大脑是中枢神经系统中最富含脂质的器官，脂质占大脑干重的50%，仅次于脂肪组织。脂质代谢异常是指脂质在人体内合成、分解、转运等过程出现异常，从而引起脂质在人体内含量、分布或者功能上的变化，进而对身体各个系统的健康产生不利影响，引起脑功能受损和神经精神疾病等
[1]。抑郁症作为一种常见的精神障碍类疾病，可导致情绪、认知和记忆缺陷，具有发病率高、致残率高、治愈率低等特点
[2]。抑郁症患者的代谢水平发生了显著的变化，代谢组学研究
[3]发现，抑郁症患者脑脊液中脂肪酸、胆固醇、甘油磷脂等多种脂质分子的含量明显异常。这些脂质分子的变化不仅影响神经膜结构与功能，也调控5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)等神经递质的活性。动物实验研究
[4]也进一步证实，在慢性不可预见性应激(chronic unpredictable mild stress，CUMS)诱导的抑郁样模型中，小鼠前额叶皮层和海马体中磷脂代谢水平发生显著改变，且其变化程度与抑郁样行为密切相关。这一发现可能为揭示抑郁症的发病机制提供了重要的线索，有助于改善诊疗策略。然而，目前关于脂质代谢异常影响抑郁症发生和发展的具体机制仍有待进一步研究。本文主要探讨了大脑中不同种类脂质在抑郁症中的作用，以及脑内脂质代谢与抑郁症的内在联系和机制，并对相关的治疗手段进行了综述。
1 脑内脂质种类
大脑中的主要脂质可分为几个类别，诸如脂肪酸、胆固醇、甘油磷脂。大多数脂质作为细胞膜的结构性脂质，其作用主要表现在对跨膜运输的调控、对胞内信号转导的参与，以及对膜蛋白与脂筏相互作用的调节等方面。
脂肪酸在大脑高度集中，并且在胚胎期和成年期对中枢神经系统的发育与维护发挥至关重要的作用。大脑中存在多种类型的脂肪酸，主要包括饱和脂肪酸(saturated fatty acids，SFAs)、单不饱和脂肪酸(monounsaturated fatty acids，MUFAs)及多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids，PUFAs)
[5]。胆固醇是大脑中含量极高的一种类固醇脂质，占全身总胆固醇的20%~25%。神经元与胶质细胞是大脑胆固醇的主要分布区域，尤其是髓鞘中的胆固醇，对中枢神经系统功能的完整性起关键作用。胆固醇是细胞膜的重要组成部分，也是维持脂筏的必要因素
[6]。甘油磷脂是脑组织中不可或缺的结构和功能性脂质，既为膜结构提供基础，也作为信号转导与神经信息传导的重要分子，维持大脑的正常生理活动和神经系统稳态
[7]。
综上，脂肪酸、胆固醇和甘油磷脂等脑内主要脂质在维持神经结构与功能稳态中具有重要作用，其代谢稳态的破坏被认为是抑郁症发生和发展的重要病理基础之一。
2 脑内脂质紊乱与抑郁症发生的相关性
2.1 脂肪酸
PUFAs在大脑发育过程中，尤其是在胚胎阶段，对细胞增殖和神经元分化发挥至关重要的作用。相反，PUFAs的缺乏可能会引发细胞凋亡
[8-9]。Cussotto等
[10]发现，抑郁症患者的n-3PUFAs水平通常较低，较低的n-3PUFAs水平与抑郁症状相关，且在对抗抑郁药物治疗产生反应的患者中，其初始状态下的二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)、二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)及n-3PUFAs指数普遍偏低。大脑细胞膜的结构与功能高度依赖于其所含的脂肪酸组成，其中n-3PUFAs作为关键结构成分，在维持膜流动性和促进神经突触信号转导方面具有重要生物学意义
[11]。值得注意的是，有临床研究
[12]发现，抑郁症患者的血液及脑组织中DHA含量显著低于健康群体，且这种代谢异常与抑郁症状的严重程度呈负相关。这提示n-3PUFAs在神经精神疾病中可能具有病理生理学意义。在通过慢性应激诱导的抑郁模型小鼠中也证实了补充n-3PUFAs能显著改善强迫游泳和悬尾实验中的抑郁样行为，减轻海马神经元突触损伤，增加脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的表达
[13]。
2.2 胆固醇
由于血脑屏障的存在，脑内胆固醇的代谢与全身其他部位的代谢是相对独立的。脑胆固醇代谢的损伤与抑郁症的发生密切相关
[14]。胆固醇可以内源性合成，也可以通过血浆脂蛋白的内吞作用外源性提供。在大脑中，胆固醇的供应主要依靠内源性合成
[15]。胆固醇合成由甾醇调节元件结合蛋白(sterol regulatory element-binding protein，SREBP)2控制；具体来说，SREBP2通过靶向激活胆固醇合成通路中关键限速酶相关基因的转录，进而介导细胞内胆固醇的从头合成
[16]。大脑中的常驻细胞类型包括神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞等，这些细胞共同参与胆固醇代谢的调控过程
[17]。神经元在发育早期具备较强的胆固醇合成能力，而成熟后主要依赖神经胶质细胞供给胆固醇
[18]。特别是形成髓鞘的少突胶质细胞，通过绝缘轴突在神经冲动的传导中发挥重要作用，比大脑中的其他细胞类型含有更高水平的胆固醇
[19]。有研究
[20]发现，胆固醇合成的速率取决于正在进行的髓鞘形成过程，过量的胆固醇以24-羟基胆固醇(24-hydroxycholesterol，24-HC)的形式输出，以维持胆固醇的体内平衡。神经元对胆固醇的自主合成有限，主要借助星形胶质细胞产生富含胆固醇的脂蛋白
[21]。一项横向研究
[22]表明，脑内胆固醇不足可能导致神经递质功能障碍、神经炎症增加和神经网络的异常形态改变，从而促进抑郁症的发生。
2.3 甘油磷脂
磷脂，特别是甘油磷脂，是神经元细胞膜和脑磷脂的基本成分。这些磷脂可以根据其甘油磷脂主链和极性头基的差异分为各种亚型，包括磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine，PE)、磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine，PC)、磷脂酸(phosphatidic acid，PA)、磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine，PS)及磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol，PI)。Zhang等
[23]发现，在慢性应激诱导的抑郁样模型动物中，海马组织的磷脂代谢发生明显紊乱。在抑郁症患者中，PE和PC水平亦普遍降低
[24]。在重度抑郁症大鼠中，PE和PC水平的变化与抑郁样行为密切相关；具体而言，在前额叶皮层中PE水平降低，而PE和PC在海马区的积累加剧了绝望和焦虑的症状
[25]。相反，一项针对晚发性抑郁症(首次抑郁发作发生在60岁之后的抑郁症类型)大鼠模型的研究
[26]显示了甘油磷脂代谢的不同趋势，在前额叶皮层中，PE和PC水平相对升高，而在海马中，PE和PC水平降低。这体现了不同脑区中PE和PC水平的变化，对抑郁/焦虑行为的作用存在差异。这些研究表明在开发新型抑郁症疗法时，关注特定脑区代谢变化具有关键意义，未来的研究应专注于阐明不同抑郁症状和特定脑区脂质代谢路径间的联系，以此制订更具针对性和个性化的治疗方案。
3 脂质代谢紊乱与抑郁症的潜在关联机制
3.1 脂质代谢紊乱与神经递质
脂肪酸与大脑功能和情绪调节密切相关，并通过调节抑郁症相关的神经递质途径对其发病过程产生影响。研究
[27]表明，n-3PUFAs能够通过上调5-HT受体的表达，同时激活5-HT的合成与分泌途径，对情绪调节起积极作用。此外，DHA通过增强γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)-A受体的抑制作用并调节内源性大麻素的合成，从而帮助调节情绪、减轻焦虑，起到神经保护作用
[28]。相对而言，SFAs和反式脂肪酸(trans-fatty acid，TFAs)可能通过抑制这些受体的正常功能，从而破坏神经递质稳态，导致神经功能失衡并进一步加重抑郁症状
[29]。在抑郁动物模型实验
[30-31]中，研究者发现在大鼠内侧前额叶皮层区预注一种5-羟色胺1A受体(5-hydroxytryptamine 1A receptor，5-HT1AR)拮抗剂，能够显著阻断胆固醇所产生的抗抑郁行为效果。这一发现说明，大脑内侧前额叶皮层的5-HT能系统可能是胆固醇发挥生理作用的调节靶点。神经胶质细胞分泌胆固醇颗粒，然后通过受体介导的内吞过程被神经元吸收。转运蛋白将胆固醇从星形胶质细胞转移到神经元，神经元中转运蛋白的下调减少了胆固醇的流出，而其上调增加了脂质的释放
[32]。已有研究
[33]表明，当神经胶质细胞和神经元的胆固醇摄取能力下降时，胆固醇转运蛋白的表达水平会显著升高，提示细胞内胆固醇外排增强。这一改变导致突触对胆固醇的可利用性降低；同时，海马胆固醇稳态受到破坏，胆固醇过度外流及再摄取受限进一步加剧胆固醇失衡，最终损害突触可塑性并诱发认知功能障碍。综上所述，这些研究提示脂质代谢在抑郁症的病理机制中具有双重作用，一方面n-3PUFAs的增加有利于神经递质平衡和情绪改善，另一方面胆固醇失衡可能通过损害突触功能加剧抑郁和认知障碍。
3.2 脂质代谢紊乱与炎症因子
炎症现象被认为是抑郁症发病机制的重要组成部分，抑郁症患者中常见促炎性细胞因子[如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)、白细胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6等]表达水平升高，其能显著促进神经炎症反应并影响中枢神经系统的功能
[34]。已有研究
[35-36]表明，n-3PUFAs，特别是DHA和EPA可以显著影响小胶质细胞的功能，包括抑制这些促炎性细胞因子的产生，提升抗炎细胞因子(如IL-10)的表达，增强其吞噬能力并清除大脑中的碎片和病原体。体外研究
[37-38]发现，n-3PUFAs通过促进小胶质细胞的低反应性、诱导其向神经保护表型转化来调节其激活状态，进而减少过度的神经炎症反应，改善神经损伤后的恢复，这有助于促进大脑健康和减少神经炎症。Peng等
[39]在抑郁症的动物模型研究中发现，n-3PUFAs能够缓解神经胶质细胞的过度激活并逆转BDNF的降低，从而减轻机体的炎症反应，并发挥其对抑郁症的保护性作用。综上所述，n-3PUFAs展现了作为神经炎症和抑郁症辅助治疗的良好潜力，其作用机制较为复杂，需要进一步的深入研究来验证和支持。
3.3 脂质代谢紊乱与氧化应激
慢性应激通过氧化应激和炎症反应引发脂质代谢紊乱和脂质过氧化，损伤神经细胞并影响神经递质功能，进而参与抑郁症的发生和发展
[40]。大脑中的脂质过氧化是脑内氧化应激的主要表现形式。在脂质过氧化的过程中，氧化应激和亚硝化应激引起的损伤会进一步加重
[41]。这一病理过程对应血浆中丙二醛(malondialdehyde，MDA)浓度的升高。MDA是脂质过氧化的重要标志物，其水平的升高可能参与了重度抑郁症的病理过程。此外，脂质过氧化与代谢功能之间存在潜在联系。Gancheva等
[42]研究发现，高脂肪或高糖饮食会引起小鼠代谢失调，并且常伴随有类似抑郁和焦虑的行为表现。这表明饮食引起的代谢变化可能通过脂质过氧化介导行为障碍，进一步揭示了代谢改变与行为表现间的潜在关联。慢性应激通过在大脑中引发氧化应激反应，导致大脑磷脂含量发生变化，这一变化进一步引发与抑郁相关的行为表现
[43]。磷脂酶A2(phospholipase A2，PLA2)能从膜磷脂中把花生四烯酸(arachidonic acid，AA)释放出来，其在调节炎症反应、疼痛感知、血管张力、血小板聚集及神经信号传导等一系列生理和病理过程中发挥作用。研究
[44]发现，AA在抑郁症的生理功能调节及病理机制中具有关键作用，主要体现在直接影响突触可塑性与神经传导，并介导促炎与抗炎代谢产物的失衡。此外，在抑郁症的发病机制中，前列腺素E(prostaglandin E，PGE)主要通过调节神经炎症反应、促进神经递质的不平衡、增加脑内炎症因子的释放，从而影响情绪调节和行为反应。PGE可在脑血管中合成，能够介导外周血促炎细胞因子对脑实质神经元网络的影响，从而诱发抑郁症
[45]。在应激动物中，补充n-3PUFAs提高了前额叶皮质和海马组织中的5-HT水平，但不提高纹状体中5-HT的水平
[46]。这表明n-3PUFAs的保护作用可能是通过增强5-HT活性介导的，特别是在前额叶皮层和海马中。在成人大脑中，脂肪酸β氧化产生的腺苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)远少于葡萄糖氧化产生的ATP
[47]。研究
[48]表明，大脑中脂肪酸β氧化水平相对较低的部分原因在于这一代谢过程容易诱发较强的氧化应激反应，从而导致细胞损伤。因此，脂质代谢紊乱与氧化应激反应共同参与并推动了抑郁症的发生与发展过程。
脂质代谢紊乱通过多条相互交织的生物学路径参与抑郁症的病理机制。首先，在细胞膜层面，PC与PE的比例下降导致细胞膜流动性降低，进而损害细胞膜上G蛋白偶联受体的正常信号转导功能。同时，膜磷脂在PLA2的作用下水解，释放AA，进一步代谢生成PGE等促炎性细胞因子，诱发神经炎症
[45]。其次，在细胞相互作用层面，星形胶质细胞参与的胆固醇合成受SREBP2转录因子的调控，其代谢产物24-HC及异常的胆固醇稳态会影响小胶质细胞的激活状态及神经元功能
[16]。慢性应激环境导致的皮质醇水平升高和BDNF水平降低，直接损伤海马神经元，并伴随少突胶质细胞等胶质细胞的功能改变
[49]。此外，DHA与24-HC等脂质介质的失衡
[20]，进一步加剧神经元功能障碍，共同构成了脂质代谢异常导致抑郁发生的复杂网络(
图1)。
4 脂质代谢与抑郁症治疗
近年来，科研人员已围绕抑郁症相关脂质代谢异常的治疗机制开展了大量研究，逐渐形成了以化学药物治疗、饮食干预、中药复方及天然药物与活性成分干预为代表的4个研究方向，从不同层面揭示了脂质代谢在抗抑郁治疗中的重要作用。
化学抗抑郁药物主要通过调节神经递质功能并间接影响脂质代谢稳态，从而发挥治疗作用。米氮平作为一种常用的抗抑郁药物，起效迅速，药效持久，耐受性强，可通过增加抑郁患者的食欲从而间接促进其血清总胆固醇水平的升高，并能够增强突触膜的流动性和稳定性，促进神经递质的合成与释放，同时为突触可塑性修复提供结构基础，进而发挥抗抑郁作用
[50]。尽管脑内胆固醇主要依赖局部合成，但血清脂质代谢状态可通过调节血脑屏障相关信号通路及胶质细胞介导的胆固醇稳态，对脑内脂质代谢产生间接影响
[51]。此外，文拉法辛可调节抑郁大鼠脂质相对含量使之恢复到与正常参考值较接近的状态，该药物通过抑制NE和5-HT的再摄取，显著提升突触间隙NE浓度，激活环磷酸腺苷-蛋白激酶A(cyclic adenosine monophosphate-protein kinase A，cAMP-PKA)信号通路，进而改善抑郁状态下脂质相对含量
[52]。
饮食干预通过调节脂肪酸摄入结构，对抑郁症的发生和发展产生重要影响。有研究
[53]认为高反式脂肪酸摄入与抑郁症状恶化明显相关，特别是西方膳食中此类脂肪酸摄入过多可能增加抑郁症发病率。因此，依靠饮食干预减少脂肪酸的摄入，且增加 n-3PUFAs含量的占比，在预防和缓解抑郁症状方面发挥积极作用。
中药复方通过多靶点调控脂质代谢及神经炎症反应，展现出独特的抗抑郁优势。在慢性应激损伤模型大鼠中，中药复方逍遥散能够诱导分泌型PLA2的上调，其作用是催化脂蛋白与细胞膜甘油磷脂第2位酰基酯键的水解，从而产生非酯化脂肪酸及溶血磷脂，增强神经胶质细胞营养支持，抑制小胶质细胞过度活化，进而对慢性应激损伤的神经细胞产生明确的保护作用
[54]。Yang等
[55]研究证实，中药复方开心散的抗抑郁作用不仅涉及神经递质的平衡、合成、释放与再摄取过程，还与胆固醇代谢的调节密切相关。具体而言，该复方可通过调控胆固醇内稳态，影响神经细胞膜结构与功能完整性，进而参与神经递质受体信号转导、突触可塑性等关键过程，通过激活脂联素受体，激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路，调节脂质代谢紊乱，进而降低甘油三酯和总胆固醇水平
[55]。
天然药物及其活性成分通过精细调控脂质和磷脂代谢通路，为抗抑郁治疗提供了新的研究思路。研究
[56]显示，抗抑郁药物沙棘籽油能够显著降低慢性不可预见性温和应激大鼠血清中的胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇及与脂质代谢相关的脂肪酸和β-羟基丁酸水平，恢复脂质代谢平衡并促进神经递质合成与释放，增强突触可塑性。Wang等
[57]研究发现，芍药内酯苷的抗抑郁作用与海马磷脂代谢调控有关，其通过抑制PLA2的过度激活，纠正慢性应激导致的磷脂组成失衡，恢复细胞膜结构稳定性，并减少AA及促炎性细胞因子的生成，从而改善神经炎症和突触功能，发挥抗抑郁效应。另有研究
[58]表明，木犀草素通过靶向甘油磷脂代谢通路中的关键合成酶，双向调节晚发性抑郁症大鼠海马体和前额皮质中PC及PE的代谢水平，发挥其抗抑郁作用。这些研究均表明，抗抑郁药物借助调节脂质代谢来维持体内脂质的平衡，以发挥其抗抑郁的疗效。脂质代谢可能成为抗抑郁药物治疗的潜在靶点。
5 结 语
大脑脂质种类多样且功能复杂，参与了包括神经递质、炎症因子及氧化应激在内的多种抑郁机制过程。脂质代谢的改变可能是大脑功能失调的一个潜在标志。脂肪酸的代谢产物可对多种炎症因子产生影响，包括IL和TNF-α等。这些炎症介质能够显著改变神经递质的功能及水平，从而对情绪状态产生调节作用。胆固醇在神经元膜内的浓度非常重要，过高或过低不仅会影响细胞膜的流动性，还会影响神经递质受体的功能。磷脂代谢紊乱可干扰细胞信号转导，尤其影响神经元的关键信号转导通路；同时，PLA2的异常激活可促进AA释放，该物质作为促炎性细胞因子的重要前体，可进一步加剧机体的炎症级联反应。
因此，探明脂肪酸、胆固醇和磷脂在抑郁症发生、发展中的作用机制，并以此探索靶向脑内脂质代谢的干预策略，如脂肪酸补充及胆固醇代谢相关靶点的药物研发，具有重要的理论意义和潜在的临床价值。同时，探索抗氧化剂和抗炎药物在抑制氧化应激与炎症过程中的潜在应用，可能为抑郁症提供新的诊断和治疗方法。
湖南省自然科学基金(2024JJ8140┫。This work was supported by the Natural Science Foundation of Hunan Province)
湖南省自然科学基金(China ┣2024JJ8140)
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