司美格鲁肽致慢加急性肝衰竭1例并文献复习

Semaglutide-induced acute-on-chronic liver failure: A case report and literature review

摘要

司美格鲁肽是一种长效胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受体激动剂(GLP-1 receptor agonist，GLP-1 RA)，临床主要用于治疗2型糖尿病和肥胖症。其常见药物不良反应(adverse drug reaction，ADR)包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛和便秘，肝功能损伤相关ADR较为少见。本文报告1例47岁男性患者皮下注射司美格鲁肽后诱发罕见且严重的慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)的成功救治过程。该患者于2023年12月1日入住中南大学湘雅二医院感染科，既往有乙型病毒性肝炎病史，自行停用抗病毒药物2年以上。因减重需求开始皮下注射司美格鲁肽，用药约3个月后出现重度肝功能异常，并迅速进展为深度黄疸、凝血功能紊乱及肝性脑病，考虑药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)为患者肝衰竭的主要诱因，最终诊断为ACLF。明确诊断后，停药并实施包括护肝、人工肝、血浆置换及肝移植的综合治疗手段，患者的临床症状及肝功能生化指标均获显著改善。本文阐述了司美格鲁肽致ACLF的成功救治经验，并复习了相关文献，建议对于存在慢性肝病(如慢性病毒性肝炎)背景的个体，在使用司美格鲁肽等药物前，必须进行严格的肝脏基线评估，同时用药期间密切监测，警惕可能发生的严重DILI风险。

Abstract

Semaglutide is a long-acting glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist (GLP-1 RA), primarily used for the treatment of type 2 diabetes mellitus and obesity. Common adverse drug reactions (ADRs) include nausea, vomiting, diarrhea, abdominal pain, and constipation, whereas liver function-related ADRs are relatively rare. We report a rare and severe case of semaglutide-induced acute-on-chronic liver failure (ACLF) in a 47-year-old male patient who was successfully treated. The patient was admitted to the Department of Infectious Disease at the Second Xiangya Hospital of Central South University on December 1, 2023. He had a history of chronic hepatitis B and had discontinued antiviral therapy for more than two years without medical supervision. Due to weight loss requirements, he initiated subcutaneous semaglutide therapy. Approximately three months after treatment initiation, he developed severe liver dysfunction, which rapidly progressed to profound jaundice, coagulopathy, and hepatic encephalopathy. Drug-induced liver injury (DILI) was considered the primary precipitating factor of liver failure, and the final diagnosis was ACLF. Following confirmation of the diagnosis, semaglutide was discontinued, and comprehensive management, including hepatoprotective therapy, artificial liver support, plasma exchange, and liver transplantation, was implemented. The patient’s clinical symptoms and liver function parameters improved significantly. This report describes the successful management of semaglutide-induced ACLF and reviews the relevant literature. For individuals with underlying chronic liver disease (e.g., chronic viral hepatitis), thorough baseline liver assessment should be performed prior to initiating semaglutide or similar agents. Close monitoring during treatment is essential to identify potential severe drug-induced liver injury at an early stage.

Graphical abstract

关键词

胰高血糖素样肽-1受体激动剂 / 司美格鲁肽 / 慢加急性肝衰竭 / 药物不良反应 / 药物性肝损伤

Key words

glucagon-like peptide-1 receptor agonist / semaglutide / acute-on-chronic liver failure / adverse drug reaction / drug-induced liver injury

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是在慢性肝病基础上(有无肝硬化均可)，或者在肝炎病毒感染、严重感染、酒精性肝炎、药物、寄生虫等诱因作用下，短期内出现的急性肝功能恶化，以肝脏和/或肝外器官衰竭及短期高病死率(28 d病死率≥15%)为主要特征的复杂临床综合征，预后较差^[1-2]。司美格鲁肽作为长效胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受体激动剂(GLP-1 receptor agonist，GLP-1 RA)，于2017年在美国获批上市，临床上主要用于2型糖尿病和肥胖症的治疗，其常见药物不良反应(adverse drug reaction，ADR)包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛和便秘等，而与肝功能损伤相关的ADR较少见^[3]。尽管多数药物所致轻中度肝功能异常在停药或减少给药剂量后可恢复正常，但仍需警惕严重肝损伤发生的潜在风险，尤其是对于存在慢性肝病基础的患者。本文报告1例47岁中年患者皮下注射司美格鲁肽后发生ACLF的成功救治过程，并复习相关文献，旨在提高医务工作者对司美格鲁肽可能引发ACLF的认识，为临床安全、合理用药提供参考。

1 病例资料

患者，男，47岁，因“发现乙型病毒性肝炎27年，恶心、打嗝2周，发热2 d”于2023年12月1日入住中南大学湘雅二医院(以下简称“我院”)感染科。患者自述20岁体检时发现乙型病毒性肝炎“大三阳”，肝功能不详，予以“干扰素”抗病毒治疗1年，停用3个月后复查为乙型病毒性肝炎“小三阳”，开始口服拉米夫定治疗，2年后改为恩替卡韦治疗，后自行停药，入我院治疗时已停用恩替卡韦2年余。患者未再接受针对性治疗，自诉每年体检均未发现肝功能异常(未见体检报告)。入我院3个月前，患者为减轻体重开始皮下注射司美格鲁肽(0.25 mg/次，每周1次)；2周前，患者皮下注射司美格鲁肽后出现恶心、打嗝，无腹痛、腹泻、呕吐等其他不适，自行服用奥美拉唑治疗后，上述症状无明显好转；入院前2 d，患者无明显诱因出现发热，最高体温37.4 ℃，伴畏寒、头痛、双上肢肌肉酸痛，无咳嗽、咳痰。于外院就诊，其中肝功能示：丙氨酸氨基转移酶(alanine amino-transferase，ALT)升高至904.0 U/L，天冬氨酸氨基转移酶(aspartate transferase，AST)升高至582.1 U/L，总胆红素(total bilirubin，TBil)升高至33.7 μmol/L，直接胆红素(direct bilirubin，DBil)升高至22.7 μmol/L，白蛋白(albumin，ALB)为43.4 g/L，总胆汁酸(total bile acid，TBA)升高至78.4 μmol/L。腹部CT平扫：1)考虑胆囊炎可能；2)左侧肾上腺增粗。血常规未见明显异常。

自述既往史：高血压病史5年余，最高血压为150/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，现口服诺欣妥(200 mg/次，每日1次)、琥珀酸美托洛尔缓释片(23.75 mg/次，每日1次)、尼可地尔(5 mg/次，每日3次)，平素血压控制尚可；冠心病病史2年余，现口服瑞舒伐他汀(10 mg/次，每晚1次)、阿司匹林(100 mg/次，每日1次)、通心络胶囊(3粒/次，每日3次)。否认结核、伤寒、疟疾等传染病史，否认糖尿病、脑血管疾病、精神疾病等病史，否认外伤、手术、输血史。否认食物、药物过敏史。有吸烟史20余年，每日吸烟约20支。

入院检查：体温36.1 ℃，体重75 kg，身高169 cm，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压122/55 mmHg。发育正常，营养中等，神志清楚，精神稍差但问答切题；自动体位，查体合作。计算力、定向力正常。慢性肝病面容，表情自如，全身皮肤和巩膜无明显黄染，未见肝掌和蜘蛛痣。肝上界位于右锁骨中线第5肋间。肝区叩击痛，肾区无叩击痛，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。

实验室检查：血常规、肾功能检查结果显示，肌酐59 μmol/L，血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN）4.0 mmol/L，尿酸158 μmol/L，估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)116.2 mL/(min·1.73 m²)；肝功能检查结果显示，ALT 946.3 U/L，AST 642.9 U/L，TBil 52.0 μmol/L，DBil 30.2 μmol/L，ALB 41.9 g/L，谷氨酰氨基转肽酶173.0 U/L；电解质检查结果显示钠134.1 mmol/L；凝血功能检查结果显示，凝血酶原时间(prothrombin time，PT)增至21.4 s，国际标准化比值(international normalized ratio，INR)增至1.88，活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)增至54.9 s；乙型病毒性肝炎两对半的检验结果显示，乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)表面抗原(HBV surface antigen，HBsAg)98 356.94 U/mL，HBV e抗体(HBV e antibody，anti-HBe)0.04 S/CO，HBV核心抗体(HBV core antibody，anti-HBc)8.95 S/CO；HBV的DNA为4.04E+07 U/mL；甲型肝炎IgM抗体、丙型肝炎抗体、戊型肝炎IgG抗体、戊型肝炎IgM抗体、自身免疫性肝病抗体均为阴性。

入院诊断：1)肝功能不全，考虑病毒性肝炎、药物性肝炎可能，不排除其他可能；2)高血压1级，高危组；3)冠心病；4)胆囊炎。

入院后予静脉滴注哌拉西林钠他唑巴坦钠(4.5 g/次，每8 h 1次)抗感染，富马酸丙酚替诺福韦片(25 mg/次，每日1次)抗病毒，复方甘草酸苷注射剂(120 mg/次，每日1次)及注射用谷胱甘肽(2.4 g/次，每日1次)护肝降酶；口服双歧杆菌三联活菌胶囊(420 mg/次，每日3次)改善肠道菌群、泮托拉唑肠溶片(40 mg/次，每日1次)抑酸等对症支持治疗。2023年12月7日，患者出现巩膜黄染、恶心、厌油，血清Ⅲ型前胶原升至19.900 μg/L；肝功能示：ALT 531.1 U/L，AST 352.9 U/L，TBil 293.2 μmol/L，DBil 182.5 μmol/L，ALB 31.4 g/L，考虑肝功能进一步受损。请肝脏移植科会诊，考虑患者本次起病系皮下注射司美格鲁肽后引起急性肝损伤，药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)为诱因导致肝功能急剧恶化，ACLF诊断明确，建议行肝移植术，患者本人及家属表示同意，并于当天开始人工肝治疗。2023年12月10日晚，患者恶心加重，伴呕吐、烦躁不安，计算力及定向力下降，扑翼样震颤阳性，考虑肝性脑病，下病危通知，予静脉滴注门冬氨酸鸟氨酸(10 mg/次，每日1次)降血氨，口服泮托拉唑肠溶片(40 mg/次，每日1次)护胃等对症支持治疗。2023年12月15日，患者转入肝脏移植科，并于次日在插管全麻下行经典式原位全肝移植+弹道探查+T管引流术。

术后病理检查：肝门部淋巴结呈反应性增生，未见肿瘤转移(0/1)；病肝1个，大小约19 cm×15 cm×8 cm，肝表面呈颗粒状，切面可见胆管扩张。镜下可见正常的肝小叶结构被破坏，亚大块坏死，肝细胞呈结节状增生，可见淤胆，小胆管增生，间质较多淋巴细胞浸润，结合临床症状，符合亚急性重型乙型病毒性肝炎、肝衰竭的特征。考虑慢性胆囊炎、胆囊结石、胆囊腺肌症。病肝的病理学检查结果见图1。

术后诊断：1)ACLF、乙型病毒性肝炎、肝性脑病；2)肺部感染；3)高血压1级，高危组；4)冠心病；5)胆囊炎。

患者手术过程顺利，术后积极予以抗感染、抗排异、护胃、化痰、护肝、营养支持、补液等对症支持治疗。2023年12月17日(术后第1天)患者肝功能检查结果显示，ALT 614.6 U/L，AST 323.8 U/L，TBil 56.3 μmol/L，DBil 32.0 μmol/L，ALB 53 g/L，较术前明显改善。2023年12月19日检查结果显示，HBsAg(+)，HBV表面抗体(HBV surface antibody，anti-HBs)(+)，anti-HBe(+)，anti-HBc(+)，提示乙型病毒性肝炎“小三阳”。在随后的治疗中，患者术后恢复顺利，移植物(肝脏)功能逐步恢复。2024年1月3日间断拆线，拔除患者左膈引流管，引流管尖端无细菌或念珠菌生长。2024年1月6日拔除文氏引流管，Ⅲ类手术切口愈合良好，为甲级愈合。2024年1月16日，患者无头痛、发热、咳嗽咳痰等不适，术后恢复较好，达到出院条件，予以出院。患者住院期间用药情况见表1，肝功能指标变化情况见图2，凝血功能部分指标变化情况见图3。

采用诺氏评估量表(Naranjo’s Assessment Scale，NAS)^[4]评价司美格鲁肽注射液使用与ACLF之间的因果关系，最终该患者NAS得分为4(表2)，据此判定该患者使用司美格鲁肽注射液与发生ACLF的因果关系是“可能”。本研究已获得患者的知情同意。

2 讨 论

本文报告1例司美格鲁肽诱发ACLF的罕见重症病例。患者既往有慢性乙型病毒性肝炎史，已自行终止抗病毒治疗2年余，自述定期体检提示肝功能指标均处于正常范围。在规范进行司美格鲁肽皮下注射治疗12周后，AST、ALT、TBil及DBil明显升高，提示肝功能急剧恶化。患者病情短时间内迅速进展，继发深度黄疸、凝血功能紊乱及肝性脑病等。排除自身免疫性肝炎、梗阻性黄疸及其他药物暴露因素(用药期间未合并使用其他肝损伤药物)，最终考虑为DILI诱发的ACLF。该案例治疗全程采用多模式联合治疗策略(包括保肝治疗、人工肝血浆置换及原位全肝移植术)，最终实现临床转归，结局良好。根据患者的NAS得分，该患者使用司美格鲁肽注射液与发生ACLF的因果关系是“可能”。值得注意的是，本例未常规监测患者碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)情况，无法根据R值判定患者肝损伤类型。

司美格鲁肽作为新型GLP-1 RA，与传统的GLP-1 RA相比，其通过分子结构修饰显著优化了药代动力学特征，其与ALB可逆性结合的特性可大幅降低肾脏清除率并减少二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)降解，使血浆半衰期延长至160 h，支持每周1次给药^[5]。司美格鲁肽在体内通过肽骨架的蛋白酶剪切和脂肪酸侧链的顺序β-氧化双重途径被广泛代谢，中性内肽酶可能参与调控这些过程。其代谢相关产物主要经肾脏(约3/4)和粪便(约1/4)排泄，肝功能损伤对司美格鲁肽的暴露量没有影响^{[3, 6]}。

由于司美格鲁肽几乎不经过肝脏代谢，因此一般认为其引发肝脏相关ADR的风险较低，甚至多项研究^[7-8]表明，司美格鲁肽在非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)患者中还可改善肝脏脂肪变性，可能在脂肪肝等疾病的治疗中发挥作用。Rakipovski等^[9]也在动物实验中发现，司美格鲁肽显著降低了肝脏脂肪含量以及与肝纤维化和炎症相关的基因水平。Newsome等^[10]在肥胖和/或2型糖尿病患者中发现，司美格鲁肽可降低ALT水平，且该作用呈剂量依赖性。这些研究表明，司美格鲁肽在一定程度上对NAFLD患者的肝脏具有保护作用。

尽管GLP-1 RA对NAFLD具有一定改善作用，但其在少数情况下也存在诱发重度DILI的潜在风险。一项荟萃分析^[11]显示，与对照组相比，司美格鲁肽致DILI的相对风险为1.45。近年来，司美格鲁肽导致重度肝损伤的病例陆续被报道。本研究团队以“司美格鲁肽”“肝损伤”“Semaglutide”“liver injury”为关键词，对万方、中国知网及PubMed数据库中2018年至2025年3月的相关文献进行检索，初筛获得8例^[12-19]。其中，排除无法判断ADR归属1例，排除使用司美格鲁肽后出现全身多器官功能衰竭1例，最终纳入6例，包括男性2例、女性4例，具体临床资料见表3。肝损伤类型方面，胆汁淤积型肝炎损伤1例，肝细胞型损伤3例，混合型损伤1例，还有1例无法依据R值判断肝损伤类型，与之前的研究推测的潜在机制相符合。这6例患者最终均通过停药及规范治疗实现病情好转。这些临床结果证实，在及时有效的管理干预下，司美格鲁肽引发的重度DILI是可逆的。

司美格鲁肽致肝损伤的机制目前尚不清楚。鉴于GLP-1受体分布广泛，存在于胰岛、脑、心脏、肾脏以及胃肠道等多个组织中，而在肝脏中表达有限^[7]，司美格鲁肽致肝损伤的潜在作用机制可能独立于经典GLP-1受体通路，或并非与药物直接相关。一种可能的推测是，与其他减肥药物一样，GLP-1 RA引起的体重快速下降可诱发胆结石，进而导致胆道梗阻，并表现为肝细胞型或胆汁淤积型肝损伤^[20-21]。此外，GLP-1及其激动剂对胆汁分泌的直接作用^[10]和/或药物诱导的胆囊运动改变^[22-24]也可能是其诱导肝损伤的潜在机制。

ACLF是司美格鲁肽罕见且严重的ADR。本案例提示，司美格鲁肽在慢性肝病患者等特定人群中可能存在尚未被充分认识的肝毒性风险，尤其可能诱发ACLF，这对临床安全用药具有重要警示意义。临床医师与药师应特别关注此类风险。笔者认为，合并有慢性肝病的患者，特别是病毒性肝炎、脂肪肝患者，属于司美格鲁肽相关肝损伤的高风险人群。

本案例患者治疗前缺乏肝功能基线资料，无法进行前后对比，提示常规体检项目可能难以发现肝纤维化、潜在病毒感染等问题。因此，对于合并慢性肝病的患者，启用司美格鲁肽前应进行全面的基线评估，包括详细病史、影像学、病毒标志物及肝脏储备功能检查，以准确评估肝脏状态，避免潜在肝损伤被忽略。用药监护方面，建议在上述基线评估基础上，酌情增加肝纤维化指标等专项检查。用药后应密切随访：起始阶段每周监测肝功能(如ALT、AST、TBil)；病情稳定后可延长至每2~4周1次；若患者病情复杂或出现指标异常，需增加监测频次，必要时每周2次。一旦发现肝功能显著异常或相关症状，应及时干预，包括暂停用药、给予保肝治疗等，以防肝损伤进展至ACLF。

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基金资助

湖南省自然科学基金(2024JJ4080)

湖南省卫生健康委科研计划项目(B202313016776)

中国药学会医院药学专业委员会人才专项资助项目(CPA-Z05-ZC-2024-003)

中南大学湘雅二医院新进员工科研启航计划项目。This work was supported by the Natural Science Foundation of Hunan Province(2024JJ4080)

the Scientific Research Project of Hunan Provincial Health Commission(B202313016776)

the Special Foundation for Young Scientists of Special Committee of the Hospital Pharmacy, Chinese Pharmaceutical Association(CPA-Z05-ZC-2024-003)

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