重度抑郁障碍患者伏隔核的异常功能连接及结构-功能耦合

Abnormal functional connectivity and structure-function coupling of the nucleus accumbens in patients with major depressive disorder

摘要

目的 重度抑郁障碍(major depressive disorder，MDD)是一种常见的情感障碍，其病因复杂，病理机制仍未阐明。伏隔核(nucleus accumbens，NAc)在奖赏处理、动机调节和情绪整合等生理过程中扮演核心角色。神经影像学研究提示NAc的结构和功能异常在MDD的发病机制中起关键作用。然而，目前关于MDD患者NAc的结构-功能耦合(structure-function coupling，SFC)变化特征尚未阐明。本研究旨在通过结合功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)和弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技术，系统探索MDD患者NAc的异常功能连接(functional connectivity，FC)及SFC。 方法 采用病例-对照研究设计，纳入符合MDD当前发作诊断标准及17项汉密尔顿抑郁量表(17-item Hamilton Rating Scale for Depression，HAMD-17)评分≥17的MDD患者(MDD组)，并设立与之在性别、年龄和受教育时间匹配的健康对照(healthy controls，HCs)组。所有研究对象均由3.0T MR系统采集高分辨率T₁结构像、静息态fMRI和DTI数据。fMRI数据采用SPM12(Statistical Parametric Mapping 12)和DPARSF(Data Processing Assistant for Resting-State fMRI)软件进行预处理，DTI数据采用FSL(FMRIB Software Library)进行预处理。基于脑网络组图谱将大脑灰质分割成246个脑区，分别计算双侧NAc与全脑的FC值和基于概率纤维追踪的结构连接强度(strength of structural connectivity，sSC)值，并采用区域水平Spearman相关方法计算双侧NAc的SFC值(sSC值与FC值之间的Spearman秩相关系数ρ)。建立以FC值为因变量，以年龄、性别、受教育时间及头动参数为自变量的多元线性回归模型，采用最小二乘法进行拟合，并提取回归残差作为校正后的FC值。采用独立样本t检验比较MDD组和HCs组之间校正后的FC值并对检验结果进行错误发现率(false discovery rate，FDR)校正，显著性水平设定为P<0.1。采用协方差分析比较SFC值在2组间的差异，模型中纳入年龄、性别及受教育时间作为协变量。显著性水平设定为P<0.05。将MDD组与HCs组相比差异存在统计学意义的FC值、双侧NAc的SFC值与其HAMD-17总分进行Spearman相关分析。 结果 MDD组和HCs组在性别(χ²=0.792，P=0.373)、年龄(t=-0.930，P=0.292)和受教育时间(t=0.003，P=0.059)方面的差异均无统计学意义。与HCs组比较，MDD组BG.L.3(左侧NAc)-IPL.R.4(右侧顶下小叶)、BG.R.3(右侧NAc)-IPL.R.4、BG.R.3-Tha.R.8(右侧外侧前额叶丘脑)、BG.R.3-MFG.R.4(右侧额中回)之间的FC值显著升高(经FDR校正后，P<0.1)。MDD组双侧NAc的SFC值均显著低于HCs组(左侧：F=11.768，P=0.001；右侧：F=4.386，P=0.047)。Spearman相关分析结果显示：MDD组与HCs组相比差异存在统计学意义的FC值、双侧NAc的SFC值与其HAMD-17总分之间均无显著相关性(均P>0.05)。 结论 MDD患者NAc的FC增强，且主要集中在NAc与顶下小叶、额中回等认知相关脑区之间，这为奖赏环路与认知调控脑区之间的失衡提供了证据。同时，MDD患者双侧NAc的SFC显著减弱，反映了MDD患者双侧NAc结构与功能的协同整合水平受损。本研究结果为NAc参与MDD的病理机制提供了神经影像学证据。

Abstract

Objective Major depressive disorder (MDD) is a common affective disorder with complex etiologies and largely unclear pathophysiological mechanisms. The nucleus accumbens (NAc) plays a central role in reward processing, motivational regulation, and emotional integration. Neuroimaging studies suggest that structural and functional abnormalities of the NAc are key contributors to the pathogenesis of MDD. However, the alterations in structure-function coupling (SFC) of the NAc in MDD remain poorly understood. This study aims to systematically investigate abnormal functional connectivity (FC) and SFC of the NAc in patients with MDD by integrating functional magnetic resonance imaging (fMRI) and diffusion tensor imaging (DTI) techniques. Methods A case-control design was adopted. Patients who met diagnostic criteria for a current depressive episode of MDD and had a 17-item Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD-17) total score ≥17 were enrolled as the MDD group, while age-, sex-, and education-matched healthy controls (HCs) were included as the HC group. All participants underwent high-resolution T₁-weighted structural imaging, resting-state fMRI, and DTI scanning using a 3.0T MR system. fMRI data preprocessing was performed using SPM12 (Statistical Parametric Mapping 12) and DPARSF (Data Processing Assistant for Resting-State fMRI), while DTI preprocessing was conducted using FSL (FMRIB Software Library). Based on the Brainnetome Atlas, the cerebral cortex was parcellated into 246 regions. FC values between bilateral NAc and the whole brain and the strength of structural connectivity (sSC) derived from probabilistic tractography were calculated. SFC values of bilateral NAc were computed using region-wise Spearman correlations between sSC and FC (ρ). A multiple linear regression model was constructed using FC as the dependent variable and age, gender, years of education, and head motion parameters as covariates, and corrected FC values were extracted from the regression residuals. Group differences in corrected FC values were assessed using independent-sample t-tests with false discovery rate (FDR) correction at a significance level of P<0.1. Analysis of covariance was used to compare SFC values between groups, controlling for age, gender, and years of education (a significance level of P<0.05). FC values showing significant intergroup differences and SFC values of bilateral NAc were correlated with HAMD-17 total scores using Spearman correlation analysis. Results There were no significant differences between the MDD and the HC groups in gender (χ²=0.792, P=0.373), age (t=-0.930, P=0.292), or years of education (t=0.003, P=0.059). Compared with HCs, patients with MDD exhibited significantly increased FC in the following connections: BG.L.3 (left NAc)-IPL.R.4 (right inferior parietal lobule), BG.R.3 (right NAc)-IPL.R.4, BG.R.3-Tha.R.8 (right lateral prefrontal thalamus), and BG.R.3- MFG.R.4 (right middle frontal gyrus) (all FDR-corrected P<0.1). The SFC values of bilateral NAc were significantly reduced in the MDD group compared with the HC group (left: F=11.768, P=0.001; right: F=4.386, P=0.047). Spearman correlation analyses showed no significant associations between altered FC or bilateral NAc SFC values and HAMD-17 total scores in the MDD group (all P>0.05). Conclusion Patients with MDD exhibit enhanced NAc FC, predominantly between the NAc and cognition-related regions such as the inferior parietal lobule and middle frontal gyrus, suggesting imbalance between the reward circuit and cognitive regulatory networks. Moreover, the significantly reduced SFC of bilateral NAc indicated impaired structural-functional integration in MDD. These findings provide potential neuroimaging evidence supporting the involvement of the NAc in the pathophysiological mechanisms of MDD.

Graphical abstract

关键词

重度抑郁障碍 / 伏隔核 / 神经影像学 / 功能磁共振成像 / 弥散张量成像 / 功能连接 / 结构-功能耦合

Key words

major depressive disorder / nucleus accumbens / neuroimaging / functional magnetic resonance imaging / diffusion tensor imaging / functional connectivity / structure-function coupling

重度抑郁障碍(major depressive disorder，MDD)是全球范围内常见的精神障碍，以持续的情绪低落、快感缺失、精力丧失等为特征^[1]，常导致患者社会功能严重受损^[2]。在全球范围内，MDD的时点患病率为4.7%^[3]，中国成人MDD的终生患病率为3.4%，且呈逐年上升趋势^[4]。MDD是导致精神残疾的主要原因之一，已成为全球面临的主要公共卫生问题^[3]。然而MDD的病因复杂，其病理机制仍未阐明。

MDD患者常存在体验快乐的能力降低，对奖励或愉快刺激缺乏适当的情绪反应(即快感缺失)被认为是MDD的核心特征^[5]。值得关注的是，已有研究^[6-8]表明MDD的严重程度、病程、预后及自杀率与快感缺失显著相关。快感缺失程度是MDD疾病进展和预后的重要预测因子^[9-10]。大脑奖赏处理系统的功能涉及奖赏预期、动机行为、决策制订及奖赏体验等多个神经认知维度^[11]。快感缺失反映MDD患者大脑奖赏环路可能存在神经病理改变^[11]。因此，对奖赏环路的研究有助于深入理解MDD的病理机制。

伏隔核(nucleus accumbens，NAc)作为大脑奖赏系统的核心枢纽，负责整合多种兴奋性与抑制性神经输入，参与编码奖赏刺激的显著性^[12]。除奖赏处理外，NAc还在基于奖赏的学习、厌恶反应及惩罚评估等复杂认知情感过程中发挥关键作用^[13]。NAc位于大脑半球腹侧，与前额叶皮层(prefrontal cortex，PFC)、杏仁核、海马、腹侧被盖区、腹侧苍白球、外侧下丘脑及黑质网状部等多个脑区存在广泛的神经纤维连接^[14]。此外，NAc通过中脑边缘多巴胺能通路、基底外侧杏仁核谷氨酸能投射及腹侧苍白球/外侧下丘脑γ-氨基丁酸能通路等多重递质系统，动态调节认知-情感-行为的整合过程^[15]。

近年来，神经影像学研究^[16-21]为MDD中NAc的结构与功能异常提供了丰富证据。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)研究^[22]发现：MDD患者的NAc功能连接(functional connectivity，FC)异常与其快感缺乏程度显著相关。此外，复发性MDD患者NAc的静息态及动态FC值均显著下降^[23-24]。在脑网络层面，MDD患者NAc不仅与奖赏系统关键区域(如腹侧被盖区、眶额叶皮层)之间存在异常的FC，其与默认网络及认知控制网络等网络核心脑区的连接也出现了紊乱^{[23, 25-26]}。值得注意的是，奖赏相关腹侧纹状体回路与前顶叶认知控制区域之间的连接解耦程度已被证实可预测MDD患者的快感缺失严重程度^[24]。

基于形态测量的结构影像学研究^[16-17]发现终身型或忧郁型MDD患者的NAc体积小于健康对照(healthy controls，HCs)。弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)研究^[27]也报道了MDD患者存在与NAc相关的异常结构连接(structural connectivity，SC)，为深入探究MDD快感缺失的神经病理机制提供了重要线索。综上，现有证据表明MDD患者的NAc及其相关脑网络在结构与FC方面均存在异常。

大脑的FC和SC并非彼此独立，它们之间通常存在对应关系，即结构-功能耦合(structure-function coupling，SFC)^[28]。SFC通过量化解剖连接模式与功能网络活动之间的匹配程度，可提供比单独基于FC或SC特征更多的关于大脑潜在工作机制的信息，常用于反映大脑结构与功能的协同整合水平^[29]。SFC有望成为一种新的具有临床意义的敏感生物标志物^[30]。然而，目前尚缺乏聚焦于MDD患者NAc的SFC研究。

基于目前的研究进展，本研究假设：1)MDD患者的NAc存在FC异常；2)MDD患者NAc的SFC存在异常；3)这些异常变化可能与MDD患者的抑郁症状有关。为进一步验证上述假设，明确MDD患者NAc的SFC的特征及其与抑郁症状的关系，本研究将基于fMRI和DTI数据，对MDD患者NAc与其他脑区之间FC的变化进行分析，并探究MDD患者NAc的SFC是否存在异常，以深入了解MDD的病理机制。

1 对象与方法

1.1 伦理声明

本研究已获得中南大学湘雅二医院国家临床医学研究中心伦理委员会批准[审批号：(2024)国伦审〔科〕第(K025)号]。所有研究对象均签署书面知情同意书。

1.2 对象

从中南大学湘雅二医院的精神病学科门诊或住院部招募成年MDD患者，另根据就近匹配的原则在长沙市社区招募HCs。所有研究对象均由2名经过培训的高年资精神科医师使用《DSM-5障碍定式临床检查(研究版)》(SCID-5-RV)^[31]进行评估。MDD组纳入标准：1)符合《精神障碍诊断与统计手册第五版(DSM-5)》^[32]中MDD当前发作诊断标准；2)17项汉密尔顿抑郁量表(17-item Hamilton Rating Scale for Depression，HAMD-17)评分≥17^[32]；3)年龄为18~50岁；4)汉族；5)右利手；6)初中及以上学历；7)理解研究内容并签署知情同意书。HCs组纳入标准：1)年龄为18~50岁；2)无精神障碍和精神疾病家族史；3)汉族；4)右利手；5)初中及以上学历；6)理解研究内容并签署知情同意书。MDD组及HCs组的排除标准：1)神经系统疾病或其他严重躯体疾病病史；2)电休克治疗或经颅磁刺激治疗史；3)药物、酒精和其他精神活性物质滥用史；4)共病DSM-5诊断的其他精神障碍； 5)存在磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检查禁忌证；6)访谈及MRI扫描前24 h内饮酒或摄入苯二氮䓬类药物；7)处于妊娠期、哺乳期或计划妊娠。为控制人口学变量的影响，对HCs组与MDD组研究对象在年龄、性别和文化程度上进行了匹配。

1.3 临床评估

在MRI扫描的当日，使用HAMD-17^[33]评估抑郁症状。在基线测量时，使用心境障碍问卷(Mood Disorder Questionnaire，MDQ)^[34]排除双相情感障碍，对问题1中的13个项目中的7个及以上项目回答“是”的患者，对问题2回答“是”的患者，以及对问题3回答“中度”或“严重”的患者均被排除。在基线测量后，尽可能长时间(至少4个月)对纳入的患者进行门诊面对面或电话随访，以确定患者是否有转变为躁狂或轻躁狂的倾向。

1.4 MRI数据采集

在中南大学湘雅二医院磁共振中心，采用西门子3.0T MR扫描仪采集所有研究对象在静息状态下的fMRI和DTI数据；在正式开始扫描前均被告知MRI扫描的注意事项；在检查过程中保持平卧位不动、安静、闭眼、放松。分别使用泡沫垫和耳塞使头动和噪声最小化。

T₁加权像采用三维快速场回波序列采集，参数如下：重复时间(repetition time，TR)=7.5 ms，回波时间(echo time，TE)=3.7 ms，翻转角=8°，层数=180，层厚=1 mm，矩阵为256×200，视野大小(field of view，FOV)=240 mm×240 mm。

fMRI采用梯度回波平面回波成像(gradient echo-echo planar imaging，GRE-EPI)，参数如下：TR=2 000 ms，TE=30 ms，反转角=90°，轴向层数=32，层厚=4 mm，矩阵为64×64，FOV=240 mm×240 mm，体素大小为4.0 mm×4.0 mm×4.0 mm，扫描时间共7.2 min，共216个时间点。

DTI的回波平面成像(echo planar imaging，EPI)序列扫描参数为：TR=6 590 ms，TE=70 ms，矩阵为128×128，FOV=240 mm×240 mm，层厚=2.5 mm，层数=60。共34个扩散加权方向，b0=0 s/mm²，b=1 000 s/mm²。

所有研究对象的T₁图像经放射科医师检查，均未发现任何显著的白质或灰质病变。

1.5 FC分析

1.5.1 fMRI数据预处理

所有fMRI数据经SPM12(Statistical Parametric Mapping 12)和DPARSF(Data Processing Assistant for Resting-State fMRI)软件进行预处理。预处理主要步骤包括：1)去除前10个时间点；2)进行时间层校正；3)估计并校正头动参数；4)将图像空间标准化；5)使用半高全宽为8 mm的高斯核对图像进行空间平滑以减小空间噪声；6)通过去线性漂移方法去除数据中的线性趋势成分；7)采用0.01~0.08 Hz带通滤波提取低频波动信号；8)通过线性回归方法控制包括头动参数、白质信号及脑脊液信号在内的协变量^[35]。

1.5.2 fMRI数据处理

在完成fMRI数据预处理的基础上，首先采用脑网络组图谱^[36]将每例研究对象的全脑灰质分割为246个区域，其中双侧NAc在该图谱中分别标记为BG.R.3(右侧NAc)和BG.L.3(左侧NAc)；然后通过提取各脑区内所有体素的时间序列并计算其平均值，获得每个脑区的血氧水平依赖(blood oxygenation level dependent，BOLD)信号的时间序列。

进一步计算任意一侧NAc到其余245个脑区之间的FC值。2个脑区之间的FC值定义为2个脑区时间序列的Pearson相关系数，用来反映2个脑区神经活动在时间上的同步性。若2个脑区的BOLD信号随时间的变化比较一致，则认为2个脑区的FC较强。

1.6 结构连接强度的计算

1.6.1 DTI数据预处理

采用FSL(FMRIB Software Library)进行DTI图像数据的预处理，步骤包括：1)使用MRIcron将DICOM格式原始数据转换为NIfTI格式；2)使用FSL中的大脑影像提取工具(brain extraction tool，BET)为未扩散加权(b0)图像创建大脑影像掩模；3)为校正涡流畸变和头部运动伪影，采用仿射变换将扩散加权图像与T₁加权图像对齐；4)对每个体素拟合扩散张量模型，并计算张量矩阵的体素映射和DTI指标^[37-38]。

1.6.2 概率纤维追踪和SC分析

基于MATLAB平台的“大脑弥散图像分析流程(PANDA)”对全脑进行概率纤维追踪和SC分析^[39]。采用脑网络组图谱^[36]将全脑灰质划分为246个感兴趣区域(regions of interest，ROI)。基于FSL的概率纤维束图，在双侧NAc和各ROI之间进行概率纤维追踪^[40]。以大脑ROI内的所有体素作为种子点，每个体素随机生成5 000条纤维。

为克服单向纤维追踪中ROI空间位置差异引起的连接概率估计偏差，本研究采用双向追踪策略：分别以区域i和区域j作为选定区与目标区进行2次独立追踪，最终取2次连接概率的平均值作为SC的量化指标。该方法可在保持连接估计双向性的前提下，有效降低ROI定位对连接强度估计的影响。参考文献[36]，选定区域i到目标区域j的连接概率计算公式为：

p(i\to j)=\frac{F_j}{\mathrm{5000}\times n_i}

其中Fj表示到达区域j的纤维数，n_i 表示区域i中所含体素数目；结构连接强度(strength of structural connectivity，sSC)计算公式为：

sS{C}_{ij}=\frac{p(i\to j)+p(j\to i)}{\mathrm{2}}

1.7 统计学处理

采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差分布。MDD组和HCs组之间的年龄、受教育时间及校正后的FC值采用独立样本t检验比较，性别采用χ²检验比较。P<0.05为差异有统计学意义。

建立以FC值为因变量，以年龄、性别、受教育时间及头动参数为自变量的多元线性回归模型，采用最小二乘法进行拟合，并提取回归残差作为校正后的FC值。为控制多重比较导致的假阳性，采用Benjamini-Hochberg方法对检验结果进行错误发现率(false discovery rate，FDR)校正，显著性水平设定为P<0.1。

参考Baum等^[41]提出的区域水平Spearman相关方法计算SFC值。提取每例研究对象双侧NAc相关的sSC和FC数据；计算sSC值与FC值之间的Spearman秩相关系数ρ，即SFC值。采用协方差分析比较SFC值在2组间的差异，模型中纳入年龄、性别及受教育时间作为协变量。显著性水平设定为P<0.05。将MDD组与HCs组相比差异存在统计学意义的FC值、双侧NAc的SFC值与其HAMD-17总分进行Spearman相关分析。

2 结 果

2.1 研究对象的一般人口学资料与临床特征

有1例患者在入组后转化为双相情感障碍，最终纳入103例MDD患者、123名HCs的MRI数据进行分析。在103例MDD患者中，63例为女性，40例为男性；首发患者64例，复发患者39例；年龄为(23.92±7.11)岁；受教育时间为(14.521±2.350)年；病程为(19.990±20.602)个月；HAMD得分为(22.397±4.251)；15例患者未用药，44例患者服用艾司西酞普兰，25例患者服用文拉法辛，19例患者使用其他抗抑郁药物(如米氮平、曲唑酮等)。HCs组包括68例女性和55例男性；年龄为(23.84±6.52)岁；受教育时间为(14.508±3.262)年。MDD组和HCs组在性别(χ²=0.792，P=0.373)、年龄(t=-0.930，P=0.292)和受教育时间(t=0.003，P=0.059)方面的差异均无统计学意义。

2.2 MDD患者NAc的异常FC

与HCs组比较，MDD组BG.L.3-IPL.R.4(右侧顶下小叶)、BG.R.3-IPL.R.4、BG.R.3-Tha.R.8(右侧外侧前额叶丘脑)、BG.R.3-MFG.R.4(右侧额中回)之间的FC值均显著升高(经FDR校正后，均P<0.1；表1、图1)。

2.3 MDD组与HCs组SFC的比较

MDD组左侧NAc和右侧NAc的SFC值分别为0.047 9±0.117 0和0.088 9±0.115 7，HCs组左侧NAc和右侧NAc的SFC值分别为0.100 3±0.113 1和0.119 6±0.112 6，MDD组双侧NAc的SFC值均显著低于HCs组(左侧：F=11.768，P=0.001；右侧：F=4.386，P=0.047；图2)。MDD组与HCs组在sSC上存在显著差异的脑区见附表1(https://doi.org/10. 57760/sciencedb.30233)。

2.4 相关性分析

Spearman相关分析结果显示：MDD组与HCs组相比差异存在统计学意义的FC值、双侧NAc的SFC值与其HAMD-17总分之间的相关性均无统计学意义(均P>0.05；表4、5)。

3 讨 论

本研究通过结合fMRI和DTI技术，对MDD患者双侧NAc与其他脑区之间的FC及SFC的变化特征进行深入探索，发现MDD组患者的双侧NAc至右侧顶下小叶(inferior parietal lobule，IPL)、右侧NAc至右侧外侧前额叶丘脑(lateral prefrontal thalamus，lPFtha)和右侧额中回(middle frontal gyrus，MFG)的FC值均较HCs组显著升高；MDD组患者双侧NAc的SFC值均较HCs组显著降低。

近年来多项研究^{[23, 42]}探讨了与NAc相关的FC在MDD中的异常变化。然而，本研究所观察到的NAc相关FC增强与部分既往结果存在不一致。例如：Ding等^[23]在复发性MDD中发现NAc与默认网络之间的FC减弱；Kroemer等^[42]发现从NAc至腹内侧PFC和海马的FC减弱与食欲减退相关，而NAc至岛叶的FC减弱则与食欲增加相关。这些差异可能源于研究设计上的异质性，如疾病亚型、病程阶段、症状维度或分析方法等方面的不同。尽管如此，这些研究均提示NAc相关FC异常在MDD的病理机制中具有关键作用。

本研究进一步发现，在MDD发作期患者中，NAc与IPL之间FC较HCs增强。已知IPL作为认知网络的关键节点，参与从自下而上的感知加工到人类特有的高级认知功能^[43-45]。特别值得注意的是，IPL在奖赏处理过程中表现出特征性激活模式，尤其在奖赏预期阶段发挥重要作用^[46-48]。因此，本研究观察到的NAc-IPL间FC增强可能反映了MDD患者对奖赏预期的神经调控失调。

值得关注的是，本研究结果与Liu等^[49]基于NAc核样与壳样亚区的小样本静息态FC分析结果不一致。该研究报道，MDD患者右侧NAc核样亚区与右侧IPL间的FC较健康对照减弱，但其纳入的患者抑郁程度相对较轻(HAMD-17平均分为13.12)，且约三分之一的患者处于症状缓解期。相比之下，本研究所有患者均处于发作期(HAMD-17平均分为22.40)。疾病严重程度、发作状态及抗抑郁药物的使用可能是导致结果差异的重要因素。

IPL也是默认网络的核心组成部分，与MDD的反刍思维及消极自我评价密切相关^[50-51]。NAc与默认网络间FC的增强可能促使患者过度关注内在化思维，从而削弱对外部奖赏信息的感知与体验，进而损害正常的奖赏处理过程。此外，一项探讨抗抑郁药物治疗神经机制的研究^[52]发现，治疗有效的MDD患者表现出NAc-IPL间FC较HCs的显著减弱。以上证据共同提示，NAc-IPL间的FC强度可能在MDD中呈现疾病状态依赖性变化，其动态特征对于理解病理机制及治疗反应具有重要意义。

本研究还发现，相较于HCs，MDD患者右侧NAc与右侧MFG之间的FC显著增强。MFG作为背外侧PFC的重要组成部分，参与注意、工作记忆、语言等多种高级认知过程，并在奖赏与动机处理中发挥关键作用^[53-54]。NAc与MFG之间的连接异常可能破坏前额叶对边缘系统的自上而下调控，进而加剧患者的消费性快感缺失症状^[55]。既往研究^{[22, 56]}曾报道，在忧郁型MDD患者中存在NAc-MFG的FC增强，且左侧NAc至右侧MFG的FC增强被认为是区分忧郁型与非忧郁型MDD的潜在生物标志物。尽管本研究未对患者进行亚型分组，但所有纳入样本均为HAMD评分≥17的发作期患者，因此结果与针对忧郁亚型的研究^{[22, 56]}具有一定一致性。

然而，有趣的是，尽管有研究^[49]报道NAc核样亚区与MFG之间的静态FC减弱，但本研究观察到的是整体NAc-MFG的FC增强。这一差异可能反映了NAc内部不同亚区功能的异质性——本研究中所见的FC增强可能主要由壳样亚区所驱动^[55]，其背后或涉及核样与壳样亚区在神经投射路径上的差异^[57-58]。这一发现提示，未来研究有必要对NAc亚区进行更精细的功能划分与解析。

此外，本研究还发现NAc-lPFtha之间的FC显著增强。lPFtha与PFC在功能上密切相关^[59]。尽管既往研究^[60]显示MDD患者中NAc与PFC之间的有效FC减弱，可能导致自上而下的奖赏行为调控受损，进而引发认知僵化与情绪失调。本研究中观察到的NAc-lPFtha之间的FC增强，可能反映了一种代偿机制：当PFC对NAc的调控功能下降时，NAc通过增强与lPFtha的连接以部分维持奖赏系统的正常功能^[56]。本研究揭示了MDD患者中NAc与IPL及MFG、lPFtha等认知网络关键脑区之间FC的改变，为进一步理解NAc在奖赏处理与认知控制过程中的作用提供了影像学层面的病理生理机制证据。

在本研究中，MDD患者双侧NAc至全脑的SFC显著减弱。这一结果提示，NAc作为奖赏环路中的关键信息枢纽，其结构基础与功能活动之间的匹配效率在MDD中受损。该发现与既往关于青少年MDD患者存在广泛性脑结构网络紊乱及结构-功能解耦现象的报道^[61]相一致，共同支持神经网络信息传递效率下降可能是MDD的重要神经机制。现有证据^[62]表明：MDD患者大脑半球SFC普遍减弱，且其减弱程度与疾病严重程度相关。此外，有研究^[63]发现MDD患者中SFC的改变与其对抗抑郁药物的不同反应有关，提示SFC值可能作为疗效预测的潜在生物标志物。

然而，关于抑郁症中SFC改变的研究结论尚不一致。多数研究^[64-65]报道了SFC的异常改变，但也有研究^[66]在青少年MDD中观察到涉及默认模式网络、视觉网络和脑岛等区域的SFC增强，并指出前额叶-边缘系统的SFC对外部压力源具有特殊的脆弱性。这种不一致性可能源于抑郁症的异质性，如临床亚型、病程阶段、年龄差异、药物治疗情况及神经影像分析方法的多样性。

此外，本研究未发现MDD组较HCs组有显著差异的FC值、双侧NAc的SFC值与其HAMD-17总分之间存在显著相关性。该阴性结果可能与样本量有限、药物干扰、临床异质性等因素导致的统计效力不足有关，仍需在未来扩大样本后进一步验证。本研究发现的NAc与全脑SFC减弱进一步支持了MDD中奖赏系统功能障碍的假说，为理解其病理机制提供了新的神经影像证据。

本研究存在以下局限性：第一，尽管NAc作为奖赏环路及中脑皮质边缘环路的关键脑区，具有一定代表性，但采用的基于ROI的FC与SFC分析方法仍存在区域局限性。未来研究可进一步采用基于奖赏网络或全脑水平的SFC分析，从而为抑郁症的神经病理机制提供更全面、客观的证据。第二，尽管纳入的所有研究对象均处于MDD发作期，但其发作频次、疾病亚型差异及药物治疗史对结果的潜在影响仍需在后续研究中加以控制。第三，未深入探讨MDD患者SFC改变的内在机制，未来可扩大样本规模，整合炎症因子、多基因风险评分等多模态指标开展纵向研究，以澄清这些变化是否关联神经炎症过程、遗传易感性或脑可塑性调节。第四，仅分析了影像指标与MDD严重程度的相关性，未来应结合奖赏任务，分别评估消费性与期待性快感缺失程度，从而在多模态框架下解析不同亚型MDD患者NAc的神经机制。

本研究通过整合静息态fMRI与DTI数据，发现MDD患者NAc相关FC及SFC的异常特征：与HCs相比，MDD患者的NAc与IPL、MFG等认知相关脑区的FC显著增强，这为MDD患者存在奖赏系统与认知网络之间的失衡提供了证据。值得注意的是，MDD组的NAc相关白质纤维SC与其FC强度呈现显著的解耦现象，这反映了MDD患者双侧NAc结构与功能的协同整合水平受损，为NAc参与MDD的病理机制提供了神经影像学证据。

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基金资助

科技创新2030重大项目(2021ZD0200600)

湖南省卫生健康委员会卫生科研课题(20231446)

中南大学中央高校基本科研业务费专项资金(2025ZZTS0870┫。This work was supported by the Science and Technology Innovation 2030—Major Projects ┣2021ZD0200600)

the Health Research Project of Health Commission of Hunan Province(20231446)

the Fundamental Research Funds for the Central Universities of Central South University(2025ZZTS0870)

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