CNKSR2基因变异所致Houge型X连锁综合征型智力障碍7例并文献复习

CNKSR2 gene variants causing Houge type of X-linked syndromic intellectual developmental disorder: Seven cases and literature review

摘要

目的 CNKSR2基因变异导致的Houge型X连锁综合征型智力障碍(Houge type of X-linked syndromic intellectual developmental disorder，MRXSHG)较为罕见，患者常合并难治性癫痫，易出现睡眠期癫痫性电持续状态(electrical status epilepticus during sleep，ESES)，进而加重认知损害。本研究分析7例CNKSR2基因变异导致MRXSHG患者的临床资料，并结合文献回顾，旨在为临床上诊断此类患者提供参考。 方法 回顾性分析2020年6月至2025年11月在中南大学湘雅医院儿童医学中心诊治的7例经全外显子组测序确诊为CNKSR2基因突变患儿的临床资料，并回顾相关文献(15篇文献，包含42例患者)，共总结分析49例患者的资料。 结果 患者年龄范围为4月龄至62岁，男女比例为11.2꞉1。患者主要临床表现包括全面发育迟缓/智力障碍(100%，49/49)、癫痫(91.8%，45/49)、注意缺陷多动障碍(77.6%，38/49)、语言缺失(75.5%，37/49)、睡眠障碍(28.6%，14/49)。少数还伴有喂养困难(12.2%，6/49)、孤独症谱系障碍(10.2%，5/49)、肌张力改变(6.1%，3/49)、小头畸形(6.1%，3/49)及面部畸形(4.1%，2/49)。在有睡眠期脑电图资料的36例患者中，16例(44.4%)存在ESES。本中心的4例患者合并身材矮小和/或营养不良，在既往文献中未见报道。在已知癫痫转归的34例患者中，14例(41.2%)经丙戊酸钠、卡马西平或拉莫三嗪等治疗后发作控制；16例(47.1%)为难治性癫痫；其余4例(11.8%)未治疗、发作状态不明或仍在调整治疗方案。 结论 对于存在智力障碍、语言发育迟缓突出，尤其合并难治性癫痫及ESES的男性患者，需考虑CNKSR2基因变异所致MRXSHG的可能，建议通过遗传检测予以确诊，并提供优生优育指导。

Abstract

Objective Houge type of X-linked syndromic intellectual developmental disorder (MRXSHG) caused by CNKSR2 gene variants is a rare neurodevelopmental disorder. Patients commonly present with refractory epilepsy and are prone to developing electrical status epilepticus during sleep (ESES), which may further aggravate cognitive impairment. This study analyzes 7 patients with CNKSR2 gene variants causing MRXSHG, combined with a literature review, aiming to provide a reference for the clinical diagnosis of similar patients. Methods A retrospective analysis was conducted on the clinical data of 7 children diagnosed with CNKSR2 gene mutations by whole‑exome sequencing at the Children’s Medical Center, Xiangya Hospital, Central South University, from June 2020 to November 2025. Combined with a literature review (15 publications involving 42 patients), a total of 49 patients were summarized and analyzed. Results The reported age ranged from 4 months to 62 years, with a male-to-female ratio of 11.2꞉1. Major clinical manifestations included global developmental delay/intellectual disability (100%, 49/49), epilepsy (91.8%, 45/49), attention deficit hyperactivity disorder (77.6%, 38/49), absence of speech (75.5%, 37/49), and sleep disturbances (28.6%, 14/49). Among 36 patients with available sleep electroencephalogram data, 16 (44.4%) exhibited ESES. A minority of patients also presented with feeding difficulties (12.2%, 6/49), autism spectrum disorder (10.2%, 5/49), abnormal muscle tone (6.1%, 3/49), microcephaly (6.1%, 3/49), and facial dysmorphism (4.1%, 2/49). Four patients from our center exhibited short stature and/or malnutrition, which have not been previously reported. Among 34 patients with known epilepsy outcomes, 14 (41.2%) achieved seizure control with valproate, carbamazepine, or lamotrigine; 16 (47.1%) had refractory epilepsy; and 4 (11.8%) were untreated, had unclear seizure status, or were still undergoing treatment adjustment. Conclusion For male patients presenting with intellectual disability and prominent language delay, particularly those with refractory epilepsy and ESES, MRXSHG caused by CNKSR2 variants should be considered. Genetic testing is essential for definitive diagnosis and for providing genetic counseling.

Graphical abstract

关键词

CNKSR2基因 / Houge型X连锁综合征型智力障碍 / 癫痫 / 注意缺陷多动障碍 / 睡眠期癫痫性电持续状态

Key words

CNKSR2 gene / Houge type of X-linked syndromic intellectual developmental disorder / epilepsy / attention deficit hyperactivity disorder / electrical status epilepticus during sleep

智力障碍(intellectual disability，ID)是全球儿童主要致残原因之一，其病因复杂，涉及遗传和环境等多种因素，临床异质性强。遗传性因素约占不明原因ID的50%^[1]，其中X连锁智力障碍(X-linked intellectual disability，XLID)占男性ID患者的10%~12%，目前已发现超过162个位于X染色体上的基因与ID有关^[2]。2012年Houge等^[3]首次报道CNKSR2基因变异患者可出现ID、癫痫等表现，随着更多的病例报道^[3-4]，CNKSR2被证实为XLID的致病基因之一。2017年在线人类孟德尔遗传数据库将其收录并命名为Houge型X连锁综合征型智力障碍(Houge type of X-linked syndromic intellectual developmental disorder，MRXSHG)。MRXSHG的临床表型包括ID、早发性癫痫和语言发育迟缓，可合并注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)^[3-4]。笔者报告7例CNKSR2基因变异的病例，并结合相关文献总结其临床特点、基因变异特征及治疗方法，以提高临床医师对该病的认识和管理水平。

1 对象与方法

1.1 伦理声明

本研究方案已得到中南大学湘雅医院医学伦理委员会批准(审批号：伦审科快第202310892)，且所有患儿监护人均签署了知情同意书。

1.2 对象

收集2020年6月至2025年11月在中南大学湘雅医院儿童医学中心(以下简称“本中心”)诊治的7例经全外显子测序确诊为CNKSR2基因突变患儿的临床资料(其中4例为稿件返修期间补充纳入)，7例随访数据均更新至2025年11月。

1.3 方法

1.3.1 临床资料收集

通过门诊复诊或住院随访收集患儿的临床资料，并利用电话或微信进行随访信息补充。建立病例报告表(case report form，CRF)，详细记录患儿年龄、性别、出生日期、联系方式、起病年龄、临床表型、个人史、既往史、家族史、临床检查与检验结果及治疗情况等信息。

1.3.2 基因检测

采用全外显子组测序(家系或单人)进行基因检测，依据美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG)指南对检出的基因变异进行致病性评估。

1.3.3 文献复习

分别以“CNKSR2 gene mutation”和“Houge type of X-linked syndromic intellectual developmental disorder”为英文关键词检索PubMed数据库；以“CNKSR2基因变异”和“Houge型X连锁综合征型智力障碍”为中文关键词检索万方数据库、中国知网、维普中文期刊及中华医学期刊全文数据库。检索时间为建库至2024年9月。

2 结 果

2.1 一般情况

7例CNKSR2基因变异导致的MRXSHG患儿均为男性，均存在发育迟缓，确诊MRXSHG的年龄为1.5~9.5岁。所有患儿均为足月出生，出生时无缺血缺氧病史。例1出生后因“新生儿肺炎、ABO溶血”住院治疗，其余6例无特殊既往史。7例患儿父母均非近亲结婚。家族史方面：例2外祖父和父亲的姑母有精神病史，长期服用药物控制病情；例3母亲存在ID，表现为计算不能、表达困难，生活可自理；例5~7为同一家系(图1)，其母亲有1例不良孕产史(孕16周因唐氏筛查高风险行人工流产)；其余患儿无相关家族史。

2.2 临床表型特点

发育情况：7例患儿均存在运动及认知发育落后，起病年龄为3~9月龄，各能区发育不平衡，以语言发育落后最为突出。3例(例1、2、5)语言呈重度至极重度落后，2例(例3、例6)语言功能缺失，2例(例4、例7)语言重度落后；此外，例7还存在运动中度落后。末次随访年龄为2岁1个月至13岁，功能损害持续存在。根据ID严重程度进行分级：例1、3、5、6、7为重度ID；例2、4为中度ID(表1)。

癫痫：除例6未出现癫痫发作，其余6例患儿出现癫痫发作，起病年龄为25日龄至5.5岁。发作类型多样，包括全面性强直发作(generalized tonic seizure，GT)4例、局灶性发作(focal seizures，FS)1例、FS继发GT 1例、FS继发全面性强直-阵挛发作(generalized tonic-clonic seizure，GTC)1例、典型失神发作(typical absence seizure，TA)1例。其中2例(例1、例4)出现2种发作类型(表1)。

其他表型：5例合并ADHD，4例营养不良，3例小头畸形，3例身材矮小，1例孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD)(表1)。

脑电图：6例患儿(例1~5、例7)至少行1次4 h视频脑电图监测，主要表现为多灶性癫痫样放电，未观察到睡眠期癫痫性电持续状态(electrical status epilepticus during sleep，ESES)或睡眠中持续性棘慢波(表1)。

2.3 CNKSR2 基因变异特点

全外显子组测序共检出CNKSR2基因(NM_014927.5)5个变异(表1)，分别为c.1684C>T(p.Arg562*)、c.1102G>T(p.Gly368*)、c.1658-3_1676del、c.1557dupA(p.Leu520Thrfs*53)、c.2134C>T(p.Arg712*)，均位于富含脯氨酸的基序区域。在7例患儿中，5例携带无义变异，1例携带移码变异，1例携带剪接变异。除c.2134C>T为已报道的致病变异外(PMID：28098945)，其余均为未报道的变异。根据ACMG指南，除例3外，其余6例患者的变异位点为致病性变异；例3的变异位点为可能致病性变异，该变异位于14号内含子与15号外显子交界区域，属于经典剪接位点变异。笔者利用3种生物信息学工具进行预测，结果均提示该变异影响剪接：1)FruitFly在线剪接位点预测工具显示，变异后原有受体剪接位点的置信分值降低0.97，提示影响剪接；2)SpliceAI在线工具显示，变异后原有受体剪接位点的置信分值降低0.96，并产生1个新的受体剪接位点(置信分值为0.97)，亦提示影响剪接；3)RDDCSC工具预测结果为内含子滞留或外显子跳跃，同样支持影响剪接。综上所述，该变异致病可能性大。

2.4 文献复习结果

共检索到15篇英文文献[3-17]，累计报道42例患者，包括6个家系(17例)和25例散发病例，临床资料总结见附表1(https://doi.org/10.57760/sciencedb. xbyxb.00101)，变异位点分布见图2。结合本文报道的7例患者(4例散发，1个家系)，总计49例，其中男性45例，女性4例，年龄范围为4月龄至62岁。

主要临床表现如下：1)全面发育迟缓/ID发生率为100%(49/49)，其中95%以上患者在抽搐发作前即已存在全面发育迟缓，仅2例散发病例在抽搐发生前精神运动发育正常^[9]。男性患者表型较女性更为严重，同一家系中母亲多为携带者，通常无神经系统表现，少数可表现为轻至中度ID。本文报道的7例患者临床表现与MRXSHG表型一致，均存在较严重的ID。2)癫痫发生率为91.8%(45/49)，其中34例患者有详细资料，发病年龄从新生儿期至成年期不等，高发年龄为2~3岁。发作类型包括强直-阵挛(52.9%，18/34)、失神/不典型失神(47.1%，16/34)、GT(47.1%，16/34)、局灶性/复杂FS(44.1%，15/34)、痴笑发作(14.7%，5/34)、跌倒/失张力发作(8.8%，3/34)、肌阵挛发作(8.8%，3/34)和阵挛发作(5.9%，2/34)。14例(41.2%，14/34)患者的癫痫发作得到了控制，丙戊酸钠^{[4, 10]}、卡马西平^[4]或拉莫三嗪^[3]对部分患者治疗有效。16例(47.1%，16/34)为难治性癫痫，余1例(2.9%)未接受治疗，1例(2.9%)癫痫发作状态不明，2例(5.9%)仍在调整治疗方案。值得注意的是，文献[4, 9]报道的老年患者，尽管在儿童或青少年期存在难治性癫痫，但随着年龄增长发作可以逐步缓解。本研究中的3例(例1、2、5)患者治疗后仍有发作但频率不高，例4治疗后发作得到控制，例3未治疗自行缓解。3)语言缺失发生率为75.5%(37/49)，表现为几乎不发音，或仅能发出无意义的非自主性声音。癫痫发作可加重语言发育落后，导致语言发育倒退或完全缺失，这是该基因变异的突出特点。本研究中的7例患者均存在语言发育落后，其中2例几乎无自发音，或无有意义单词表达。4)ADHD(77.6%，38/49)，患者到学龄期或青少年期出现注意力无法集中和/或多动表现。本中心5例存在ADHD，回顾文献[4]，合并ADHD患者可接受哌甲酯等治疗。5)ESES/慢波睡眠中持续棘慢波(continuous spike and waves during slow sleep，CSWS)发生率为44.4%(16/36)，发病年龄为5~10岁(平均5.3岁)，极少数在5岁以前出现，抗癫痫发作药物对ESES效果不佳。6)睡眠障碍发生率为28.6%(14/49)，表现为睡眠中频繁觉醒或入睡困难，原因尚不明确。7)其他表型，喂养困难(12.2%，6/49)、ASD(10.2%，5/49)、肌张力改变(6.1%，3/49)、小头畸形(6.1%，3/49)、面部畸形(4.1%，2/49)。此外，本研究中的4例患者首次就诊时均发现存在体格发育问题。

3 讨 论

CNKSR2基因定位于X染色体p22.12区域，包含22个外显子，编码由1 034个氨基酸组成的Ras激酶抑制因子连接增强蛋白2(connector enhancer of kinase suppressor of Ras-2，CNK2)。该蛋白在海马、杏仁核和小脑等区域广泛表达^[18]，可作为突触蛋白参与RAS-丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号转导的下游通路，调节神经元复杂性、突触形成以及神经元增殖、迁移、分化和死亡^[19-20]；通过与Densin-180、突触脚手架分子(synaptic scaffolding molecule，S-SCAM)及突触后密度蛋白95(postsynaptic density protein 95，PSD-95)结合，调节神经元突触后蛋白复合物的聚集^[20-21]；通过影响神经元、突触后蛋白复合物聚集等影响大脑功能，导致神经发育障碍和癫痫。随着相关病例报道，笔者发现CNKSR2基因变异导致的MRXSHG，除表现为ID和癫痫外，大部分患者合并ADHD，脑电图可出现ESES、CSWS等特异性改变，也可出现ASD^[5-6]、睡眠障碍^[3-5]，少数可出现面部畸形^[8]、肌张力障碍^[12]、新生儿期喂养困难^[5]等问题。

PubMed和人类基因突变数据库(Human Gene Mutation Database，HGMD)共收录58个CNKSR2基因变异，加上本研究中4个未报道的变异，共62个变异，其中20个无义变异，14个移码变异，10个剪切位点变异，9个错义变异，8个大片段缺失，1个同义变异(预测致病性可能为良性变异)。目前暂未见898号氨基酸以后的致病性缺失变异，可能与CNKSR2编码不同CNK2蛋白亚型有关。总结已报道的CNKSR2变异相关神经发育和癫痫病例发现，其主要的致病分子机制为功能丧失。在CNKSR2变异导致的以GDD/ID为核心表型的综合征中，其变异类型以剪切和无义为主，其次是移码和错义变异^{[3-6, 8-9, 12]}，变异热点集中在编码PH(Pleckstrin homology)结构域和C-端PH结构域下游区域的位置。而以癫痫、ESES/CSWS为核心表型的其他综合征，变异类型多为移码和大片段缺失，剪切和无义变异较少见^{[5, 7, 10]}，变异在N-端的不育α基序(Sterile alpha motif，SAM)和CNK中的保守区域(conserved region in CNK，CRIC)、C-端富含脯氨酸基序(proline-rich motif，PPPP)常见，移码和缺失变异会导致翻译提前终止，出现结构异常的CNK2蛋白，进而影响RAS-MAPK信号转导，导致突触信号转导异常，从而增加神经元的兴奋性，最终引发癫痫发作^[6]。在家系分析中，大多数女性携带者表型正常，少数出现热性惊厥^[7]。但也有病例报道^[7-9]发现，携带CNKSR2致病性杂合变异的女性可出现ID和癫痫。X染色体倾斜失活可能是导致外显率差异的根本原因。

本研究中患儿的临床表型与既往报道一致，其中4例首次就诊时发现体格问题。Higa等^[5]队列中4例患者存在严重的喂养困难，但随访中未发现其存在体格发育异常，其他研究队列报道的患者身高、体重也在正常范围内，体格发育障碍是否为MRXSHG的表型之一仍需要更多的临床数据证实。MRXSHG无特异性治疗，主要是对症处理，如抗发作药物治疗抽搐、胃管或鼻饲改善喂养问题、哌甲酯改善注意缺陷或多动症状等。关于患者的预后，从Vaags等^[4]报道的成人病例来看，癫痫发作可自行缓解，但ID改善不明显，需要家庭长期照顾。本研究中的患儿最长随访5年，其功能损害持续存在，甚至随着年龄增长，落后程度越来越严重。

本研究总结了CNKSR2基因变异的临床表型和基因变异谱。临床上，以ID和/或癫痫、注意缺陷或多动障碍首诊，智力评估以语言落后最突出，运动等方面落后不显著的患者，尤其是脑电图呈现ESES、CSWS的患者，可考虑CNKSR2基因变异导致的MRXSHG，遗传学检查能帮助确诊、指导优生优育。同时，该基因变异可能导致喂养困难、身材矮小、营养不良等症状，一旦确诊，营养支持和生长发育监测也需被重视。

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基金资助

国家自然科学基金(82471488┫。This work was supported by the National Natural Science Foundation of China ┣82471488)

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