TGF-β1信号通路在调控血管移植物体内适应中的作用

Role of the TGF-β1 signaling pathway in modulating in vivo adaptation of vascular grafts

摘要

血管移植物植入后的内膜增生与假性动脉瘤形成是影响其远期通畅率的关键因素。转化生长因子-β1(transforming growth factor-beta 1，TGF-β1)信号通路通过Smad及非Smad途径，差异性调控平滑肌细胞的表型转换与增殖、塑造免疫炎症微环境、影响再内皮化进程的质量及维持细胞外基质合成与降解的平衡，在移植物狭窄及假性动脉瘤的发生和发展中发挥核心作用。在炎症与增生期局部抑制该通路的过度激活，并在重塑成熟期适度增强其信号以促进基质稳态的时空调控策略，可为同步防治再狭窄及假性动脉瘤提供新思路。当前，局部缓释系统、组织工程血管功能化修饰、基因与核酸药物治疗等干预手段正逐步向临床转化，旨在实现对TGF-β1信号的时空精准调控。未来研究需进一步结合单细胞与空间多组学技术解析TGF-β1信号的患者异质性，并着力开发能够感知和动态干预该通路活性的智能响应型生物材料，最终实现个体化时序治疗，推动血管移植物从解剖修复向功能与结构整合的诊疗模式转变。

Abstract

Intimal hyperplasia and pseudoaneurysm formation after vascular graft implantation are key factors affecting long-term graft patency. The transforming growth factor-beta 1 (TGF-β1) signaling pathway, through Smad-dependent and non-Smad pathways, differentially regulates smooth muscle cell phenotypic switching and proliferation, shapes the immune-inflammatory microenvironment, influences the quality of the re-endothelialization process, and maintains the balance between extracellular matrix synthesis and degradation, thereby playing a central role in the occurrence and progression of graft stenosis and pseudoaneurysm. A spatiotemporal regulatory strategy that locally inhibits excessive activation of this pathway during the inflammatory and proliferative phases, while moderately enhancing its signaling during the remodeling and maturation phase to promote matrix homeostasis, may provide new ideas for the simultaneous prevention and treatment of restenosis and pseudoaneurysm. At present, intervention approaches such as local sustained-release systems, functional modification of tissue-engineered vessels, and gene and nucleic acid therapeutics are gradually being translated into clinical practice, aiming to achieve precise spatiotemporal regulation of TGF-β1 signaling. Future studies need to further integrate single-cell and spatial multi-omics technologies to elucidate patient heterogeneity in TGF-β1 signaling and to focus on developing intelligent, responsive biomaterials capable of sensing and dynamically intervening in the activity of this pathway, ultimately realizing individualized, time-sequenced therapy and promoting a shift in vascular grafts management from anatomical repair toward an integrated model of functional and structural restoration.

Graphical abstract

关键词

转化生长因子-β1 / 信号通路 / 血管移植物 / 体内适应 / 内膜增生 / 假性动脉瘤

Key words

transforming growth factor-beta 1 / signaling pathway / vascular grafts / in vivo adaptation / neointimal hyperplasia / pseudoaneurysm

2024年《中国心血管健康与疾病报告2024概要》^[1]显示，心血管疾病依然位于中国城乡居民死亡原因的首位。在心血管疾病的外科治疗中，传统术式如人工血管搭桥术与心包补片成形术仍占有重要地位^[2]。然而，临床上可用作移植物的自体大隐静脉及动脉来源有限，且存在长度不足、管径不匹配及取材创伤等多重限制。因此，临床对性能优良的人工血管与心包补片等血管替代物的需求日益迫切。尽管大口径人工血管已在临床取得良好疗效(如应用于胸主动脉和腹主动脉置换)，但小口径人工血管仍面临远期通畅率不理想的挑战(如用于冠状动脉旁路移植及下肢膝下动脉血运重建者)，其1年一期通畅率常低于50%，主要原因为移植后内膜增生所导致的管腔狭窄^[3]。此外，心包补片等生物材料也存在远期钙化、降解、动脉瘤样扩张甚至假性动脉瘤(pseudoaneurysm，PSA)形成的风险，这些均是导致移植物失效或破裂的重要机制^[4]。

内膜增生和PSA形成均是复杂的病理生理过程，涉及多种细胞和分子事件。其核心环节是血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)在损伤、炎症和异常血流动力学等因素刺激下，发生由分化成熟的“收缩型”向去分化的“合成型”转化^[5-7]。合成型VSMC的增殖和迁移能力显著增强，并大量分泌炎症因子和细胞外基质(extracellular matrix，ECM)蛋白，从血管中膜迁移至内膜并过度增殖，最终导致管腔狭窄^[8-9]。同时，VSMC功能失调和ECM合成/降解失衡，导致移植物壁结构减弱，是PSA形成的重要基础。因此，深入理解调控VSMC表型转化及ECM代谢平衡的分子机制，是克服血管移植物再狭窄与PSA形成的关键。

转化生长因子(transforming growth factor，TGF)-β1是TGF-β超家族的重要成员，在胚胎发育、组织修复、免疫调节及纤维化过程中发挥着核心作用。TGF-β1的功能多样性由其复杂的信号通路网络所介导。在血管系统中，TGF-β1对维持VSMC的收缩表型至关重要，同时也是ECM代谢的主要调控者。然而，在血管损伤后，TGF-β1的表达水平发生动态变化，通过复杂的信号网络对VSMC表型和功能产生双重调控作用：既可抑制早期增殖、促进分化和基质成熟，又可晚期促进病理性纤维化和基质降解失衡，其最终效应取决于细胞微环境、作用浓度和持续时间等多种因素^[10-12]。

血管移植物的“体内适应”是指移植物植入后，宿主细胞对其进行识别、浸润、重塑，最终实现结构与功能整合的过程。TGF-β1信号通路在此全过程中均发挥关键的调控作用，精确调控炎症反应、VSMC表型转化、ECM代谢和再内皮化等关键步骤^[13-14]。近年来研究^[15-16]表明，TGF-β1与Notch、Wnt等多种信号通路之间存在广泛交互作用，共同构成一个精细而复杂的调控网络，决定血管重塑的最终结局。本文旨在总结TGF-β1信号通路在调控血管移植物体内适应过程中的核心作用，系统阐释其作为分子枢纽调控VSMC表型转换及ECM代谢平衡的机制，探讨通过时序性靶向该通路以同步防治血管再狭窄与PSA的治疗前景。

1 TGF-β1信号通路概述

TGF-β1以潜伏复合物形式分泌至细胞外，该复合物由成熟的TGF-β1同源二聚体、潜伏相关肽(latency-associated peptide，LAP)和潜伏TGF-β结合蛋白(latent TGF-β binding protein，LTBP)构成。需要通过整合素、蛋白酶或机械力等机制解除LAP的抑制，才能活化TGF-β1并使其与细胞膜上的受体结合^[17]。

活化后的TGF-β1启动经典的Smad依赖信号通路：首先，TGF-β1与TGF-β Ⅱ型受体(transforming growth factor-beta receptor type II，TβRII)结合，招募并磷酸化TGF-β Ⅰ型受体(transforming growth factor-beta receptor type I，TβRI)胞内区的GS结构域，形成活化的受体复合物。TGF-β Ⅲ型受体(transforming growth factor-beta receptor type III，TβRIII)可提高配体捕获效率。随后，活化的TβRI磷酸化细胞质中的受体调节Smad(R-Smad，主要是Smad2/3)，磷酸化的Smad2/3与介质Smad(Smad4)形成异源寡聚体复合物，转运入细胞核。在细胞核内，该复合物与特定的DNA结合因子[如Runt相关转录因子(Runt-related transcription factor，RUNX)、激活蛋白1(activator protein 1，AP-1)]及转录共调节子[如E1A结合蛋白p300/CREB结合蛋白(E1A-binding protein p300/CREB- binding protein，p300/CBP)或禽肉瘤病毒癌基因同源物/Ski相关新基因N(avian sarcoma viral oncogene homolog/Ski-related novel gene N，c-Ski/SnoN)]协作，调控靶基因(如COL1A1、CDKN1A)的转录。该通路受到抑制性Smad(即Smad6和Smad7)的负反馈调控，Smad7通过招募E3泛素连接酶[如Smad特异性E3泛素-蛋白连接酶2(Smad-specific E3 ubiquitin-protein ligase 2，Smurf2)]等方式抑制TβRI激酶活性并促进其降解，Smad6通过竞争性结合Smad4来终止信号^[18]。

此外，TGF-β1还能激活多条非Smad信号通路，并与Smad通路形成广泛的交叉对话，共同构成一个精细而复杂的调控网络^[19](图1)。例如，丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路中的关键效应分子胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)和p38可被TGF-β1激活，进而通过磷酸化Smad连接区等机制调控R-Smad的核转位与转录活性，从而在细胞增殖、分化和应激应答中与Smad信号协同或拮抗^[20]。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B/mechanistic target of rapamycin，PI3K/Akt/mTOR)通路作为另一条重要的非Smad途径，其下游效应分子Akt和mTOR可通过直接磷酸化Smad蛋白或调节其稳定性，影响TGF-β1介导的生长抑制与促纤维化反应，同时在细胞代谢、存活及自噬调控中发挥关键作用^[21]。转化生长因子β激活激酶1-核因子κB(transforming growth factor-β-activated kinase 1-nuclear factor kappa B，TAK1-NF-κB)通路则主要响应TGF-β1介导的炎症与免疫调节信号，活化的TAK1可同时激活NF-κB和MAPK通路，并与Smad通路在转录因子水平相互整合，共同调控促炎性细胞因子与基质重塑相关基因的表达^[22]。TGF-β1还能迅速激活Rho样鸟苷三磷酸(guanosine triphosphate，GTP)酶[如Ras同源基因家族成员A(Ras homolog family member A，RhoA)与Rac家族小GTP酶1(Rac family small GTPase 1，Rac1)]及其下游效应分子[如Rho相关卷曲螺旋激酶(Rho-associated coiled-coil containing kinase，ROCK)、p21激活激酶(p21-activated kinase，PAK)]，调控细胞骨架动力学和迁移，这一过程与Smad介导的转录重编程在上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)等表型转换中具有协同作用^[23]。

这些通路与Smad通路之间存在广泛的功能整合与平衡。ERK介导的Smad2/3连接区磷酸化可抑制其核聚集，而TAK1则能通过激活p38 MAPK增强Smad的转录活性^[24-25]。交叉对话还涉及转录因子复合物形成、蛋白质稳定性调控及辅因子竞争性募集等多个层面^[26-28]。TGF-β1信号还能与Notch、 Wnt/β-catenin、Hippo等发育相关信号通路发生交互作用^[29-30]，并通过诱导产生的微RNA(microRNA，miRNA；如miRNA-21)形成反馈环，进一步精细化调节整个信号网络的输出^[31]。

TGF-β1通路调控网络是其在血管内膜增生、狭窄及PSA形成等病理过程中发挥双重调控作用的分子基础。因此，靶向这一具有双重调控作用的精细而复杂的TGF-β1信号调控网络，或可改善血管移植物的远期通畅率，这一策略虽具挑战却潜力巨大。

2 TGF-β1对VSMC表型转化及ECM代谢的双重调控作用

在正常血管组织中，TGF-β1是维持VSMC处于静止与分化状态的核心调控因子。TGF-β1通过激活Smad信号通路，上调多种收缩相关蛋白的表达，包括α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)、平滑肌22α(smooth muscle 22α，SM22α)、钙调蛋白结合蛋白(calponin)及平滑肌肌球蛋白重链(smooth muscle myosin heavy chain，SM-MHC)^[32]。此外，TGF-β1可以显著促进VSMC和成纤维细胞合成并分泌ECM成分(如胶原蛋白I、III和弹性蛋白)，并通过推动功能性ECM的沉积，主动构建有利于维持VSMC收缩表型的力学与生化微环境。在体外培养条件下，添加TGF-β1能够有效抑制血清诱导的VSMC增殖，并诱导其向收缩表型分化及功能性ECM的产生^[33]。

在血管损伤、炎症等病理状态下，TGF-β1又扮演了促进疾病进展的角色。损伤早期，来自血小板和炎症细胞的TGF-β1迅速释放。此时，激活的非Smad通路(如ERK/MAPK和PI3K/Akt)可能占主导地位。以ERK通路为例，它可通过磷酸化Smad连接区，抑制其核转位，从而拮抗Smad介导的生长抑制信号。这使得非Smad通路更倾向于促进细胞增殖和存活^[34]。此外，炎症微环境中的其他因子[如白细胞介素-1β(interleukin-1 beta，IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)]可干扰Smad信号转导。这种干扰最终改变了TGF-β1的功能。活化的合成型VSMC大量分泌TGF-β1，以自分泌/旁分泌方式持续刺激自身和周围细胞，导致基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)表达上调以利于迁移，并过度合成与异常沉积ECM蛋白，最终导致组织纤维化和内膜增生，进而造成管腔狭窄。在动物模型中，损伤血管壁中TGF-β1表达持续升高与内膜增生的程度密切相关^[35]。

TGF-β1功能双重性的机制尚未完全阐明，可能与以下多层面、相互关联的因素有关：1)浓度与时间效应。低浓度、短期刺激可能更倾向于抑制增殖并诱导分化，而高浓度或持续刺激则可能促进纤维化反应^[36]，这体现了TGF-β1生物学效应的剂量和时间依赖性。2)信号通路间的平衡与交互。经典的Smad通路通常介导生长抑制和分化相关基因的表达，而非Smad通路(如ERK、Akt等)则多与促进细胞增殖和存活相关。需注意的是，在病理状态下，持续激活的Smad信号同样是驱动病理性纤维化的核心。此外，TGF-β1信号通路与Notch、Wnt等重要通路之间存在广泛交叉对话，这些交互网络通过调控Smad、Krüppel样因子4(Krüppel-like factor 4，KLF4)、myocardin等关键转录因子活性，在精细调节VSMC表型转换中发挥重要作用^[37]。3)局部微环境因素。炎症因子、机械应力及氧化应激等微环境信号，可影响TGF-β1受体的表达、配体活性及下游信号转导效率，从而动态调控其最终的生物学效应。同时，细胞类型与状态差异也至关重要，不同类型或处于不同分化状态的细胞对TGF-β1的响应存在显著异质性。4)细胞来源与亚群的异质性。近年单细胞研究^[38]揭示了VSMC并非均质群体。其对TGF-β1的响应可能因胚胎起源(如神经嵴来源与中胚层来源)、解剖位置及病理状态下的克隆扩增亚群而异^[39]。不同来源的VSMC可能具有差异化的受体表达谱、表观遗传状态及下游信号节点敏感性，从而导致对相同刺激产生不同倾向的反应^[40]。5)复杂的细胞间相互作用网络。TGF-β1对VSMC的调控效应深度嵌入于由内皮细胞、成纤维细胞、免疫细胞等构成的复杂通信网络中^[41]。例如，内皮细胞释放的Notch配体可与TGF-β1通路交叉对话，调节VSMC的敏感性^[42]；活化的成纤维细胞既是TGF-β1的重要来源，也通过分泌ECM成分和旁分泌因子，与VSMC形成正反馈环路，共同驱动纤维化^[43]；巨噬细胞极化为M2c型后大量分泌的TGF-β1，则是调控局部VSMC的关键微环境因素^[44]。

TGF-β1对VSMC的双重调控作用，实质上是其对异质性VSMC亚群施加的差异化影响，与多种相邻细胞通过旁分泌/接触依赖性信号共同塑造的整合性输出结果^[45]。其功能“双重性”本质上是信号输出高度整合了靶细胞内在异质性(正确的细胞)与局部微环境外在信号网络(正确的微环境)后的系统性体现，并严格依赖于病理生理过程的时空动态(正确的时间与剂量)，简言之，这是“在正确的时间、正确的剂量、作用于正确的细胞，在正确的微环境中，产生正确的生物学效应”这一精密调控的结果^[46]。对该多层次网络的深入解析，是理解疾病复杂性的关键，也是开发特异性干预策略的基础。

3 TGF-β1在血管移植物体内适应中的作用

血管移植物的体内适应过程如下：在外科手术将移植物植入后，血浆蛋白立即非特异性吸附于移植物表面，血小板黏附、活化，并释放血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、TGF-β1等因子。随后，中性粒细胞、单核/巨噬细胞等炎症细胞被募集并浸润。巨噬细胞可被微环境极化为促炎的M1型或促修复的M2型(尤其是与纤维化密切相关的M2c型)，M2c型巨噬细胞是TGF-β1的重要来源。宿主血管VSMC和内皮祖细胞(endothelial progenitor cell，EPC)被趋化至移植物，VSMC发生表型转化(由收缩型向合成型转化)、增殖并迁移至内膜，形成新生内膜。同时，内皮细胞(endothelial cell，EC)增殖、迁移，并在管腔表面形成一层功能性内皮，即再内皮化。最终，组织进入缓慢的重塑期，ECM不断合成与降解之间的动态平衡决定移植物的最终命运^[47]。

3.1 TGF-β1在血管内膜增生过程中的核心作用

大量动物实验^[48-50]证据表明TGF-β1在血管内膜增生过程中的核心作用。在颈动脉移植模型大鼠中，内膜增生区域可见TGF-β1及其受体的信使RNA(messenger RNA，mRNA)及蛋白质表达均显著升高，且与病变增生程度呈正相关^[48]。通过全身给予TGF-β1中和抗体或受体激酶抑制剂(如SB-431542)进行干预，可有效减轻实验动物模型中的内膜增生^[49]。相反，若在大鼠腹主动脉周围局部施用重组TGF-β1蛋白缓释系统，则可显著促进新生内膜的形成及ECM积聚^[50]。

3.2 TGF-β1与移植物再内皮化

完整的功能性内皮层是抑制内膜增生的天然屏障。TGF-β1对EC的功能调节同样复杂。一方面，TGF-β1通过上调细胞周期抑制剂(如p21)抑制EC的增殖；另一方面，它又促进EC的迁移和分化，有助于形成成熟的功能性内皮单层^[51]。此外，在特定微环境下，TGF-β1还是驱动内皮-间质转化(endothelial-to-mesenchymal transition，EndMT)的关键因子，可能诱导部分EC失去细胞间连接，获得间质细胞表型，这不仅损害内皮完整性，还可能为新生内膜提供成纤维细胞来源，加剧病理重塑^[52-53]。临床病理分析^[54]显示，在再内皮化不良的人工血管内膜样本中，TGF-β1信号通路活性常显著升高，且与EndMT标志物共定位，提示其可能通过诱导EndMT而阻碍功能性内皮层的恢复。此外，一项针对冠状动脉旁路移植术后患者的临床研究^[55]也发现，血液循环中TGF-β1水平与移植物再内皮化延迟呈正相关，进一步支持了其在临床过程中的调控作用。上述临床证据表明，进行时空调控时做到适时、适度地调控移植物周围的TGF-β1信号，对于在促进快速再内皮化的同时抑制其深层的VSMC增生至关重要。

3.3 TGF-β1与免疫微环境

移植物植入后的急性炎症反应是启动机体病理性重塑的关键。TGF-β1是重要的免疫调节因子。它能够促进巨噬细胞向促修复的M2表型(特别是M2c型)极化，M2c型巨噬细胞又可分泌更多TGF-β1，形成一个正反馈环路，驱动纤维化进程^[56]。同时，TGF-β1还能诱导调节性T细胞分化，抑制效应T细胞和B细胞的活性，从而调节适应性免疫应答，塑造一个免疫抑制性的微环境。因此，TGF-β1在塑造一个促纤维化、抑炎症的微环境中发挥核心作用，间接影响了VSMC的表型转化。

3.4 TGF-β1与移植物结构完整性及PSA形成的双向关系

PSA是指动脉或移植血管发生局灶性破裂后，血液经破口流入周围组织并被包裹形成的搏动性血腔。其瘤壁主要由机化血栓和纤维结缔组织构成，缺乏真正的血管壁结构(即内膜、中膜与外膜3层组织)。移植物相关PSA的形成主要涉及2个相互关联的病理机制：1)移植物材料的生物降解及其生物力学性能的衰退；2)宿主细胞对移植物的异常重塑反应，突出表现为ECM合成与降解之间的稳态失衡^[57-58]。TGF-β1信号通路活性过低或过高均可能导致PSA的发生，体现了其在维持结构完整性中的双向调控作用。

近期临床前研究^[59]为此提供了直接证据：在大鼠主动脉补片模型中，局部增强TGF-β1信号可将PSA的发生率从88%显著降低至6.7%，而应用受体抑制剂SB431542阻断该通路则诱导了66.7%的早期PSA形成。另一项在去细胞静脉补片模型中的研究^[60]也证实局部递送TGF-β1能有效抑制PSA发展。这些证据共同表明，适度的局部TGF-β1信号是维持血管损伤后结构完整性的关键保护因素，而其缺失或抑制则直接驱动疾病进程。

TGF-β1作为关键的促纤维化因子，可显著激活成纤维细胞及合成表型VSMC，促进I型及III型胶原、弹性蛋白、纤维连接蛋白等ECM成分的合成与分泌^[61-62]。在移植物植入后的中长期重塑阶段，适度的TGF-β1信号有助于引导宿主细胞在移植物支架内部形成结构有序、交联充分的胶原纤维网络。该新生基质是维持移植物长期力学强度的结构基础，能有效抵抗血流持续冲击，防止移植物发生扩张或破裂^[63-64]。然而，其长期或过强激活会导致ECM代谢紊乱：一方面刺激胶原过度沉积与异常交联；另一方面通过上调纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)和组织基质金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs)并抑制MMPs，全面阻碍ECM的正常降解^[65-66]。这种“合成-降解”平衡的破坏，最终损害基质的结构与功能。

因此，实现理想的移植物体内适应需精确调控TGF-β1信号：在早期需抑制其过度激活以控制炎症与增生，而在重塑中后期应由促细胞增殖向促基质成熟与稳态维持转变。既需充足的TGF-β1活性以推动功能性ECM生成，又需适时下调其信号强度，以避免病理性纤维化与改建停滞，最终形成力学性能优良、结构稳定且耐久的血管壁。对TGF-β1信号的时序性精准调控是同步预防移植物再狭窄与PSA形成的潜在核心策略。

4 靶向TGF-β1信号的治疗策略与应用前景

4.1 系统性药物干预

靶向TGF-β1信号通路的小分子TGF-β受体激酶抑制剂(如Galunisertib)和TGF-β1中和抗体已在肿瘤等疾病领域中完成多项临床试验评估。尽管临床前动物实验^[67-68]显示该类制剂能够有效抑制内膜增生，但其潜在的全身性不良反应限制了它们在血管疾病领域的应用。值得注意的是，系统性给药难以实现局部微环境中TGF-β1活性的时序性精细调控，因此更适用于伴随全身性TGF-β1信号过度激活的疾病状态，而非血管移植物的局部适应性重塑。这正凸显了血管移植物治疗对时空调控策略的迫切需求，时空调控策略必须将干预精准限定于移植物局部，并能够依据重塑阶段动态调整。

4.2 局部给药

通过血管外膜递药系统、水凝胶包封或移植物表面功能化涂层等途径，实现对TGF-β1信号通路的局部精准调控，是当前更具转化前景的研究方向。例如，在移植物表面负载TβRI抑制剂或TGF-β1中和抗体的缓释系统，能够有效抑制局部异常激活的TGF-β1信号通路，同时显著降低全身性暴露风险^[69]。已有研究^[70]使用聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly lactic-co-glycolic acid，PLGA)纳米颗粒、脂质体等载体实现TGF-β1抑制剂的局部缓释，在动物模型中显示出良好的抗增生效果。更先进的策略应着眼于开发时序响应性释药系统：例如，针对大口径移植物，可在植入初期释放TGF-β1通路抑制剂以抑制过度内膜增生，后期转为释放低剂量TGF-β1或其激活剂，以促进外膜纤维包囊成熟与组织整合，从而协同预防管腔狭窄和PSA形成。此类系统的设计核心在于依据体内适应不同阶段(炎症期、增生期、重塑成熟期)的生物学需求，对TGF-β1信号的强度与持续时间进行程序化调控。然而，该策略仍面临多项技术挑战，包括不同药物释放动力学的精确时序控制、体内微环境对释放特性的影响等，目前多数研究仍处于概念验证阶段。如何将这些概念转化为可靠的时空调控工具，是下一阶段的关键挑战。

4.3 组织工程血管构建

在组织工程血管(tissue-engineered blood vessel，TEBV)的体外构建过程中，利用TGF-β1对种子细胞(如VSMC)进行预处理，可有效诱导其向功能性收缩表型分化，从而增强工程血管的抗病理性重塑能力。研究^[71]显示，经TGF-β1预处理的VSMC在植入后表现出增殖活性降低，同时收缩相关蛋白的表达显著上调。成功的TEBV不仅要求VSMC具有收缩表型，还需要稳定且具备良好性能的ECM。利用TGF-β1在体外预构建阶段刺激工程血管产生充足的自身基质，可降低其对植入后宿主重塑过程的依赖，显著提高其抗扩张和抗PSA形成的能力。然而，需特别注意严格优化TGF-β1的剂量与作用时间窗口，以避免诸如异位钙化或过度纤维化等不良后果。未来研究应致力于建立标准化的体外“预调理”方案，明确诱导最佳表型与基质合成的TGF-β1浓度梯度与处理时长。这本质上是对时空调控逻辑的“体外预演”。

4.4 基因治疗与核酸药物

利用病毒载体或非病毒载体局部递送可精确调控VSMC表型的基因工具，是另一种精准医学策略。例如，过表达抑制VSMC增殖和促进其分化的miRNA(如miR-145，该分子靶向KLF5并受TGF-β1/Smad4信号通路上调)或使用干扰小RNA(small interfering RNA，siRNA)沉默TβRI/II，可实现更有选择性的病理干预^[72]。腺相关病毒或纳米粒子作为载体，为血管局部基因治疗提供了可行工具。近年来，CRISPR/Cas9系统被用于精准调控内源性TGF-β1信号通路组分表达，为该领域的时空特异性调控提供了新方法^[73-74]。此类策略的优势在于可实现长效甚至可逆的基因表达调控，从而模拟生理性的信号时序变化。例如，可设计微环境响应型启动子，使治疗性基因(如Smad7)仅在TGF-β1信号过度激活的特定阶段表达，从而实现自适应反馈调节。这为实现智能化的时空调控提供了可能。

4.5 时空调控：剂量与时间窗口的精准优化

TGF-β1信号通路在血管移植物体内适应中呈现出显著的“双刃剑”特性，其功能输出具有明显的浓度与时间依赖性。因此，任何旨在改善移植物远期预后的干预策略，其核心并非简单的信号抑制或激活，而在于实现信号的“时空调控”，即在移植物重塑的不同阶段、于特定的解剖微环境中，精确施加适宜强度与持续时间的调控。时空调控超越了单一技术范畴，是一种基于深刻病理机制理解的、旨在动态引导生物学过程向良性结局发展的治疗范式。它将TGF-β1信号的双重性从一种治疗挑战，转化为一个可通过精准干预加以利用的调控维度。

时空调控的必要性根植于病理生理的时序规律。移植物植入后的体内适应是一个高度程序化的过程，依次经历血栓/炎症期、细胞增生期和组织重塑成熟期。TGF-β1在上述各阶段的作用迥异：早期过度活化驱动炎症反应与VSMC异常增殖，促进狭窄；而后期信号不足则导致ECM合成与结构成熟障碍，增加动脉瘤风险^[59-60]。因此，成功的干预依赖于合理的时序性调控策略，其设计需以深刻理解病理阶段转换为前提。

既往及新兴的治疗策略均可整合到时空调控的框架中进行理解与优化。局部智能给药系统的研发，正从“缓释”向“时序控制释放”的范式转变。例如，基于MMPs响应性材料的涂层，可在早期高炎症环境下释放TGF-β信号抑制剂，后期转为释放低剂量激动剂，从而模拟理想的信号时序曲线^[69]。组织工程血管的体外预处理，本质上是将时空调控在时间维度上的前移。通过在体外构建阶段施加一个精确限定的TGF-β1刺激“窗口”，可预先引导种子细胞进入理想的收缩表型与基质合成状态^{[33, 71]}。基因与核酸药物策略则为时空调控提供了细胞内在的“条件性表达调控”潜力，利用微环境敏感的启动子驱动治疗性基因(如Smad7)的表达，有望实现自适应的、闭环式的信号调节^[74]。

个体化的时空调控是未来的关键方向。患者个体间因素(如年龄、合并症)可显著影响其对TGF-β1信号的响应阈值^[55]。因此，未来的时空调控策略需具备个体化适配能力。这有赖于2大支柱：一是发现可预测患者移植物重塑类型的生物标志物；二是开发可被无创影像学或体液标志物激活的“生物标志物响应型释药系统”。

实现理想的时空调控仍面临多重挑战，但这也指明了未来清晰的跨学科研究路径。在基础研究层面，需利用单细胞测序、空间转录组学等技术，更高精度地绘制TGF-β1信号在移植物微环境中随时间变化的细胞类型特异性图谱。在材料与工程层面，需开发更智能、更可靠的多阶段响应性生物材料，并建立其释放动力学与体内生物学效应之间的定量预测模型。在临床转化层面，需在大型动物模型中，系统评估不同时空调控策略对“狭窄”与“动脉瘤”这一终点的协同预防效果。

5 结语与展望

TGF-β1信号通路在血管移植物体内适应过程中发挥着枢纽性调控作用，通过复杂的Smad及非Smad网络，在VSMC表型转换、ECM代谢、免疫微环境塑造及再内皮化等关键环节发挥核心作用。该通路功能的双重性表明，简单的抑制或激活无法改善远期预后，干预策略必须实现从简单抑制/激活向精准时空调控的范式转变。

未来研究应在此认知框架下多路推进：第一，需深化时空机制的解析，精确阐明在血管损伤与重塑的不同阶段及微环境因素影响下决定TGF-β1功能输出的分子逻辑，重点聚焦于经典与非经典信号分支的动态交互、在特定细胞群体(如异质性VSMC亚群、不同极化状态的巨噬细胞)中的差异化响应，以及剂量与时间窗口效应的深层基础。第二，需发展时空干预的技术体系，开发能够实现信号活性时空特异性调控的智能技术。例如，设计可响应局部微环境变化、按程序释放激动剂或抑制剂的生物材料(如智能涂层、水凝胶)，或开发基于基因编辑与合成生物学的细胞内在“逻辑门控”系统，以实现自适应的反馈调节。第三，需推动策略向个体化与精准化迈进，借助单细胞测序、空间转录组学等技术解析患者间与移植物微环境内的细胞应答异质性，并探索可预测重塑结局的生物标志物以建立患者分层体系，使“时空调控”策略能依据个体差异进行优化适配。第四，实现从基础到临床的转化，这有赖于血管生物学、材料科学、生物工程与临床医学的深度融合，将上述机制认知与技术创新整合为可靠的解决方案，并在大型动物模型中进行系统验证。

因此，只有实现对TGF-β1信号在时空维度上的精准引导，才能驾驭其双刃剑特性，从而在抑制内膜增生的同时，促进移植物的良性整合与结构成熟，为突破血管移植物远期预后的瓶颈提供全新的理论框架与干预策略。

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基金资助

国家自然科学基金(82120108005┫。This work is supported by the National Natural Science Foundation of China ┣82120108005)

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