瘤侵袭与转移，其中具核梭杆菌促进肿瘤转移的分子机制研究最为广泛。研究^[25-26]表明，具核梭杆菌可通过Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)、髓样分化初级翻译基因88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)通路上调促癌微RNA(microRNA，miRNA)的表达，促进结直肠癌和喉癌转移；在结直肠癌中，具核梭杆菌可通过TLR4/蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)信号下调Kelch样烯酰辅酶A水合酶1相关蛋白[Kelch-like ECH (enoyl coenzyme a hydratase 1)-associated protein 1，Keap1]、增加核因子红系2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，NRF2)以诱导细胞色素P450家族2亚家族J成员2(cytochrome P450 family 2 subfamily J member 2，CYP2J2)转录促进EMT^[27]；激活上皮钙黏蛋白(E-cadherin)/Kruppel样因子4(Kruppel-like factor 4，KLF4)和整合素α5(integrin alpha 5，ITGA5)通路，磷酸化KLF4诱导ITGA5转录和激活黏着斑激酶(focal adhesion kinase，FAK)/磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)/AKT促进肿瘤生长和转移^[28]；其表面黏附素RadD结合CD147激活PI3K-AKT-核因子(nuclear factor，NF)-κB通路并刺激MMP9分泌^[29]，同时通过α-蛋白激酶1(alpha-protein kinase 1，ALPK1)受体上调细胞间黏附分子1(intercellular adhesion molecule 1，ICAM1)增强癌细胞-内皮细胞黏附^[30]。此外，具核梭杆菌还可借助黏附因子FadA和Fap2分别与结直肠癌、乳腺癌和胰腺癌细胞表面E-cadherin、半乳糖-β(1, 3)-N-乙酰半乳糖胺[β-D-Galp-(1, 3)-D-GalpNAc，Gal-GalNAc]结合黏附并侵袭肿瘤细胞，激活β-连环蛋白(β-catenin)信号促进肿瘤增殖，同时释放多种炎症因子，增强肿瘤细胞与血管内皮的黏附及迁移能力^[31-35]，其侵袭肿瘤细胞后还可激活包括促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)-激活蛋白(activator protein 1，AP1)-MMP7^[36]、EVADR-Y框结合蛋白1(Y box binding protein 1，YBX1)^[37]、miR-5692a-白细胞介素(interleukin，IL)-8-细胞外信号调控的蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)^[38]、NF-κB-角蛋白7反义蛋白(keratin 7-antisense，KRT7-AS)/角蛋白7(keratin 7，KRT7)^[39]和NF-κB-miR-1322-趋化因子配体(C-C chemokine ligand，CCL)20轴^[40]、甲基转移酶样3(methyltransferase-like 3，METTL3)-m6A-骨髓细胞瘤基因(myelocytomatosis oncogene，MYC)轴^[41]在内的多条促转移通路。

除具核梭杆菌外，产肠毒素脆弱拟杆菌则通过上调组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDAC)3、下调miR-139-3p促进肿瘤增殖转移^[18]。脱硫弧菌则通过富含亮氨酸重复蛋白19(leucine-rich repeat-containing protein 19，LRRC19)激活EMT促进转移^[42]。葡萄球菌等胞内菌通过调控肌动蛋白网络帮助循环乳腺癌肿瘤细胞抵抗血流剪切力，促进转移定植^[43]。这些发现为开发针对致病菌的靶向干预策略提供了理论依据，但临床转化仍面临重要挑战。

2.1.2 直接作用肿瘤微环境

在肿瘤原发灶微环境，部分侵袭性细菌可以直接进入免疫细胞内，例如具核梭杆菌不仅可以通过释放DNA饥饿/固定相保护蛋白(DNA protection during starvation，Dps)上调CCL2/CCL7的表达来促进巨噬细胞内存活^[44]，还可以通过降低细胞内活性氧(reactive oxygen species，ROS)和产生硫化氢(hydrogen sulfide，H₂S)在中性粒细胞内存活，以及释放溶菌酶抑制剂Fn1792诱导趋化因子(C-X3-C基元)受体1[chemokine (C-X3-C motif) receptor 1，CX3CR1]的表达抑制吞噬细胞凋亡，进而通过CXC趋化因子配体2/8(C-X-C motif chemokine ligand 2/8，CXCL2/8)-CXC趋化因子受体2(C-X-C motif chemokine receptor 2，CXCR2)和CCL5/趋化因子受体5(C-C motif chemokine receptor 5，CCR5)轴募集免疫细胞，促进结直肠癌转移并削弱免疫治疗效果^[45]。

这些“细菌-宿主细胞”的直接互作不仅存在于原发灶，在转移灶中也存在细菌的定植现象。肠道细菌除了通过诱导肿瘤细胞释放包含促转移因子的外泌体^[46-47]及炎症因子到达远处器官诱导形成转移前生态位外，其本身也能扩散到肝、肺。在结直肠癌中，肠道菌群通过肠道血管屏障使细菌向肝转移，从而促进转移前生态位的形成并促进转移^{[19, 48]}；而乳腺肿瘤中的活菌可预先迁移至肺部促进转移，且去除这些细菌虽不影响原发灶生长但显著减少肺转移^[43]。这为开发创新的抗肿瘤转移策略提供了新的见解和潜在的治疗靶点。

2.2 非接触依赖性

肠道菌群主要通过以下2种途径实现远距离调控：一方面，肠道菌群代谢产物可被肠道吸收进入循环系统，作为重要的信号分子通过“肠-器官轴”影响远端器官的功能^[49]；另一方面，细菌外囊泡作为纳米级的天然载体，能够包裹细菌DNA、RNA、蛋白质和毒素等生物活性物质，通过循环系统到达宿主各组织器官，参与免疫调节、细胞间通讯等病理生理过程^[50]。这些非接触依赖性机制使肠道菌群即使在不直接接触宿主细胞的情况下，仍能影响宿主的代谢、免疫和神经内分泌等功能。

2.2.1 肠道菌群代谢产物对肿瘤转移的调控作用

2.2.1.1 脂多糖

临床数据显示，食管癌^[51]、肝癌^[52]和前列腺癌^[53]患者体内脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)水平升高与转移风险正相关。在结直肠癌中其核心作用机制包括：第一，在结直肠癌中，LPS通过TLR4/髓样分化蛋白(myeloid differentiation protein 2，MD2)复合物激活MyD88依赖性NF-κB通路，上调ITGB1增强肿瘤细胞黏附侵袭性，并形成IL-6介导的正反馈循环^[54]。然而，该通路在不同癌种中展现出显著的信号分支与靶点异质性，在食管癌中，其核心机制依赖于经典的TLR4/MyD88轴直接启动EMT^[51]；而在肝癌中，则更多偏向于激活TLR4/JNK/MAPK信号分支来驱动EMT及转移进程^[52]。相比之下，在结直肠癌中，TLR4通路的促瘤作用更深入地整合于“炎症-癌变”链条，其NF-κB激活的核心后果是产生一个以IL-6等为核心的慢性炎症微环境，间接促进肿瘤进展。这种从主导信号路径到核心效应靶点的差异，凸显了LPS-TLR4轴在组织特异性微环境调控下的复杂性与可塑性，也预示了针对不同癌种进行精准靶向干预的必要性。第二，LPS通过TLR4/NF-κB/JNK信号通路增加血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)分泌促进细胞运动和淋巴管生成，进而促进了结直肠癌的淋巴管转移^[55]。而在胰腺癌中，LPS经PI3K/AKT通路促进VEGF分泌驱动血管生成^[56]。LPS通过TLR4激活的NF-κB与PI3K/AKT通路形成多层次协同网络，NF-κB通路核心产物IL-6可反式激活PI3K/AKT通路，而AKT又能增强NF-κB活性，构成正向信号放大环路；功能上，NF-κB上调的肿瘤细胞侵袭性与PI3K/AKT驱动的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)介导血管生成相互耦合，共同构建“侵袭-血管生成”恶性循环。第三，LPS通过哺乳动物雷帕霉素(mammalian target of rapamycin，mTOR)途径诱导巨噬细胞向M2型极化，分泌IL-10等细胞因子形成免疫抑制微环境^[57]。第四，LPS通过组蛋白修饰上调致癌长链非编码RNA(如LINC00152)^[58]。

2.2.1.2 短链脂肪酸

肠道菌群来源的短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)通过激活G蛋白偶联受体、抑制组蛋白去乙酰化酶介导的表观遗传调控，以及诱导蛋白质酰基化修饰，多层面调控肿瘤细胞的代谢、增殖、炎症反应及基因表达，有效抑制肿瘤转移并增强抗肿瘤免疫应答^[59]。事实上，特定条件下SCFAs可能通过促进炎症微环境形成或激活促生存信号通路，潜在支持肿瘤进展。甲酸盐通过激活芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor，AhR)信号通路增强结直肠癌肿瘤侵袭转移能力和肿瘤干性^[60]；丁酸盐通过抑制HDAC2、增加H19启动子区H3K27乙酰化上调肿瘤细胞H19的表达并诱导M2型巨噬细胞极化，促进肺癌转移^[61]，且以时间和浓度依赖性方式促进结直肠癌细胞HCT15的增殖、迁移和耐药性^[62]。这表明SCFAs在肿瘤进展中可能扮演“双刃剑”角色，其最终效应取决于肿瘤类型及其代谢环境。

2.2.1.3 次级胆汁酸

来自肠道菌群的多种次级胆汁酸促进结直肠癌转移，脱氧胆酸通过激活癌相关成纤维细胞COX-2表达形成促肿瘤微环境^[63]；此外，甘氨脱氧胆酸和牛磺脱氧胆酸则通过抑制自然杀伤(natural killer，NK)细胞募集以免疫抑制和促肿瘤炎症环境为特征的肝脏转移前微环境导致了结直肠癌肝转移^[48]；而牛磺胆酸通过增强H3K4单甲基化促进髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)糖酵解，并抑制热激蛋白70羧基末端相互作用蛋白(C-terminus of Hsc70 interacting protein，CHIP)介导的程序性死亡受体配体1(programmed death-ligand 1，PD-L1)泛素化，导致免疫抑制性细胞在肺部积累进而推动结直肠癌肺转移^[64]。这些结果突出了胆汁酸在塑造免疫抑制性转移前微环境中的重要性。

2.2.1.4 毒力因子

特定致病菌通过分泌毒素激活关键信号通路促进肿瘤转移，这一机制在结直肠癌等肿瘤模型中得到验证。在结直肠癌中，弯曲杆菌在转移病灶中显著富集，其衍生的细胞致死性扩张毒素通过激活Janus激酶(Janus kinase，JAK)2-信号转导及转录活化因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)3-MMP9信号通路促进转移^[65]；具核梭杆菌释放Dps蛋白，同时诱导CCL2/CCL7趋化因子和铁-缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor，HIF)-1α/MMP9双通路驱动EMT^[44]；大肠杆菌毒素colibactin引发DNA损伤，进而促进EMT^[66]；除了肠道肿瘤，定植于肠道和乳腺组织的产肠毒素脆弱拟杆菌通过分泌毒素直接激活乳腺肿瘤细胞Notch/β-catenin信号通路，激活EMT，增强肿瘤细胞侵袭和转移能力^[67]。以上研究结果表明，致病菌毒素可以通过激活宿主细胞内特定的信号通路，在多个层面上协同推动肿瘤转移的进程。

2.2.1.5 其他

除了上述类别外，特定菌群(如大肠杆菌、梭菌属)通过β-葡萄糖醛酸酶介导的雌激素解离激活α雌激素受体(estrogen receptor alpha，ERα)/PI3K通路促进乳腺癌骨转移^[68]；高脂饮食相关的肠道菌群通过产生亮氨酸，激活mTOR靶蛋白C1(mTOR C1，mTORC1)信号通路促进多形核MDSCs分化抑制免疫反应，从而驱动乳腺癌转移^[69]；肥胖结直肠癌患者肠道中富集的死亡梭杆菌通过升高5-氨基戊酸(5-aminovaleric acid，5-AVA)水平，抑制Dickkopf相关蛋白2(Dickkopf-related protein 2，DKK2)表达增强肿瘤细胞迁移能力^[70]；此外，枯草芽孢杆菌中的苯丙氨酸羟化酶调节基因(phenylalanine hydroxylase regulatory gene，PhrG)、来自碎裂链球菌的感受态刺激肽(competence-stimulating peptide，CSP)和大肠杆菌的细胞外死亡因子(extracellular death factor，EDF)及其三肽类似物可促进乳腺癌侵袭和血管生成^[71]。

肠道菌群来源代谢产物通过多途径、多靶点参与肿瘤转移的调控，其作用具有显著的肿瘤类型特异性及微环境依赖性。从机制上看，这些代谢物不仅可直接激活EMT、血管生成及DNA损伤应答等经典转移相关通路，还能通过调控免疫细胞功能、表观遗传修饰及激素等间接方式影响转移进程。

2.2.2 细菌外囊泡对肿瘤转移的调控作用

细菌外囊泡(bacterial extracellular vesicles，BEVs)是介导细菌间及细菌-宿主相互作用的重要生物活性载体，具有跨越生物屏障并通过循环系统远距离转运至肝、脑、骨等器官的特性。目前关于BEVs在肿瘤转移中的作用研究仍处于起步阶段，现有研究较为有限且集中在具核梭杆菌来源的BEVs，其机制尚未完全阐明。在口腔癌中，通过激活自噬通路，进而影响EMT相关蛋白的表达，促进侵袭和迁移^[72]；在乳腺癌中通过激活TLR4信号通路驱动乳腺癌生长和肝转移^[73]；在结直肠癌中，通过膜融合使得外膜蛋白FomA与FN1441相互作用介导具核梭杆菌的聚集，促进结直肠癌细胞中促炎介质的表达^[74]，同时也有报道^[75]称促进其侵袭；益生菌EcN 1917-EVs通过下调ANXA9表达和调控ErbB信号通路抑制细胞迁移^[76]。这些发现表明BEVs具有菌株特异性和肿瘤类型依赖性，但其在肿瘤转移中的精确机制仍需进一步阐明。

肠道菌群及其表面分子主要通过TLR4/NF-κB、PI3K/AKT等核心信号通路影响肿瘤进程，而这些通路之间存在着密切的协同性交叉对话，共同构成一个高效的促转移网络(图2)。例如，具核梭杆菌通过TLR4激活NF-κB通路后，不仅能诱导促炎性细胞因子表达，还可与PI3K/AKT通路形成正反馈环路，相互放大对方的活性，协同促进肿瘤细胞的炎症反应、生存能力和增殖信号。这种网络化的互作模式使得单一通路的抑制很可能被其他旁路信号补偿，这提示靶向具核梭杆菌本身或其关键节点可能成为比抑制单一下游通路更有效的治疗策略。

3 基于肠道菌群的肿瘤转移干预策略

3.1 靶向肠道菌群进行干预

3.1.1 益生菌

益生菌是指对宿主健康有益的活性微生物，能够帮助维持肠道菌群的平衡。双歧杆菌显著抑制肺癌和黑色素瘤肺转移^[22]。丁酸梭菌移植减少了结直肠癌EMT和血管生成，从而抑制了转移^[77]。使用多种益生菌制剂治疗，可减少结直肠癌血管生成和肝转移^[78]，并通过增加SCFAs产生抑制黑色素瘤肺转移^[79]。在转移性结直肠癌小鼠模型中，松果菊苷具有益生元样作用，可选择性促进产丁酸盐菌增殖，丁酸通过抑制PI3K/AKT信号通路和逆转EMT过程抑制结直肠癌肝转移^[80]；PRM1201通过调节SCFAs产生菌群发挥抗转移作用^[81]。益生菌在抗肿瘤转移领域展现出显著的临床潜力，其优势在于良好的安全性和耐受性。然而，当前临床应用仍面临菌株特异性作用机制尚未完全阐明，个体化给药方案缺乏标准，且与免疫治疗的协同效应需要更多循证医学证据支持的挑战。

3.1.2 抗生素

广谱抗生素通过减少病原菌的泛化来改变肠道微生物组，同时扰乱有益微生物种群的平衡，对肿瘤转移产生不利影响。乳腺癌^[82]和肺癌^[10]动物模型和患者回顾性研究结果均显示暴露于抗生素下导致转移增加。在部分情况下，使用窄谱抗生素可针对性地清除促转移菌群，例如甲硝唑可用于清除具核梭杆菌^[83]，在结直肠癌、乳腺癌等多种癌症中可能发挥抑制肿瘤进展的作用。这些发现提示在未来的临床环境中应谨慎使用广谱抗生素，避免因为肠道菌群的失衡而增加肿瘤转移风险。

3.1.3 促肿瘤转移肠道菌群

如何精准靶向这些促转移菌群而不破坏共生微生物平衡，仍是重大挑战。传统抗生素虽能抑制细菌，但因其广谱性常导致微生物群紊乱，甚至加剧肿瘤进展。因此，开发一种既能选择性清除促瘤细菌，又能激活抗肿瘤免疫的新策略具有重要意义。噬菌体具有高度的宿主特异性，能够精准靶向特定细菌，而不影响其他共生微生物。通过靶向清除肠道中的致病菌或与肿瘤相关的特定菌株，可在生态水平上实现肠道微生物群落重塑，维持肠道菌群的平衡状态，从而间接影响肿瘤的发展和治疗效果。在结直肠癌中，Ding等^[84]研究确定的特异性靶向脆弱拟杆菌的噬菌体VA7，能选择性抑制脆弱拟杆菌，恢复小鼠模型对化疗的敏感性；Cong等^[85]发现，使用噬菌体靶向清除梭状芽孢杆菌，可消除这种促肿瘤作用。另外，最新研究开发出2种创新纳米疫苗策略：脂质体-具核梭杆菌膜-CpG DNA复合物(liposome-Fusobacterium membrane-CpG DNA complex，LipoFM-CPG)纳米疫苗通过选择性清除肿瘤内具核梭杆菌而不破坏肠道菌群，同时激活CD8⁺ T细胞免疫应答，在结直肠癌模型中实现杀菌与增强化疗效果的双重作用^[86]；多细菌抗原聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米疫苗则整合多种细菌抗原，通过促进树突状细胞成熟和抗原呈递，在乳腺癌模型中显著延长生存期并诱导长效免疫记忆，展现出广谱抗肿瘤潜力^[87]。这些突破性策略通过精准免疫调控实现了“杀菌-抗瘤”协同治疗，为克服传统抗生素的局限性提供了新思路。

3.2 联合干预治疗

益生菌补充和化疗、免疫疗法的联合应用也是一种新兴的治疗策略。在黑色素瘤小鼠模型中，雾化益生菌处理均能显著提升化疗对晚期转移瘤的治疗效果^[88]，益生菌丁酸梭菌可以通过促进MYC的泛素化和降解增强抗程序性死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)免疫治疗的疗效，最终抑制结直肠癌的增殖和转移^[89]。此外，在转移性结直肠癌患者身上，也观察到肠道菌群组成的改变影响化疗和靶向治疗的效果^[90]。

FMT因其抗肿瘤特性，以及减轻与治疗相关的毒性的作用，正在成为一种新的治疗策略，尤其是与免疫疗法一起使用时。既往研究已发现放线菌门科和厚壁菌门等特定菌群与PD-1抑制剂疗效相关，在一项临床试验^[91]中证实，PD-1应答者来源的FMT可重塑肠道菌群和肿瘤微环境，有效克服部分PD-1难治性晚期黑色素瘤患者的治疗耐药性，为PD-1耐药患者提供了新的治疗策略；在另一项10例抗PD-1难治性转移性黑色素瘤患者的临床试验^[92]中，FMT可逆转部分患者对PD-1疗法无响应的情况。FMT联合替雷利珠单抗和呋喹替尼，在治疗既往标准全身治疗失败的难治性微卫星稳定转移性结直肠癌患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤疗效和可接受的安全性^[93]。FMT可能通过调节肠道菌群在有限程度上改善此类难治性患者对免疫治疗的应答，为传统耐药患者提供了新的治疗可能性。

3.3 临床转化挑战

尽管靶向肠道菌群的干预策略在基础研究中展现出显著潜力，但其临床转化仍面临多重挑战。首先，当前多数研究的样本量不足，研究规模有限。例如，FMT在转移性结直肠癌中的临床研究^[93]仅纳入20例患者，难以全面评估疗效异质性和统计效力，还需大规模、多中心临床试验加以验证。其次，个体菌群异质性对干预效果的影响尚未被系统分析。不同患者的肠道菌群组成、免疫状态及遗传背景存在显著差异，可能导致同一干预策略(如益生菌补充或FMT)的应答率波动较大。若未建立个体化菌群分型与疗效预测模型，盲目推广可能加剧治疗失败风险。此外，安全性评估体系尚不完善。多数精准靶向策略(如噬菌体或纳米疫苗)目前仅基于小鼠模型，缺乏临床前毒理学和长期安全性数据。纳米疫苗的免疫原性、脱靶效应及对肠道微生态的潜在扰动仍需严格评估。最后，标准化方案的缺失进一步限制了临床推广。益生菌的菌株特异性、给药时机与剂量，以及FMT的供体筛选、制剂流程均无统一规范，导致结果难以横向比较。因此，未来研究需聚焦于扩大样本量、解析个体异质性、完善安全性评估，并建立标准化干预流程，以推动肠道菌群干预策略从实验室向临床的实质性跨越(表2)。

4 结 语

肠道菌群及其衍生成分对肿瘤微环境、免疫反应和细胞信号通路产生重大影响，有助于促进转移。细菌和癌细胞之间的复杂关系表明特定的细菌种群及其代谢物可能导致转移。各种类型癌症的转移性患者样本中存在细菌，且其是转移进展的关键参与者。不同的细菌通过接触性依赖及非接触性依赖直接影响肿瘤微环境，调节EMT和转移相关蛋白质，调节宿主免疫反应和转移前生态位。肠道菌群和癌细胞之间的相互作用会影响癌细胞的运动、侵袭和免疫逃避，均会导致转移。目前关于肠道菌群在肿瘤转移中的研究仅局限于实体瘤，在白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等血液恶性肿瘤中的报道仍较为有限。现有研究结果表明，肠道菌群通过骨髓微环境影响血液系统恶性肿瘤的发展。在急性白血病中，LPS⁺菌群破坏肠屏障，通过调节性T细胞(regulatory T cells，Treg细胞)/辅助性T细胞17(T helper cell 17，Th17)细胞失衡和ROS促进造血干细胞(hematopoietic stem cell，HSC)/多能祖细胞(multipotent progenitor cells，MPP)向白血病干细胞转化；在淋巴瘤中，菌群紊乱激活LPS/TLR4/MyD88/NF-κB通路，驱动B细胞异常增殖；多发性骨髓瘤中特定菌群促进Th17/IL-17轴加速疾病进展^[94]。弗氏柠檬酸杆菌和阴沟肠杆菌分别通过血氨升高介导硼替佐米耐药^[95]和溶骨性病变，而益生菌可能拮抗这些效应^[96]。现有研究仍存在菌群-宿主互作机制不明确、个体差异大等挑战，需要更多基础研究和临床试验验证。

不同的肠道菌群种类通过激活不同的信号级联反应，与多种肿瘤的转移有关。因此，调节微生物组可能是控制转移扩散的一种有前途的治疗方法。新兴策略，包括益生菌、益生元、抗生素、FMT、针对致病细菌的免疫疗法、辅助疗法和微生物组靶向药物递送系统，为靶向和调节微生物群以防止转移提供了创新方法。然而，仍然存在重大挑战，例如微生物群的复杂性、个性化干预的需求及对安全性和细菌耐药性的担忧。未来研究应旨在确定不同癌症类型中与转移相关的细菌特征，揭示细菌介导的转移的分子信号通路及细菌与转移之间的复杂关系，并开发安全、靶向的微生物组疗法。应对这些挑战可能使微生物组调节成为治疗转移性癌症的有力策略。此外，深入了解微生物组如何影响关键免疫标志物可能有助于更深入地了解免疫系统调节，并有助于设计增强肿瘤特异性免疫反应的疗法。未来关于细菌在癌症转移中作用的研究有可能通过利用改进的多组学方法和个性化治疗策略来改变肿瘤学。个性化的细菌特征可能会改善预防和治疗策略，提高化疗和免疫疗法等常规疗法的疗效，同时减少不良反应。

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基金资助

国家自然科学基金(82430008)

国家自然科学基金(82130006┫。This work was supported by the National Natural Science Foundation of China ┣82430008)

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