《2022年全球癌症统计报告》
[1]显示，全球新增癌症病例将近2 000万，同时有近970万人死于癌症。由于老龄化和人口增长的影响，该报告预测，到2050年，全球新增癌症病例将达3 500万，全球癌症负担日益严峻。此外，另一项研究
[2]表明，中国2022年癌症新增病例约480万，死亡病例约260万，分别占全球总数的24.0%和26.7%，均位居全球首位。
化疗是癌症治疗最常用的手段之一，能够有效杀伤肿瘤细胞，控制癌症的发展进程，但其导致的不良反应不可忽视。化疗后骨髓抑制(chemotherapy-induced myelosuppression，CIM)是化疗后最常见且最严重的不良反应
[3]，主要临床表现为中性粒细胞进行性减少，伴有不同程度的血小板减少或出现贫血，严重时可并发中性粒细胞减少伴发热
[4-5]，其检出率高，为50.0%~98.6%
[6]，是化疗药物被迫减量和中止治疗的重要因素，严重威胁肿瘤患者生存及生活质量，并额外加重患者疾病经济负担
[7]。目前，CIM的临床治疗仍主要依赖造血生长因子及支持治疗手段，虽在急性期纠正血细胞减少方面疗效确切，但在预防性干预、慢性骨髓损伤修复及长期管理方面仍存在一定局限，并可能伴随经济负担及药物相关不良反应
[6]。近年来，相较于传统的西医治疗方法，诸多中药经典方剂和中成药在CIM治疗中显现出“减毒增益”的独特优势
[8-10]，这些经典方剂和中成药主要由黄芪、生姜、人参、当归、白术、柴胡等常见中草药组成。
然而，中药复方成分复杂、作用靶点多样，在体现整体调控优势的同时，也增加了其作用物质基础及关键活性成分解析的难度。为提升机制研究的可解释性和证据层级，近年来研究者逐渐尝试从复方中筛选具有明确生物学活性的代表性成分，对其在特定病理状态中的作用进行系统研究。山奈酚在多种升白细胞类中药方剂中被检出，且其已知药理活性与CIM所涉及的氧化应激、炎症反应及骨髓微环境损伤等关键病理过程具有较高的生物学相关性，因此逐渐受到研究者关注，并被用于探索中药改善CIM的潜在物质基础
[11-12]。
山奈酚，化学式C
15H
10O
6，作为一种天然存在的类黄酮化合物，具有抗氧化、抗炎、抗癌、抗焦虑、保肝、保护心血管、保护神经和预防骨病等作用
[13-15]。随着研究的不断深入，研究者通过网络药理学、分子对接及高效液相色谱-质谱联用技术(high performance liquid chromatography-mass spectrometry，HPLC-MS)等研究方法发现，槲皮素、山奈酚等是诸多中药经典方剂和中成药的主要活性成分，在改善CIM中起关键性作用
[16-17]。
当前，中药在改善CIM方面的显著优势逐渐被学界承认，研究人员将研究重点聚焦于中药改善CIM的机制，试图为中药改善CIM提供科学系统的理论支撑。但是，有关山奈酚在治疗CIM的整合分析研究尚未充分开展，因此，本研究旨在通过范围综述的方法，系统整合山奈酚改善CIM的现有证据，以期为山奈酚的作用机制探索和临床应用开发提供新的研究范式和转化策略。
1 资料与方法
严格按照系统综述和荟萃分析优先报告条目：范围综述扩展版(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses extension for Scoping Reviews，PRISMA-ScR)
[18]的要求进行研究，纳排标准按照患者/人群、干预措施、对照措施、结局指标、时间(patient/population, intervention, comparison, outcome, time，PICOT)原则制订。
1.1 文献检索策略
在中国知网(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、万方、维普、PubMed、Web of Science、Embase 6个数据库中进行检索。检索时限为建库至2025年8月8日。检索方法为主题词与自由词相结合，中文检索词为“山奈酚”“化疗”“药物治疗”，英文检索词为“Kaempferol”“3,4’,5,7-tetrahydroxyflavone”“Drug Therapy”“Chemo-therapy”“Pharmacotherapy”“Therapy, Drug”“chemotherap*”。具体检索策略分为中文与英文2部分，中文检索式以“山奈酚”和“化疗”或“药物治疗”进行逻辑组配；英文检索式通过主题词与自由词结合，将(“Kaempferol” OR “3,4’,5,7-tetrahydroxyflavone”)与(“Drug Therapy” OR “Chemotherapy” OR “Pharmacotherapy” OR “Therapy, Drug” OR “chemotherap*”)进行交叉检索。根据各数据库的特定检索规则对上述逻辑进行相应调整，以确保检索的全面性与准确性。
1.2 纳入标准
1)研究类型：公开发表的山奈酚治疗CIM的期刊文献或硕博论文，包括动物实验和临床试验，发表语言限制为中文和英文。
2)研究对象：若为患者，需符合中西医恶性肿瘤的诊断标准，且需接受化疗，年龄、性别、国籍、病程、化疗方案、疗程、病理类型、病理分型均不限；若为实验动物，需符合CIM的疾病模型，物种、品系、构建模型的化疗药物均不限。
3)干预措施：对照组予常规治疗或在常规治疗基础上加用其他升白细胞药物或安慰剂，试验组在对照组基础上联用山奈酚制剂或包含山奈酚为主要成分的植物提取物、中草药或中药方剂，用药剂量和疗程不限。
4)结局指标：临床试验的主要结局指标为外周血常规，即白细胞计数、红细胞计数、血小板计数和血红蛋白计数；次要结局指标为无进展生存期、卡式功能状态评分、不良反应发生率、生命质量评分、中医证候评分。动物实验的主要结局指标为外周血常规，即白细胞计数、红细胞计数、血小板计数和血红蛋白计数；次要结局指标为体重变化、脏器指数、骨髓有核细胞计数、骨髓细胞周期、骨髓组织病理学、炎症因子水平。
1.3 排除标准
细胞实验；未能采用预测性或验证性实验证明山奈酚为主要成分；数据错误或无法获取全文和原始数据；重复发表；未通过伦理审查；无上述结局指标的临床试验或动物实验。
1.4 文献筛选与资料提取
由2名研究者独立完成文献检索、筛选与数据提取，结果不一致时引入第3名研究者讨论并形成共识。提取的数据主要包括研究题目、第一作者、发表年份、研究类型、疾病类型、研究对象、中医辨证、样本量、方剂组成、对照组与试验组干预措施、干预时长及纳入的结局指标，对缺失信息不作假设。
2 结 果
2.1 文献筛选结果与纳入文献特征
本研究初检获得文献21 667篇，通过EndNote 21软件去重后获得18 979篇。经阅读标题和摘要初筛，剔除不符合研究主题的文献，对余下的41篇进行全文阅读，剔除未验证成分或非恶性肿瘤研究的文献28篇，最终纳入13篇
[19-31]，纳入研究时间为2019至2025年，包括动物实验9篇、随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)1篇、临床观察研究2篇、类实验性研究1篇，文献筛选流程见
图1。纳入文献的具体特征见
表1。
2.2 动物实验
在纳入的9篇动物实验研究中，杨浩等
[21]是在回顾性真实世界研究的基础上进行的动物实验。此外，除Sharma等
[26]直接使用山奈酚制剂进行干预外，其他研究均采用中药方剂、中成药、中草药或植物提取物作为干预手段，其中以中药方剂应用最多。
2.2.1 模型构建
纳入研究的实验动物为大鼠或小鼠，均为单一性别，不存在雌雄混合的情况。在模型构建方面，所有研究均采用化疗药物诱导骨髓抑制造模，主要涉及4种化疗药物，即环磷酰胺
[21-23, 29, 31]、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)
[19, 26]、多柔比星
[27]和尼拉帕利
[26]。在给药方式上，只有1篇文献
[24]采用灌胃的方式造模，其他文献均采用腹腔注射
[19-23, 25-29]。
2.2.2 造模剂量
所有纳入研究的药物均有精确的造模剂量和明确的文献参考。在小鼠模型中，环磷酰胺的最大给药剂量为每天100 mg/kg，共3 d
[23]，最小给药剂量为每天80 mg/kg，共3 d
[21]；5-FU的给药剂量为150 mg/kg，只注射1次
[19]；尼拉帕利的最大给药剂量为每天
80 mg/kg，共3 d，最小给药剂量为每天40 mg/kg，共3 d
[24]。而在大鼠模型中，环磷酰胺的最大给药剂量为每天80 mg/kg，共3 d
[31]，最小给药剂量为每天30 mg/kg，共5 d
[22]；5-FU的最大给药剂量为50 mg/kg，最小给药剂量为30 mg/kg，均持续3周
[26]；多柔比星的给药剂量为20 mg/kg，只注射1次
[27]。与小鼠模型相比，大鼠模型的注射剂量较小，但造模时间更长。
2.2.3 干预方法
所有研究均采用完全随机分组的方法对实验动物进行分组，在设置对照组和/或阳性对照组的基础上，将干预组根据实验需要和研究者意愿进一步细化，一般分为高、中、低剂量3组。值得注意的是，实验普遍采用梯度剂量灌胃给药，剂量依赖性明显，高剂量组疗效普遍更优；给药时间强调预防性给药，如化疗前7 d给药和同步维持给药，即覆盖整个化疗周期。疗程14～21 d可使疗效最大化。
与其他研究不同的是，Sharma等
[26]设置了溶剂对照组，以确保实验结果的差异源于山奈酚而非溶剂，同时为山奈酚单药和联合治疗组提供基线参照。在纳入的研究中，干预手段包括中药方剂
[19, 22-23, 29, 31]、中成药
[21]、中草药
[24]、山奈酚制剂
[26]和植物提取物
[27]5种。其中以中药方剂最多，占所有研究的一半。此外，未使用山奈酚制剂作为干预手段的研究均通过网络药理学和分子对接或色谱质谱证明了山奈酚是主要活性成分，在干预中发挥了作用。
2.2.4 研究结论
动物实验一致证实山奈酚及其复方制剂可显著改善化疗诱导的骨髓抑制，核心表现为白细胞计数增高和骨髓有核细胞增殖，且疗效呈现明确剂量依赖性。然而，其对血细胞不同谱系的改善作用存在靶向性差异，如芪胶升白胶囊
[21]可升高血小板(
P<0.05)，而益气生髓方
[23]对血红蛋白无显著影响(
P>0.05)，提示疗效可能受制剂成分或动物模型差异调控。曾妙
[23]和廖慧妍
[24]的研究均表明山奈酚复方制剂在化疗后的白细胞骤降期干预效果最显著，恢复期作用不明显。
2.3 临床试验
本研究纳入的临床试验较少，包括1篇非随机同期对照研究
[20]、1篇前瞻性观察研究
[25]、1篇前瞻性与回顾性相结合的观察研究
[28]和1篇RCT
[30]，共4篇。文献研究的具体特征见
表1。
2.3.1 研究对象
本研究纳入的4项临床试验均聚焦于癌症，但在具体癌种、分期及中医辨证分型方面存在差异。任娟
[20]开展了一项非随机同期对照研究，纳入130例IV期胃腺癌患者，且均为气虚毒蕴型。林森
[25]采用单臂临床试验设计，研究对象为28例IV期转移性结直肠癌患者，且符合脾虚证诊断标准。王明星
[30]同样针对IV期转移性结直肠癌患者，但中医辨证为气血两虚型，且采用RCT。与上述研究不同，杨梦蝶
[28]纳入的样本包括2类癌症患者，即II期及以上原发性肝癌和大肠癌术后患者，均符合肝胆阴虚兼脾虚证，共222例，其中肝癌患者治疗组37例(9例前瞻性、28例回顾性)，对照组36例(均为回顾性)；大肠癌患者治疗组83例(19例前瞻性、64例回顾性)，对照组66例(均为回顾性)。
所有研究均对患者的人口学特征、疾病状况及治疗相关基线进行了统计，结果显示各组间基线特征差异均无统计学意义(均
P>0.05)，具备可比性
[20, 25, 28, 30]。
2.3.2 化疗方案
临床试验中常用的化疗方案主要包括铂类联合氟尿嘧啶类药物。在任娟
[20]的研究中，130例IV期胃腺癌患者接受以奥沙利铂或顺铂联合5-FU、替吉奥或卡培他滨为主的一线治疗，大多数患者完成6周期以上的治疗。林森
[25]纳入28例IV期结直肠癌患者，分别采用奥沙利铂或伊立替康联合氟尿嘧啶类方案，化疗周期为2周或3周。王明星
[30]在采用改良的氟尿嘧啶、亚叶酸钙与奥沙利铂的化疗方案的基础上，联用贝伐珠单抗。在杨梦蝶
[28]的研究中，大肠癌组接受多种含5-FU或卡培他滨的联合方案，肝癌组则接受经动脉化疗栓塞术，药物包括铂类和蒽环类，治疗周期根据个体差异在90 d内调整。
2.3.3 干预方法
所有研究将含山奈酚的中药方剂作为干预手段，起始时间与化疗时间同步，覆盖整个化疗周期，每日1剂，分早晚2次口服，并通过网络药理学和分子对接的方法证明山奈酚存在于中药方剂中，且在干预中发挥重要作用
[20, 25, 28, 30]。
2.3.4 研究结论
4项临床试验结果均显示山奈酚对CIM具有改善作用，但疗效范围和程度存在差异。其中3项研究
[20, 25, 28]均表明含山奈酚成分的中药方剂对改善化疗后白细胞减少、中性粒细胞减少具有显著作用，对血小板减少和血红蛋白减少效果不明显，但王明星
[30]的研究表明含山奈酚成分的中药方剂能够降低血小板减少发生率。值得注意的是，任娟
[20]的研究发现，含山奈酚的复方参虎半夏汤能够改善Ⅰ~Ⅲ度的化疗后白细胞和中性粒细胞减少，这一结论与另外2项研究
[25, 28]结论不同，另2项研究认为山奈酚只对重度(III~IV度)的化疗后白细胞和中性粒细胞减少有效，对轻度(I~II度)无效。
3 讨 论
目前关于山奈酚改善CIM的作用机制研究，多来源于含山奈酚的中药复方制剂，结合网络药理学、分子对接分析及部分动物实验结果，推测山奈酚可能通过多途径协同作用在骨髓保护中发挥一定作用。需要强调的是，除Sharma等
[26]的研究外，现有机制研究多基于复方研究，山奈酚在其中的具体贡献仍缺乏直接实验证据。
山奈酚可能通过清除氧自由基、减轻氧化应激损伤，从而保护造血干细胞功能并维持骨髓活性。Sharma等
[26]在5-FU诱导的大鼠模型中发现，山奈酚可使骨髓组织中丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平下降60.2%，同时显著提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶活性，减轻造血干细胞DNA损伤。该作用与山奈酚多酚羟基结构清除羟自由基密切相关。Abdel-Sattar等
[27]进一步证实，富含山奈酚的沙棘提取物可使阿霉素诱导的大鼠骨髓SOD活性提升41.7%，MDA水平下降58.3%。此外，另一项基于芪胶升白胶囊代谢组学研究
[21]发现，尽管未直接检测山奈酚，但该方剂可通过调控苯丙氨酸、酪氨酸代谢通路，减少氧化应激产物生成，间接支持了山奈酚的抗氧化作用。
山奈酚可能通过改善免疫功能、促进造血因子分泌来优化骨髓微环境，缓解造血功能抑制。在当归鸡血藤汤的网络药理学分析中，山奈酚被鉴定为关键活性成分，推测其可能通过激活磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)信号通路，促进白细胞介素(interleukin，IL)-3和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)分泌，同时抑制IL-6和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)水平，改善炎症状态
[22]。此外，张君威等
[29]的研究也表明，含山奈酚的正源方可增强脾淋巴细胞活性，网络药理学分析提示山奈酚或通过抑制核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)通路活化，发挥免疫调节作用。
山奈酚可能通过调控细胞凋亡相关信号和细胞周期进程，促进造血干细胞增殖并减少化疗诱导的细胞凋亡。曾妙
[23]基于网络药理学与分子对接分析提出，山奈酚可与p53稳定结合，推测其可能通过干预p53磷酸化以抑制造血干细胞过度凋亡，维持细胞存活状态。此外，动物
[29]实验显示，在含山奈酚复方的干预下，Wnt/β-catenin信号通路被激活，造血干细胞由静止期(G
0期)进入增殖周期，粒细胞-巨噬细胞集落形成单位(colony-forming unit-granulocyte-macrophage，CFU-GM)和红细胞集落形成单位(colony-forming unit-erythroid，CFU-E)数量明显增加。值得一提的是，Sharma等
[26]在山奈酚单药干预的动物实验中观察到，B细胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma 2，Bcl-2)/Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2-associated X protein，Bax)比值上调2.1倍，caspase-3活性下降，造血细胞凋亡率下降41.7%，为上述推测提供了一定的实验证据。
山奈酚可能通过多信号通路调控骨髓微环境，促进造血功能重建。Guo等
[22]基于网络药理学推测，其可激活PI3K/Akt通路，提升造血因子受体磷酸化水平。部分临床研究
[25, 28]亦显示，含山奈酚复方可抑制丝裂原活化蛋白激酶14(mitogen-activated protein kinase 14，MAPK14)活性并参与缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor 1-alpha，HIF-1α)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等通路，改善缺氧及造血功能。Liu等
[31]在环磷酰胺诱导的免疫抑制大鼠中证实，含山奈酚方剂可下调丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶激酶(mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase kinase，MEK)/细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)信号通路磷酸化水平，降低TNF-α、IL-6、IL-1β及基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP9)水平，同时提升CD3
+、CD4
+水平并恢复外周血细胞数量，提示其可能在免疫调节及造血微环境修复中发挥重要作用。
需要进一步指出的是，上述机制分析主要基于现有复方研究及预测性分析结果，其目的在于提出可供验证的生物学假设，而非对山奈酚单药作用机制作出确定性结论，相关通路的真实作用仍需通过严格设计的单药实验和临床研究加以验证。
鉴于目前山奈酚改善CIM的多数研究以中药复方制剂为主，结合网络药理学、分子对接分析及动物实验结果，笔者推测山奈酚可能在复方整体干预中通过多靶点、多通路协同作用，参与改善骨髓抑制过程。这种多靶点协同效应体现了中药复方“多成分、多路径、系统调控”的综合优势，亦在一定程度上弥补了山奈酚单药研究缺乏的不足。
具体而言，现有多项复方干预研究
[32-33]表明，黄芪、人参、苦参等中药通过多种活性成分的协同作用，靶向多个关键信号通路与生物学过程，整体构成了“抗氧化-免疫调节-炎症抑制-造血功能支持”的复合干预网络。山奈酚作为上述中药中已明确鉴定的活性成分之一，可能在该网络中发挥部分作用，协同其他成分共同改善骨髓抑制。杨梦蝶等
[28]的研究显示，含山奈酚的补肾健脾解毒方可通过联合多种活性成分共同靶向
MAPK14基因，改善术后骨髓功能。任娟等
[20]的研究也提示，参附半夏汤中的多种有效成分可能协同作用于PI3K/Akt、NF-κB等信号通路，减轻氧化应激和炎症反应，提升造血功能。另外，王明星
[30]在转移性结肠癌患者中发现，含山奈酚的加味四物汤可显著改善患者免疫功能，即CD3
+、CD4
+ T细胞及CD4
+/CD8
+ T细胞比值升高，CD8
+ T细胞下降，降低白细胞与血小板减少及疲劳的发生率，并在网络药理学分析中揭示山奈酚可能通过PI3K/Akt等信号通路调控IL-6、TP53、Akt1等核心靶点，提示其在抗肿瘤及骨髓保护中可能具有重要协同作用。其他研究
[21-22, 29]亦从代谢组学与网络药理学角度推测，山奈酚与人参皂苷、阿魏酸等成分可能共同参与造血因子调控与微环境修复。
CIM是影响癌症患者治疗依从性与生存结局的主要不良反应之一
[34]。近年来，天然黄酮类化合物在骨髓保护领域逐渐受到关注
[35-36]，山奈酚作为其中的重要代表，其抗氧化、抗炎及免疫调节等作用在动物实验与复方干预研究中初步显现出参与改善CIM的潜力，但其独立效应与确切机制仍需进一步验证。
本研究亦存在一定局限性。首先，尽管系统检索了中英文数据库，但最终仅纳入13篇文献，部分为灰色文献，反映出国内外相关研究稀缺，尤其缺乏高质量的临床试验。目前CIM急性期治疗主要依赖血小板输注、粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)、促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)等作用快速、可控的生物制剂，这些方法已被广泛验证且纳入临床指南
[37-38]，中医药难以在此阶段取代其地位。但在轻中度或康复期CIM中，中药具有经济成本低、多靶点调控等优势，被认为具有一定的应用潜力。在与化疗同步开展的“预防性给药”策略中，中医药有助于缓解慢性骨髓抑制的累积损伤，并在一定程度上减少化疗相关不良反应，从而提高患者的生活质量。这种与常规治疗相结合的协同应用模式，有望在CIM的长期管理中发挥补充作用
[39-41]。其次，纳入的部分研究主要依托网络药理学、分子对接及代谢组学等手段，推测山奈酚为复方中的关键成分，并辅以有限的动物实验。虽然此类方法对机制探索具有启发意义，但其证据属性仍以预测性和关联性分析为主，属于间接证据，尚不能等同于单一成分的因果验证。因此，本研究总结的作用机制更多反映了山奈酚可能参与的通路，其在复方中的贡献比例及独立效应仍需后续开展单药核心实验予以确证。此外，现有研究多基于含山奈酚的中药复方，直接采用山奈酚单药的文献极少，导致单药疗效与作用机制证据不足。这可能是由于山奈酚单药需要更高成本和技术门槛。现有研究多聚焦于山奈酚抗肿瘤、神经保护以及抗炎抗氧化等方面
[42-45]，其在骨髓组织的分布、代谢及对造血干细胞的直接作用尚不明确。
总体而言，山奈酚在改善CIM方面具有一定的研究潜力，但当前证据仍较薄弱，研究路径尚不清晰，尚不足以支持其作为独立干预手段在临床中的常规应用。结合当前研究现状，建议未来在机制、药代动力学、临床及规范化应用等方面进行多维度协同研究，以奠定山奈酚临床转化的坚实基础。在机制层面，需加强分子和细胞实验验证，弥合网络药理学预测与实证数据之间的鸿沟，深入揭示山奈酚对造血干细胞及骨髓微环境关键通路的调控机制；在药代动力学层面，应拓展山奈酚在骨髓组织中的靶向分布、生物利用度及代谢特征研究，推动建立针对CIM的规范化用药方案；在临床层面，亟需设计大样本RCT，系统评价山奈酚单药及其与化疗联合应用在不同类型及阶段CIM中的疗效与安全性，弥补现有研究规模小、证据不足的差距；此外，应加强中医药干预CIM的规范化建设，推动相关指南制定，促进临床路径标准化，提升干预的规范性和可复制性。
湖南省财政厅高校改革发展资金(159990011)
中南大学中央高校基本科研业务费专项资金(2025ZZTS0183┫。This work was supported by the Hunan Department of Finance Initial Funding for University Reform and Development ┣159990011)
the Fundamental Research Funds for the Central Universities of Central South University(2025ZZTS0183)
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