信号素7A、钙调理蛋白1和D-二聚体联合应用在急性主动脉夹层诊断中的价值

Diagnostic value of combined application of semaphorin 7A, calponin 1 and D-dimer in acute aortic dissection

摘要

目的 急性主动脉夹层(acute aortic dissection，AAD)病情凶险，早期鉴别诊断困难，目前仍缺乏理想的生物标志物。本研究旨在探究血清信号素7A(semaphorin 7A，Sema7A)、钙调理蛋白1(calponin 1，CNN1)和血浆D-二聚体(D-dimer)单独及联合应用在AAD患者中的诊断价值。 方法 采取回顾性研究方法，选取2022年12月至2023年12月于中南大学湘雅二医院就诊的90例AAD患者，53例急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患者和18例急性肺栓塞(acute pulmonary embolism，APE)患者作为研究对象，并纳入同期入院无胸痛症状、无心源性疾病的25例患者作为对照组。获取患者的一般资料和临床实验室指标，采用酶联免疫吸附试验或化学发光免疫分析法检测血清Sema7A和CNN1水平。采用单因素和多因素Logistic回归分析AAD的独立危险因素，通过受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析D-dimer、Sema7A和CNN1对AAD的诊断价值。 结果 AAD组患者血清Sema7A和CNN1水平显著高于对照组、AMI组和APE组(均P<0.05)；AAD组D-dimer水平显著高于AMI组和对照组(均P<0.05)，而与APE组相比差异无统计学意义(P>0.05)。二元Logistic回归分析显示，Sema7A(OR=2.138，P<0.001)、D-dimer(OR=1.211，P=0.002)和CNN1(OR=1.042，P=0.016)水平升高是AAD的独立危险因素。ROC曲线分析表明，Sema7A、CNN1和D-dimer鉴别诊断AAD和非AAD患者的曲线下面积(area under the curve，AUC)分别为0.870、0.726和0.836(均P<0.001)，3者联合鉴别的AUC为0.910(P<0.001)，高于单独指标(P<0.05)，敏感度和特异度分别为80.0%和91.7%。3者联合应用鉴别A型和B型AAD患者的AUC为0.631(P<0.05)。 结论 Sema7A、CNN1和D-dimer的联合应用可显著提高AAD的诊断效能，也可能作为临床分型的提示性指标，为AAD的早期鉴别诊断提供了新的思路。

Abstract

Objective Acute aortic dissection (AAD) is a life-threatening condition with difficulty in early differential diagnosis, and ideal biomarkers are still lacking. This study aims to investigate the diagnostic value of serum semaphorin 7A (Sema7A), calponin 1 (CNN1), and plasma D-dimer, alone and in combination, in patients with AAD. Methods A retrospective study was conducted. 90 patients with AAD who visited the Second Xiangya Hospital of Central South University from December 2022 to December 2023 were enrolled, along with 53 patients with acute myocardial infarction (AMI) and 18 patients with acute pulmonary embolism (APE). Additionally, 25 patients without chest pain symptoms or cardiogenic diseases admitted during the same period were included as the control group. General clinical data and laboratory indicators were collected. Serum Sema7A and CNN1 levels were detected using enzyme-linked immunosorbent assay or chemiluminescence immunoassay. Univariate and multivariate logistic regression analyses were performed to identify independent risk factors for AAD. Receiver operating characteristic (ROC) curves were used to evaluate the diagnostic value of D-dimer, Sema7A, and CNN1. Results Serum Sema7A and CNN1 levels in the AAD group were significantly higher than those in the control, AMI, and APE groups (all P<0.05). D-dimer levels in the AAD group were significantly higher than those in the AMI and control groups (all P<0.05), but showed no significant difference compared with the APE group (P>0.05). Binary logistic regression analysis showed that elevated levels of Sema7A (OR=2.138, P<0.001), D-dimer (OR=1.211, P=0.002), and CNN1 (OR=1.042, P=0.016) were independent risk factors for AAD. ROC curve analysis demonstrated that the areas under the curve (AUC) for Sema7A, CNN1, and D-dimer for distinguishing AAD from non-AAD patients were 0.870, 0.726, and 0.836, respectively (all P<0.001). The combined AUC of the three markers was 0.910 (P<0.001), which was higher than that of each single marker (P<0.05), with sensitivity and specificity of 80.0% and 91.7%, respectively. The combined AUC for distinguishing type A and type B AAD patients was 0.631 (P<0.05). Conclusion The combined application of Sema7A, CNN1, and D-dimer significantly improves the diagnostic performance for AAD and may also serve as an indicative marker for clinical classification, providing new insights for the early differential diagnosis of AAD.

Graphical abstract

关键词

急性主动脉夹层 / 急性心肌梗死 / 信号素7A / 钙调理蛋白1 / D-二聚体

Key words

acute aortic dissection / acute myocardial infarction / semaphorin 7A / calponin 1 / D-dimer

主动脉夹层(aortic dissection，AD)是主动脉腔内的血液从内膜撕裂处进入中膜，使中膜分离，并沿主动脉长轴方向扩展形成主动脉壁的真假两腔分离状态。该病以男性患者居多，高发年龄为50~65岁^[1]。其中，发病时间≤14 d为急性主动脉夹层(acute aortic dissection，AAD)。AAD是严重的心血管急症，进展快，病死率高，严重危及患者生命^[2]。AAD与急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)、急性肺栓塞(acute pulmonary embolism，APE)等胸痛性疾病临床表现相似，仅靠症状难以鉴别，导致AAD的诊断困难和治疗延迟。目前，AAD的诊断主要依靠磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)和CT血管成像(computed tomography angiography，CTA)等影像学方法^[3]。此外，AAD的精确分型目前仍完全依赖影像学手段^[2]。但MRI时间较长，循环不稳定的患者难以配合和耐受；CTA价格昂贵，且需注射造影剂，可能引起患者出现过敏反应或肾功能损伤。尽管影像检查在AAD诊断中具有关键作用，其应用仍受多种条件限制，因此亟需开发更早期、快速、无创的诊断方法以提高治疗及时性。

血浆(或血清)生物标志物具有快速、简单、非侵入性等优点，易于推广，成为AAD诊断研究中的热点。然而，单一标志物的临床应用具有局限性。在AD的诊断和治疗指南^[4-5]中，D-二聚体(D-dimer)被列为关键实验室检测指标，其对于AAD的诊断及鉴别诊断具有重要临床价值，但其缺乏特异性，难以有效区分AAD和APE^[6]。钙调理蛋白(calponin，CNN)1在平滑肌中含量高且特异性表达，具有调节平滑肌收缩力的功能^[7]。既往研究^[8]报道，AD患者发病后 6 h内，CNN1水平相较于非AD患者升高3倍以上。但其诊断效能有限，受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线下面积(area under the curve，AUC)为0.67，敏感度和特异度分别为63%与73%。此外，信号素7A(semaphorin 7A，Sema7A)是一种新型的潜在AAD标志物，AAD患者血清Sema7A水平显著高于AMI与APE患者，但其敏感度不如D-dimer^[9]。多种血浆(或血清)生物标志物联合应用被认为是提高AAD诊断效能的有效策略。因此，本研究拟探究D-dimer、CNN1、Sema7A 3种生物标志物单独及联合应用在AAD诊断中的价值，为临床AAD的早期、快速诊断提供新思路。

1 对象与方法

1.1 伦理声明

本研究已获得中南大学湘雅二医院临床研究伦理委员会批准(审批号：2022179)。

1.2 对象

采取回顾性研究方法，选取2022年12月至2023年12月期间中南大学湘雅二医院收治的24 h内胸痛或胸闷发作且确诊为AAD、AMI或APE的患者为研究对象。使用G*Power 3.1软件完成样本量计算^[10]。选择单因素方差分析作为统计方法，设定错误概率α为0.05，检验效能为0.8。当效应量f值为0.25且组别数为4时，总样本量需达到180例。根据临床诊断和纳入排除标准，最终纳入AAD患者90例，AMI患者53例和APE患者18例，并纳入同期入院无胸痛症状、无心源性疾病的25例患者作为对照组。研究对象入组流程如图1所示。

纳入标准：1)首次发病；2)年龄≥18岁；3)自发病至入组研究期间未接受手术治疗；4)AAD的诊断标准参照《主动脉夹层诊断与治疗规范中国专家共识》^[4]，AAD患者均具备完整的主动脉CTA和/或MRI影像资料，并经放射科专家及临床主治医师双重阅片确诊，根据Stanford分型，将AAD患者分为Stanford A型和Stanford B型；AMI的诊断标准参照《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》^[11]和《非ST段抬高型急性冠脉综合征诊断和治疗指南》^[12]；APE的诊断标准参照《急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识》^[13]。排除标准：1)合并严重肝肾功能不全[丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶≥正常上限3倍，肾小球滤过率<30 mL/(min·1.73 m²)]；2)合并恶性肿瘤、血液病、传染病、先天性心脏病或严重感染；3)孕妇、哺乳期妇女；4)临床资料不完整。

1.3 方法

1.3.1 收集临床资料及实验室指标

通过电子病历系统获取患者的一般资料，包括性别、年龄、既往史、临床诊断、治疗等临床信息。获取患者实验室指标数据，包括白细胞(white blood cell，WBC)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、总蛋白(total protein，TP)、总胆汁酸(total bile acid，TBA)、尿素(Urea)、尿酸(uric acid，UA)、超敏C反应蛋白(high sensitivity C‑reactive protein，hs-CRP)、N-末端脑利钠肽前体(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)、高敏肌钙蛋白T(high-sensitivity cardiac troponin T，hs-TnT)、D-dimer。其中，D-dimer采用免疫比浊法，使用法国思塔高诊断公司的全自动凝血分析仪及配套试剂进行检测，WBC使用日本希森美康株式会社的全自动血液分析仪及配套试剂进行检测，其余生化指标使用瑞士罗氏诊断有限公司的全自动生化分析仪及配套试剂进行检测。

1.3.2 标本采集与Sema7A、CNN1水平检测

患者入院当天，采用分离凝胶促凝管收集血液样本3 mL，血样于2 h内离心(3 500 r/min离心10 min)后分离血清，置于-80 ℃保存，避免反复冻融。采用酶联免疫吸附试验检测血清Sema7A水平，检测范围为0.25~8.00 ng/mL，高浓度样品经样本稀释液稀释后进行测定。采用化学发光免疫分析法检测血清CNN1水平。

1.4 统计学处理

采用SPSS 26.0统计软件、MedCalc 18.2.1统计软件和GraphPad Prism 9.5软件对数据进行分析和绘图。计数资料以例(%)表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，多组间差异比较采用单因素方差分析。非正态分布的计量资料以中位数(第1四分位数，第3四分位数)表示，多组间差异比较采用Kruskal-Wallis检验。多组间两两比较采用Bonferroni法校正。Spearman相关性分析用于描述变量的相关性。采用单因素和多因素二元Logistic回归模型分析AAD的危险因素。使用ROC曲线分析单一指标及多指标联合诊断AAD的效能。AUC比较采用DeLong检验。采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料及实验室指标

AMI组和APE组患者年龄高于对照组和AAD组(均P<0.05)，各组性别差异无统计学意义(P>0.05)。AAD组高血压患者比例显著高于其他组(P<0.05)。各组TP、TBA、Urea和UA水平差异均无统计学意义(均P>0.05，表1)。

2.2 各组Sema7A、CNN1和D-dimer水平

AAD组患者血清Sema7A和CNN1水平均显著高于对照组、AMI组和APE组(均P<0.05，表2、图2)。AAD组和APE组D-dimer水平均显著高于AMI组和对照组(均P<0.05)，D-dimer水平在AAD组和APE组中差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 临床指标与D-dimer的相关性分析

D-dimer作为关键实验室检测指标，分析其与其他临床指标(包括Sema7A、CNN1)的相关性。如表3所示，Sema7A和CNN1均与D-dimer呈正相关(均P<0.001)。此外，常规实验室检测指标中，WBC、Urea、hs-CRP和NT-proBNP同样与D-dimer水平呈正相关(均P<0.05)。

2.4 AAD的危险因素分析

为明确AAD的危险因素，将是否患有AAD作为因变量，将年龄、性别、高血压、高脂血症、糖尿病、D-dimer及与D-dimer相关的临床指标(WBC、Urea、hs-CRP、NT-proBNP、Sema7A和CNN1)纳入二元单因素Logistic回归模型，结果(表4)表明，年龄、高血压、高脂血症、糖尿病、WBC、Sema7A、CNN1、D-dimer均与疾病相关(均P<0.05)。将上述变量纳入二元多因素Logistic回归模型，结果(表4)显示，在校正其他因素后，年龄、高血压、糖尿病、Sema7A、CNN1和D-dimer仍与AAD保持独立相关(均P<0.05)。其中，高血压和Sema7A、D-dimer、CNN1水平升高是AAD的独立危险因素(均P<0.05)。

2.5 Sema7A、CNN1和D-dimer对AAD的诊断效能

进一步评估生物标志物Sema7A、CNN1与D-dimer单独及联合应用对AAD的诊断价值，结果显示，Sema7A、CNN1和D-dimer鉴别诊断AAD患者和非AAD患者的AUC分别为0.870(95% CI 0.814~0.915，P<0.001)、0.726(95% CI 0.656~0.789，P<0.001)和0.836(95% CI 0.775~0.886，P<0.001)。3者联合鉴别诊断AAD患者和非AAD患者的AUC为0.910(95% CI 0.860~0.947，P<0.001)，显著高于单独指标(均P<0.05)，敏感度和特异度分别为80.0%和91.7% (表5、图3)。

2.6 Sema7A、CNN1和D-dimer单独及联合应用在鉴别AAD分型中的效能

90例AAD患者中，52例为Stanford A型AAD患者，38例为Stanford B型AAD患者，其Sema7A、CNN1和D-dimer水平见表6。进一步探究Sema7A、CNN1和D-dimer单独及联合应用在鉴别AAD分型中的效能。Sema7A、CNN1和D-dimer鉴别A型和B型AAD患者的AUC分别为0.603(95% CI 0.495~0.705，P=0.089)、0.503(95% CI 0.395~0.610，P=0.965)和0.595(95% CI 0.487~0.698，P=0.129)。3者联合鉴别A型和B型AAD患者的AUC为0.631(95% CI 0.522~0.730，P=0.030)，敏感度和特异度分别为76.9%和50.0%(表7、图4）。

3 讨 论

生物标志物是一种快速、便捷的诊断方法，近年来，血清学生物标志物在心血管疾病诊断中的作用逐渐受到重视。AAD是严重的心血管急症，D-dimer是AAD临床诊断中敏感度最高的生物标志物^[14]。AAD形成的过程中，血管内膜撕裂导致假腔形成，常伴随灌注不良和血流动力学改变，容易形成血栓，因此AAD患者中D-dimer通常升高^[15]。然而，D-dimer作为纤维蛋白降解的特异性标志物，其临床应用仍存在明显的特异性局限。当机体出现纤维蛋白溶解系统激活或血栓形成时，血浆D-dimer水平即显著升高。但现有临床研究^[16]证实，除AAD外，静脉血栓栓塞症、弥散性血管内凝血和肺栓塞等疾病同样可导致D-dimer水平异常增高。本研究发现AAD患者血浆D-dimer明显高于AMI患者，而与APE患者无显著差异，这与以往研究^[17]结果一致。

此外，本研究还探究了AAD患者血清CNN1和Sema7A的水平。本研究结果表明，AAD患者外周血Sema7A、CNN1水平明显高于AMI患者、APE患者和对照组，而Sema7A、CNN1水平在AMI患者、APE患者和对照组中无明显差异。AAD发生时，血管壁的完整性被破坏，血流动力学改变，可能影响Sema7A、CNN1的表达和释放。既往研究^[18]发现，AAD患者CNN水平均明显高于健康人群。CNN包括碱性(即CNN1)、酸性和中性3种异构体，CNN1在平滑肌中特异性高表达，参与平滑肌分化和收缩^[7]。AD患者中不同亚型CNN的血清水平存在差异，发病6 h内，与非AD患者相比，AD患者酸性CNN可升高2倍以上，碱性CNN可升高3倍以上，而中性CNN无明显改变^[8]。血管病变和炎症因子可激活平滑肌细胞，增加CNN1表达水平^[19]。Sema7A是一种膜蛋白，也可以游离的方式存在于人外周血中。近年来，Sema7A与心血管疾病的关系逐渐被揭示。当血流受干扰时，Sema7A在动脉内皮细胞中表达上调，促进WBC黏附于主动脉内皮细胞并引发炎症^[20]。此外，红细胞在剪切应激和缺氧条件下也会释放Sema7A^[21]。尽管AAD、AMI、APE均涉及体内血管病变，但AAD主要累及人体最大的血管——主动脉，其在血液循环中占据关键地位。因此，AAD发病时往往伴随着更为显著的血流动力学变化，其血管炎症反应及病理改变的范围可能更为广泛，这可能是Sema7A和CNN1在AAD患者中升高幅度更为明显的原因。

值得注意的是，在本研究中多因素Logistic回归分析显示高龄和糖尿病是AAD的独立负向预测因子(OR<1)。这一结果看似与既往流行病学认知相悖，实则归因于本研究非AAD组的特定构成(包含对照组25例、AMI组53例及APE组18例)。由于AMI患者在非AAD组中占比逾半，而高龄和糖尿病是AMI公认的强致病因素^[22]——正如基线资料所示，AMI患者的年龄和糖尿病患者比例显著高于AAD患者，这导致上述风险因素在非AAD组中的富集程度显著高于AAD组。因此，这种统计学上的“保护效应”并非意味着糖尿病降低了AAD的发病风险，而是提示在急诊胸痛的特定临床鉴别背景下，缺乏糖尿病史及发病年龄相对年轻等临床特征，在概率上更倾向于支持AAD而非AMI的诊断。此外，在校正年龄、高血压、高脂血症、糖尿病及WBC等混杂因素后，Sema7A、CNN1及D-dimer被证实为AAD的独立危险因素。

生物标志物的联合应用有助于提高疾病诊断的准确性和敏感度。既往多项研究表明，D-dimer与其他标志物联合应用可提升AAD的诊断效能。例如，一项研究^[23]发现，可溶性生长刺激表达基因2蛋白、D-dimer、巨噬细胞炎症蛋白3联合应用诊断AAD的AUC为0.940，诊断效能高于单一指标。向军等^[24]发现缺血修饰白蛋白和D-dimer 2项指标联合早期诊断AAD的AUC为0.927，其敏感度为78.87%，特异度为97.82%。此外，张丹等^[25]关注到了D-dimer、CNN和其他指标的联合应用在AAD中的诊断价值，通过测定9种血清相关标志物浓度，发现最佳早期鉴别AAD的组合为D-Dimer+基质金属蛋白酶-9+内皮素+ CNN，该模型诊断准确度高达84.98%。尽管上述模型的诊断效能均较高，但研究选取的对照组均为健康人群，其在胸痛性疾病鉴别诊断中的价值仍需进一步验证。近年多项研究围绕生物标志物组合在胸痛性疾病鉴别诊断中的价值展开深入探讨。陈彬等^[26]评估了D-dimer与系统免疫炎症指数联合模型对AAD与AMI的鉴别效能，结果表明联合检测的AUC为0.888，敏感度、特异度分别为86.3%、77.5%，但该研究未纳入肺栓塞或其他胸痛相关疾病，因此联合诊断标志物在胸痛患者鉴别诊断中的推广应用仍需进一步验证。田冬洋^[27]的研究分析了D-dimer、单核细胞/高密度脂蛋白比值(monocyte-to-high density lipoprotein ratio，MHR)、收缩压3个指标联合应用在AAD的诊断及鉴别中的价值，结果表明，3者联合鉴别诊断AAD和非AAD(包括AMI和肺栓塞患者)的AUC提升至0.789(95% CI 0.731~0.848)，高于3者单独诊断效能，但最佳截断值下敏感度和特异度分别为75.0%和76.3%，模型诊断效能中等，且可能受限于MHR的生物变异性及测量的瞬时波动特征。

目前，D-dimer、CNN1与Sema7A指标的联合应用在AAD诊断中的价值尚不明确。本研究通过ROC曲线分析发现，Sema7A、CNN1和D-dimer 3项生物指标的联合鉴别诊断AAD患者与非AAD患者时具有较高的AUC，为0.910(95% CI 0.860~0.947)，显著高于单一指标，敏感度、特异度分别为80.0%、91.7%，表明3者联合诊断可显著提高AAD的诊断效能。

既往研究^[28]报道，A型与B型AAD的临床症状相似，均以急性胸痛为主要表现。然而，二者在疾病进展和治疗策略上存在显著差异：A型AAD起病急骤、死亡率极高，需立即手术治疗；而B型AAD通常可采取药物保守治疗，必要时行胸腔内主动脉修复术。目前，AAD的临床分型完全依靠影像学检查，尚无可靠的生物标志物作为分型的辅助指标。本研究进一步探究了Sema7A、CNN1和D-dimer单独及联合应用在AD分型鉴别中的效能，结果表明，3者单独使用时对A型和B型AAD的鉴别能力有限，而联合应用则表现出一定的分型效能，其AUC为0.631(95% CI 0.522~0.730)，敏感度和特异度分别为76.9%和50.0%。该结果不仅证实了A型与B型AAD在分子水平上的表达差异，也为临床辅助分型提供了潜在的生物学标志物线索。然而，仍需要审慎解读这一结果的临床应用价值。联合模型的特异度较低(50.0%)且整体诊断效能(AUC<0.7)尚不足以支撑其成为独立的分型诊断工具。这可能主要归因于A型与B型AAD在血管壁损伤、炎症反应及凝血激活等病理机制上存在高度重叠^[28]，导致血清学生物标志物的表达差异不足以完全区分具体的解剖分型。因此，该联合指标的价值应定位为一种辅助性的“警示信号”，有助于在影像学检查前提示病变范围的可能性，督促临床医生尽快完善检查，加速临床决策流程，但最终的确诊与决策仍必须严格依赖CTA等影像学“金标准”。

但本研究也存在一些局限性，本研究仅采用了回顾性研究的方法，纳入的研究对象有限，且各组病例数差异较大。其次，本研究未对患者发病后Sema7A、CNN1和D-dimer的水平进行动态监测。后续研究将进一步增加样本数量，同时进行多中心的前瞻性研究，以完善AAD生物标志物的研究，为AAD患者的早期诊断提供更有价值的联合应用指标。

综上所述，Sema7A、CNN1和D-dimer在AAD患者中显著升高，具有重要诊断价值。Sema7A、CNN1和D-dimer的联合应用可显著提高AAD的诊断效能，也可能作为临床分型的提示性指标，为AAD的早期鉴别诊断提供了新的思路。

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基金资助

湖南省卫生健康委科研计划项目(D202311007238┫。This work was supported by the Research Plan of Hunan Province Health Commission of China ┣D202311007238)

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