收缩压变异性和睡眠模式对脑卒中的联合预测作用

Joint predictive effect of systolic blood pressure variability and sleep patterns on stroke

摘要

目的 收缩压变异性(systolic blood pressure variability，SBPV)和不良睡眠模式已被确定为脑卒中的危险因素，但二者同时存在是否会加重脑卒中风险目前尚不清楚。本研究旨在探讨这2种因素对脑卒中的联合预测作用。 方法 本研究纳入英国生物样本数据库中的219 376名参与者。SBPV为研究前5年内收缩压测量≥3次、范围在60~300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的所有记录的标准差。根据SBPV的四分位数将参与者分为4个四分位组(第1、2、3、4四分位组)。基线时采用问卷调查收集睡眠类型、睡眠时长、失眠、打鼾和日间嗜睡5个睡眠特征。参与者每遇到1个健康睡眠特征就得1分，最高累积得分为5，然后将其分为3组：健康睡眠模式组(4~5分)、中等睡眠模式组(2~3分)和不良睡眠模式组(0~1分)。采用Cox比例风险模型评估SBPV和睡眠模式对脑卒中的联合预测作用。 结果 在完全调整协变量后，与健康睡眠模式且SBPV位于第1四分位组的参与者相比，中等睡眠模式且SBPV处于第2、3和4四分位组的参与者脑卒中发病风险分别增加22%(95% CI 1.05~1.41)、27%(95% CI 1.10~1.47)和38%(95% CI 1.20~1.60)；不良睡眠模式且SBPV处于第3、4四分位组的参与者脑卒中风险增加47%(95% CI 1.17~1.84)、80%(95% CI 1.47~2.21)。SBPV与睡眠模式存在显著的相乘交互作用(P<0.05)。 结论 SBPV和不良睡眠模式对脑卒中存在相乘交互预测作用，提示同时改善SBPV和睡眠模式的重要性。

Abstract

Objective Systolic blood pressure variability (SBPV) and unhealthy sleep patterns have been identified as risk factors for stroke. However, whether the coexistence of these two factors further increases the risk of stroke remains unclear. This study aims to investigate the joint predictive effect of these two factors on stroke. Methods A total of 219 376 participants from the UK Biobank were included in this study. SBPV was defined as the standard deviation of all systolic blood pressure measurements recorded within the previous 5 years, with at least three measurements ranging from 60 to 300 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa). Participants were categorized into 4 quartile groups (Q1 to Q4) according to the quartiles of SBPV. At baseline, 5 sleep characteristics were collected through questionnaires: chronotype, sleep duration, insomnia, snoring, and daytime sleepiness. Participants received 1 point for each healthy sleep characteristic, with a maximum cumulative score of 5. Based on the total score, participants were classified into 3 groups: healthy sleep pattern group (4 to 5 points), intermediate sleep pattern group (2 to 3 points), and poor sleep pattern group (0 to 1 point). Cox proportional hazards models were used to evaluate the joint predictive effect of SBPV and sleep patterns on the risk of stroke. Results After full adjustment for covariates, compared with participants with a healthy sleep pattern and SBPV in the first quartile (Q1), those with an intermediate sleep pattern and SBPV in the second, third, and fourth quartiles had a 22% (95% CI 1.05 to 1.41), 27% (95% CI 1.10 to 1.47), and 38% (95% CI 1.20 to 1.60) increased risk of stroke, respectively. Participants with a poor sleep pattern and SBPV in the third and fourth quartiles had a 47% (95% CI 1.17 to 1.84) and 80% (95% CI 1.47 to 2.21) higher risk of stroke, respectively. A multiplicative interaction between SBPV and sleep patterns was observed (P<0.05). Conclusion SBPV and poor sleep patterns have a multiplicative interactive predictive effect on stroke risk, highlighting the importance of simultaneously improving SBPV and sleep patterns.

Graphical abstract

关键词

血压 / 睡眠 / 脑卒中 / 风险 / 队列研究

Key words

blood pressure / sleep / stroke / risk / cohort study

脑卒中因其高发病率和高病死率，在全球范围内逐渐成为一个严重的问题。此外，它也是致残的主要原因之一，每年要花费大量的医疗费用^[1-2]。人体的血压随着环境、生理和情绪因素的变化而动态波动^[3]。血压变异性(blood pressure variability，BPV)是指维持器官充分灌注的血压变化指标，代表了心血管系统功能的一种动态的、特征性的生理特征^[4-6]。不同地区、不同个体的BPV差异较大。收缩压变异性(systolic blood pressure variability，SBPV)与脑卒中风险相关^[7]，其影响大于血压平均值和绝对值^[8]。此外，人们越来越认识到睡眠是影响健康的重要因素，一些研究^[9-16]表明，不健康的睡眠特征，如不适当的睡眠时间、失眠、打鼾、白天嗜睡和晚睡均与脑卒中风险增加相关。为了更准确地调查睡眠特征，有学者^[16-19]提出了睡眠模式的概念，从早睡、适当的睡眠时间、无失眠、无打鼾、无白天频繁嗜睡5个方面进一步评估个体的睡眠模式，结果表明健康的睡眠模式可以降低脑卒中风险。睡眠模式与SBPV之间存在交互作用：一方面，睡眠中频繁觉醒、睡眠时长不当、睡眠不规律、睡眠质量差、失眠、打鼾等不健康的睡眠特征可造成SBPV增加，影响心血管健康^[20-32]；另一方面，长期高水平的SBPV可能会影响脑血流的稳定性和脑血管系统的自动调节，从而影响睡眠状态。两者有共同的促脑卒中发生的潜在机制，如自主神经功能改变、交感神经活性增加、内皮细胞的氧化应激、血管重塑、动脉僵硬和炎症反应^{[22, 25, 33-36]}。

虽然睡眠与SBPV之间的关联已经得到了广泛的评估，但以往的脑卒中研究^{[19, 35, 37-42]}大多集中在单一因素的影响，它们对脑卒中的联合效应需要进一步研究，以评估脑卒中风险和识别高危人群。作为一种可改变的生活方式，健康的睡眠模式可以降低SBPV，降低脑卒中和死亡的发生率。较低的SBPV也有助于改善睡眠，降低脑卒中和死亡风险。本研究旨在探讨这2种因素对脑卒中的联合预测作用，以帮助临床医师确定脑卒中管理的目标人群并提供预防策略。

1 对象与方法

1.1 伦理声明

本研究已获得西北多中心研究伦理委员会批准(审批号：84443)。所有参与者均签署知情同意书。

1.2 对象

本研究纳入的人群均来自英国生物样本(UK Biobank，UKB)数据库，有关UKB数据库及其详细信息在之前的研究^[43]中已有报道。作为一项大型前瞻性队列研究，UKB于2006年至2010年从英国22个研究评估中心招募了约500 000例39~74岁的参与者。参与者在基线时完成了详细的社会人口学特征和病史的问卷调查，并进行了生物样本检测和身体测量。通过后续随访获得参与者的疾病和死亡记录。

本研究纳入了219 376例具有初级保健数据的参与者，排除了基线时有脑卒中的参与者(4 180例)、睡眠数据或其他协变量数据缺失的参与者(40 881例)以及基线日期之前5年内血压记录少于3次的参与者(88 782例)。最终纳入85 533例参与者。详细的纳入和排除标准见图1。

1.3 主要变量评估

本研究的主要变量是SBPV和睡眠模式。测量研究前5年内参与者的收缩压，范围为60~300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，记录≥3次，计算所有个体收缩压的标准差，即为SBPV^[44]。根据SBPV的四分位数，将参与者分为第1、2、3、4四分位组。通过触摸屏问卷收集基线(2006至2010年)睡眠信息，包括睡眠类型、睡眠时长、失眠、打鼾和白天嗜睡5个睡眠特征，UKB数据库中对应代码字段分别为(1 180、1 160、1 200、1 210和1 220)。健康睡眠模式的判定参考文献[19]和Fan等^[45]制订的标准。5种睡眠特征和健康睡眠模式定义的具体信息见附表1(https://doi.org/10.57760/sciencedb.xbyxb.00199)。每项健康睡眠特征得分为1，总分最高可达5。根据最终得分将参与者分为3组：健康睡眠模式组(4~5分)、中等睡眠模式组(2~3分)和不良睡眠模式组(0~1分)。

1.4 结局和终点

研究结局为脑卒中，编码为I60~I69。脑卒中及协变量中其他疾病的诊断标准基于国际疾病分类第10版(ICD-10)，疾病信息来源于自我报告、初级保健数据、住院患者数据和死亡记录。住院患者数据可以从医院电子记录中获得。死亡信息和日期来源于国家卫生服务信息中心(英格兰和威尔士)和国家卫生服务中心登记系统(苏格兰)。随访终点是发生脑卒中、参与者死亡或终止随访(2021年6月1日)。随访时间为随访终点与入组日期之间的差值。

1.5 协变量的评估

协变量信息包括社会人口学特征、生活方式和临床资料。社会人口学特征包括性别(男/女)、年龄、民族(白种人/非白种人)、受教育程度(高等/中等/较低程度教育)和汤森剥夺指数(Townsend deprivation index，TDI)；生活方式包括吸烟(从不或以前吸烟/现在吸烟)、饮酒(从不/适度饮酒/过度饮酒)、饮食(健康饮食/不健康饮食)和体力活动(适度身体活动/不适度体力活动)；临床资料包括体重指数(body mass index，BMI)、平均收缩压、降压药物、心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)家族史、糖尿病、冠心病(coronary heart disease，CHD)、高脂血症、抑郁、肿瘤史等。其中，TDI可从UKB中直接获取，用来评估参与者的社会经济地位，TDI越高表示社会经济地位越低。饮酒频率根据参与者每周饮酒是否超过3次分为适度饮酒(每周<3次)和经常饮酒(每周≥3次)，每周饮酒0次为从不饮酒。在体力活动的评估方面，通过评估参与者的体力活动情况是否符合《2019年英国体力活动指南》所规定的标准(每周150 min步行或中等活动或75 min剧烈活动)来判定参与者是否进行了适度的体力活动。对于未完成此项问卷或无法通过问卷信息判断体力活动程度的参与者，我们也可以通过另一项问卷的内容，计算其总的体力活动时长，再根据上述标准判断其是否进行了适度的体力活动。至于饮食的评判，UKB统计了参与者日常饮食的营养素分类(分为水果和蔬菜、鱼、加工的肉类和红肉)及摄入量，再根据《美国心脏协会(American Heart Association，AHA)指南》所规定的标准来计算其健康饮食评分，大致分为3项，每满足一项计1分：1)总水果蔬菜摄入量每天大于4.5片/份(3勺蔬菜计1份)；2)鱼类大于2次/周；3)加工肉类≤2次/周和/或红肉≤5次/周(加工肉类和红肉的摄入条件都需要满足)；若该评分≥2，则认为参与者拥有相对健康的饮食。代码信息和定义详见附表2(https://doi.org/10.57760/sciencedb.xbyxb.00199)。

1.6 统计学处理

根据不同程度的SBPV和不同的睡眠模式进行分组，描述其基线特征。连续变量以均数±标准差表示，分类变量以频数(率)表示，分别用Kruskal-Wallis H检验和χ²检验分析组间差异。

采用Cox比例风险模型评估SBPV和睡眠模式与脑卒中的关系，计算风险比(hazard ratio，HR)及其95%可信区间(confidence interval，CI)，并建立3个多变量调整模型。模型1：针对年龄和性别进行校正。模型2：在模型1的基础上进一步校正种族、吸烟、BMI、饮酒、教育、TDI、饮食和体力活动。模型3：在模型2的基础上进一步校正高脂血症、CVD家族史、平均收缩压、糖尿病、冠心病、抑郁、癌症史和抗高血压药物使用情况。3种模型均采用Cox比例风险模型进行单因素及多因素分析，将SBPV和睡眠模式同时纳入模型进行相互调整。

采用相乘和相加交互作用模型评估SBPV和睡眠模式的联合作用是否影响脑卒中的发生，在完全校正模型中添加多水平交叉乘积项来评估SBPV和睡眠模式之间的交互作用。采用似然比检验评估是否存在相乘交互作用，P_交互作用<0.05表示存在相乘交互作用。采用相加交互作用模型，计算交互作用的超额相对危险度(relative excess risk due to interaction，RERI)及其95% CI、归因交互作用比例(attributable proportion due to interaction，AP)及其95% CI、交互作用指数(synergy index，S)及其95% CI。如果RERI和AP不等于0(95% CI不包含0)，S大于1(95% CI不包含1)，则认为存在相加交互作用。最后，根据不同的SBPV水平和睡眠模式将参与者分为12组，进一步评估各因素的联合效应。以健康睡眠模式且SBPV处于第1四分位组的参与者为参照组，对模型3中涉及的混杂变量进行校正分析。

采用敏感性分析评价结果的稳健性。1)进一步分析收缩压变窄至90~180 mmHg时2个主要因素(SBPV与睡眠模式)的相加和相乘交互作用；2)排除重复记录收缩压者，重复记录定义为参与者研究前5年内出现完全一致的收缩压记录；3)为了排除短期混杂因素的干扰，本研究进一步剔除了随访2年内死亡及2年内发病的参与者。以上均采用R软件4.4.1进行统计分析，双侧P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

本研究共纳入85 533例参与者，中位随访时间为13.6年，观察到脑卒中9 889例。表1描述了不同SBPV参与者的基线特征。与SBPV较低(第1四分位组)的参与者相比，SBPV较高的参与者年龄较大，男性比例较高，平均收缩压较高，受教育程度较低，BMI较高，TDI更高，拥有健康饮食和从不/适度饮酒的人较多，进行适度体力活动较少，服用各种降压药较多，有CVD家族史、合并糖尿病、CHD、高脂血症和癌症的可能性较大；拥有健康睡眠模式的参与者更少；而在人种、抑郁症疾病史和吸烟情况的基线分布中存在异质性，表现为第1四分位组和第4四分位组具有相似的分布特点，与这2组相比，SBPV处于第2和第3四分位组的参与者白种人占比更低，从不或以前抽烟人数更多，更有可能合并抑郁症(均P<0.05)。

表2描述了不同睡眠模式参与者的基线特征。与健康睡眠模式的参与者相比，中等及不良睡眠模式的参与者男性比例更高，白种人占比更少，平均收缩压及SBPV更高，TD1更高，受教育程度更低，BMI更高，现在吸烟的可能性更大，饮食不健康者更多，适度体力活动者更少，服用各种抗高血压药物的可能性更大，有更多的CVD家族史和更多的共病，如糖尿病、CHD、高血压、高脂血症、抑郁症和癌症；而在年龄和饮酒情况的基线分布中存在异质性，中等睡眠模式的参与者从不/适度饮酒的参与者低于其余2组，不良睡眠模式的参与者的年龄低于其余2组(均P<0.05)。

SBPV和脑卒中睡眠模式的Kaplan-Meier曲线见图2。与SBPV第1四分位组相比，SBPV较高的参与者在随访期间发生脑卒中的概率较高；与健康睡眠模式相比，中等和不良睡眠模式的参与者脑卒中风险也增加。

在对SBPV和睡眠模式进行校正后，Cox分析发现较高的SBPV和不良睡眠模式与脑卒中呈正相关(表3)。与SBPV第1四分位组相比，完全校正混杂因素后(模型3)，第2四分位组脑卒中风险增加13%(95% CI 1.03~1.23)，第3四分位组增加18%(95% CI 1.08~1.29)，第4四分位组增加29%(95% CI 1.18~1.41)。与健康睡眠模式相比，中等睡眠模式的脑卒中风险增加13%(95% CI 1.06~1.21)，不良睡眠模式的脑卒中风险增加27%(95% CI 1.14~1.43)。SBPV越高、睡眠模式越差，相应的脑卒中风险越高。

SBPV和睡眠模式对脑卒中风险存在显著的相乘交互作用(P<0.05)。然而，相加交互作用不具有统计学意义(P>0.05，表4)。

图3显示了在完全调整协变量的情况下，SBPV和睡眠模式对脑卒中的联合预测效应，具体的事件/暴露人数统计见附表3(https://doi.org/10.57760/sciencedb. xbyxb.00199)。以SBPV处于第1四分位组的健康睡眠模式为参照，中等睡眠模式且SBPV处于第2、3和4四分位组的脑卒中发病风险分别增加22%(95% CI 1.05~1.41)、27%(95% CI 1.10~1.47)和38% (95% CI 1.20~1.60)；不良睡眠模式下，SBPV处于第3、4四分位组的脑卒中发病风险分别增加47% (95% CI 1.17~1.84)和80%(95% CI 1.47~2.21)。但在其他组中没有观察到显著差异。

采用模型3进行敏感性分析。当收缩压范围缩小为90~180 mmHg，或排除有重复收缩压记录的参与者，或排除随访2年内死亡及2年内发病的参与者时，充分校正协变量信息后，Cox分析结果与主分析具有相同的趋势(附表4~6，https://doi.org/10. 57760/sciencedb.xbyxb.00199)，此外SBPV与睡眠模式之间的相乘交互作用仍然存在，而不是相加交互作用(附表7~9，https://doi.org/10.57760/sciencedb.xbyxb.00199)，2因素与脑卒中的联合效应减弱，但仍显著(附图1~3，https://doi.org/10.57760/sciencedb.xbyxb.00199)，其中敏感性分析的人数具体数据集变化见附表10(https://doi.org/10.57760/sciencedb.xbyxb. 00199)。

3 讨 论

本研究探讨了SBPV和睡眠模式与脑卒中的独立和联合效应。较高的SBPV和不良睡眠模式与脑卒中风险增加相关。当以脑卒中作为结局变量时，SBPV与睡眠模式存在相乘交互作用，中等和不良睡眠模式联合SBPV第3四分位数组的联合效应分别为27%和47%，联合SBPV第4四分位数组的联合效应分别为38%和80%。中等睡眠模式联合SBPV第2四分位组联合效应为22%。

基线数据显示，SBPV和睡眠模式在不同年龄、性别、平均血压、体重、生活方式、CVD家族史、CVD史、抑郁和癌症相关的人群中的分布相似，表明拥有较大SBPV和不良睡眠模式的人群存在较大重叠，这与之前的研究^{[20, 23, 27]}一致。不同的是，在睡眠模式组，相比于健康睡眠模式，中等睡眠及不良睡眠者从不/适度饮酒的占比更高，原因可能是适量的酒精可以减少入睡时间，帮助更快入睡，尤其是会给参与者一种“睡得更深”的主观感觉，由于本研究的睡眠特征的数据大部分来源于问卷调查，因此可能出现这样的基线特征^[46]。Kollias等^[47]认为，SBPV具有超出平均血压水平之外的独立预后价值，尤其在改善高血压患者的风险分层方面发挥着重要作用。

在3个渐进模型中，相互校正SBPV和睡眠模式并校正混杂变量后的结果显示，分别以健康睡眠模式、SBPV处于第1四分位组为参照，其他睡眠模式、SBPV四分位组均与脑卒中风险增加相关，且随着SBPV的升高和睡眠模式的恶化，脑卒中风险呈剂量依赖性增加。在校正更多因素后，脑卒中风险有所降低，但仍显著。既往研究^{[35, 37-41]}也表明SBPV与脑卒中相关。Pringle等^[39]的研究表明夜间SBPV增加是单纯收缩期高血压患者脑卒中的独立危险因素。Hata等^[40]通过回顾性病例对照试验证明办公室SBPV是脑梗死的独立危险因素。发表在《柳叶刀》杂志上的另一项大型研究^[38]表明，办公室SBPV和最高收缩压是脑卒中的强预测因素，独立于平均收缩压。基于UKB数据库的研究^{[19, 42]}表明，与不良睡眠模式相比，健康睡眠模式可将高血压患者的脑卒中风险降低20%，将一般人群的脑卒中风险降低25%。此外，与睡眠模式始终不良的参与者相比，睡眠模式始终健康的参与者的脑卒中风险降低了44%^[17]。这些发现在一定程度上支持本研究结果。本研究还对SBPV和睡眠模式进行了相互校正，消除了这2个因素之间的潜在影响，增加了结果的可信度。

SBPV和睡眠模式之间也存在相乘交互作用，即联合暴露的相对风险大于2种因素单独暴露风险的乘积。大量研究^{[20-23, 27-28]}表明，SBPV与睡眠质量、睡眠时间过短/过长、打鼾、失眠、睡眠模式不规则相互作用，均是CVD的危险因素。长睡眠时间和慢性失眠已被证明与较高的办公室SBPV相关，并具有协同作用^[27]。然而，目前尚无研究分析SBPV和睡眠模式对CVD的联合作用。本研究结果表明，与健康睡眠模式且SBPV位于第1四分位的参与者相比，不良睡眠模式且SBPV位于第4四分位的参与者发生脑卒中的风险增加了80%。当收缩压范围缩小为90~180 mmHg，排除重复记录和随访2年内死亡的参与者后，联合效应未发生明显变化，证明研究结果具有稳定性。因此，本研究更重要的意义在于，改善睡眠模式或降低SBPV不仅可以降低各因素对脑卒中风险的独立影响，还可以降低联合暴露的风险，可能为预防脑卒中的有效措施。

目前普遍认为，SBPV主要反映了衰老和动脉僵硬度增加^[33]，而睡眠不良也与动脉僵硬度增加独立相关^[25]。睡眠不良对颈动脉僵硬度和诊室间BPV有协同作用^[27]。因此，动脉僵硬度可能是这2种因素与脑卒中之间的共同病理生理过程。一些研究^{[36, 48-50]}认为，睡眠障碍可能会影响交感神经活性，扰乱昼夜节律和自主神经反应，诱发疲劳和负面情绪，从而引起血压波动，导致不良的心血管结局。影响睡眠和血压的一些共同危险因素(如肥胖和死亡习惯)及其下游因素(包括胰岛素抵抗和炎症)可能是两者协同作用的另一机制^[30]，但这需要未来研究进一步阐明。

本研究的优势在于样本量大、协变量丰富、大型前瞻性队列设计，并通过各种协变量调整模型和敏感性分析来验证结果的可靠性。此外，综合评估多种睡眠特征，采用睡眠模式综合指标，研究了SBPV和睡眠模式与脑卒中的相乘和相加交互作用，为脑卒中的综合防治提供了可靠信息。

本研究也有一定的局限性：1)评估SBPV的方法多种多样，如24 h SBPV、夜间SBPV和面对面的办公室SBPV。仅选取5年内所有收缩压记录进行分析，无法进一步分析昼夜节律、白大衣高血压等具体特征；2)没有分析舒张压变异性，其可能与收缩压变异性有不同的病理生理背景，可能会导致不同的结果；3)睡眠信息来源于问卷调查，不可避免地存在主观性，因此分类错误不可避免；4)仅包括基线睡眠状态，不能确定睡眠模式的纵向变化是否进一步影响脑卒中结局；5)研究人群主要是白种人，研究结论外推到其他人种的可能性有限。

综上所述，与脑卒中相关的SBPV和睡眠模式之间存在交互作用，而不是独立关联。同时暴露于高SBPV和不良睡眠模式的联合效应大于其单独效应的乘积。本研究结果强调了综合改善SBPV和睡眠模式的价值，为脑卒中风险管理提供了更有效的策略。

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基金资助

湖南省自然科学基金(2025JJ50581)

湖南省自然科学基金(09JJ5028┫。This work was supported by the Natural Science Foundation of Hunan Province)

湖南省自然科学基金(China ┣2025JJ50581)

湖南省自然科学基金(09JJ5028)

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