神经阻滞/局部注射佐剂治疗带状疱疹相关性疼痛的系统综述：基于证据等级的分析

Adjunctive agents for nerve blocks/local injections in the treatment of zoster-associated pain: A systematic review based on levels of evidence

摘要

目的 带状疱疹相关性疼痛(zoster-associated pain，ZAP)是水痘-带状疱疹病毒在感觉神经节被重新激活后引起的急、慢性神经病理性疼痛，可严重影响患者的生活质量。神经阻滞作为临床最常用的介入治疗技术，常联合多种佐剂以增强疗效，但各类佐剂的作用机制各异、证据等级参差不齐，且由于ZAP不同病程阶段的病理机制存在差异，目前缺乏基于病程分期的系统梳理，导致临床选择缺乏精准依据。本研究旨在系统评价各类佐剂的临床证据，明确其在不同病程阶段的应用价值，为临床个体化治疗提供参考。 方法 系统检索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、中国知网及万方数据知识服务平台自建库至2025年12月31日收录的相关文献。文献纳入标准：1)研究对象明确诊断为急性期带状疱疹(acute herpes zoster，AHZ)或带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia，PHN)；2)干预措施为药物作为神经阻滞佐剂或局部注射佐剂；3)随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)、前瞻性队列研究或病例对照研究。由2名研究员独立进行文献筛选和资料提取，提取内容包括第一作者、发表年份、样本量、神经阻滞或局部注射类型、佐剂种类与剂量及主要结局指标等。采用牛津循证医学中心(Oxford Centre for Evidence-Based Medicine，OCEBM)标准对纳入研究进行证据等级评价，并依据最高证据等级对各类佐剂进行分级推荐。 结果 最终纳入临床研究文献29篇。依据证据等级，将佐剂分为A级证据佐剂和B级证据佐剂。在A级证据佐剂中，糖皮质激素通过强效抗炎作用缓解疼痛；A型肉毒毒素通过抑制疼痛介质释放及信号调制发挥镇痛作用。在B级证据佐剂中，富血小板血浆通过释放生长因子促进神经修复；医用臭氧通过抗炎及改善循环发挥作用；亚甲蓝通过改善可逆性神经髓鞘损伤实现长效镇痛；牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物则可能通过激活下行抑制通路调节疼痛。基于病程分期，急性期以抗炎(糖皮质激素)为主，慢性期以神经调控与修复(A型肉毒毒素、富血小板血浆等)为主。所有佐剂的应用均需警惕其特有的严重不良事件。 结论 神经阻滞/局部注射佐剂的应用为ZAP治疗提供了多机制、分阶段的干预策略，糖皮质激素和A型肉毒毒素拥有最高等级证据支持。当前佐剂应用面临证据等级不均、方案标准化不足等挑战，未来需开展更多高质量、大样本的随机对照试验，特别是针对不同病程阶段比较不同佐剂的优劣，以进一步优化临床治疗方案。

Abstract

Objective Zoster-associated pain (ZAP) is an acute and chronic neuropathic pain condition caused by reactivation of varicella-zoster virus in sensory ganglia, which can severely impair patients’ quality of life. Nerve block is one of the most commonly used interventional techniques in clinical practice and is often combined with various adjunctive agents to enhance therapeutic efficacy. However, these agents differ in mechanisms of action and levels of evidence, and due to differences in the pathological mechanisms at different stages of ZAP, there is currently a lack of systematic evaluation based on disease staging, resulting in insufficient precision in clinical decision-making. This study aims to systematically evaluate the clinical evidence for different adjunctive agents and clarify their application value at different stages of the disease course, thereby providing a reference for individualized treatment. Methods Relevant literature published up to December 31, 2025, was systematically searched in PubMed, Web of Science, the Cochrane Library, China National Knowledge Infrastructure, and Wanfang Data Knowledge Service Platform. Inclusion criteria were: 1) Patients diagnosed with acute herpes zoster (AHZ) or postherpetic neuralgia (PHN); 2) interventions involving drugs used as adjuncts in nerve blocks or local injections; 3) randomized controlled trials (RCT), prospective cohort studies, or case-control studies. Two reviewers independently performed literature screening and data extraction. Extracted data included first author, publication year, sample size, type of nerve blocks or local injections, type and dosage of adjunctive agents, and main outcome measures. The level of evidence was assessed using the Oxford Centre for Evidence-Based Medicine (OCEBM) criteria, and adjunctive agents were graded according to the highest level of evidence. Results A total of 29 clinical studies were included. Based on the level of evidence, adjunctive agents were categorized into level A and level B evidence groups. Among level A evidence agents, glucocorticoids relieve pain through potent anti-inflammatory effects, while botulinum toxin type A exerts analgesic effects by inhibiting the release of pain mediators and modulating neural signaling. Among level B evidence agents, platelet-rich plasma promotes nerve repair by releasing growth factors; medical ozone exerts effects through anti-inflammatory action and improvement of circulation; methylene blue provides long-term analgesia by ameliorating reversible demyelinating nerve injury; and vaccinia virus-inoculated rabbit inflammatory skin extract (Neurotropin) may regulate pain by activating descending inhibitory pathways. Based on disease stage, anti-inflammatory treatment (e.g., glucocorticoids) is recommended in the acute phase, whereas neuromodulation and nerve repair (e.g., botulinum toxin type A, platelet-rich plasma) are emphasized in the chronic phase. All adjunctive agents require careful consideration of their specific potential serious adverse events. Conclusion The use of adjunctive agents in nerve blocks/local injections provides a multi-mechanistic and stage-specific therapeutic strategy for ZAP. Glucocorticoids and botulinum toxin type A have the highest level of supporting evidence. However, challenges remain, including heterogeneity in evidence levels and lack of standardized protocols. Future high-quality, large-scale randomized controlled trials, especially those comparing different adjunctive agents across disease stages, are needed to further optimize clinical treatment strategies.

Graphical abstract

关键词

带状疱疹相关性疼痛 / 带状疱疹后神经痛 / 神经阻滞 / 局部注射 / 佐剂 / 糖皮质激素类 / A型肉毒毒素 / 富血小板血浆 / 臭氧 / 亚甲蓝 / 牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物

Key words

zoster-associated pain / postherpetic neuralgia / nerve blocks / local injections / adjuvants / corticosteroids / botulinum toxin type A / platelet-rich plasma / ozone / methylene blue / Neurotropin

带状疱疹相关性疼痛(zoster-associated pain，ZAP)是水痘-带状疱疹病毒在感觉神经节被重新激活后引起的急、慢性疼痛，通常表现为烧灼样、针刺样或电击样，有时候多种疼痛可同时出现，具有痛觉过敏(hyperalgesia)、触诱发痛(allodynia)、自发性疼痛(spontaneous pain)的典型特点，是疼痛科临床最常见的一种神经病理性疼痛。疼痛部位多沿受累神经支配皮节分布，常伴有麻木、蚁行感或者瘙痒等感觉异常/减退。随着病程的延长，ZAP的治疗越来越棘手^[1]。根据国际疼痛学会2020年修订的分类标准^[2]，带状疱疹皮损愈合后，疼痛持续3个月及以上即定义为带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia，PHN)，PHN不仅严重影响患者的睡眠、工作和生活质量，还常诱发其焦虑、抑郁等负面情绪，给患者造成极大痛苦，增加社会经济负担^[3-4]。此外，疱疹期ZAP的严重程度与其慢性转化、PHN的发生密切相关，尽早、充分缓解ZAP具有极其重要的预防和治疗意义。

神经阻滞用于疼痛治疗已有超百年的历史，以局部麻醉药为核心，联合糖皮质激素(glucocorticoids，GCS)作为佐剂的经典模式已经应用了60余年，经受住了时间的考验。其简单、易行、有效，是目前临床最常用的疾病早期缓解ZAP的介入技术之一。其通过改善血液循环(特别是微血管循环)，解除肌肉痉挛，松解局部挛缩组织，清除局部炎性代谢产物，抑制炎症，阻断疼痛恶性循环，改善神经营养，恢复正常神经功能，发挥镇痛治疗作用。神经阻滞注射的药物，就像是枪里射出的不同功效、性能的子弹，针对目标神经组织，单独或协同发挥镇痛作用。为了增强疗效，临床实践中常在神经阻滞的同时联合使用各类佐剂。根据给药方式，可分为与局部麻醉药配伍的经典佐剂(如GCS)，以及通过独立注射，与神经阻滞在相同靶点区域发挥协同作用的制剂，如A型肉毒毒素(botulinum toxin type A，BTX-A)、富血小板血浆(platelet-rich plasma，PRP)等。近年来，除上述药物外，臭氧、亚甲蓝(methylene blue，MB)、牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物[商品名为神经妥乐平(Neurotropin，NTP)]等亦被探索性地引入临床研究。然而，当前可用佐剂种类多样，不同佐剂的临床证据等级差异较大，其适用场景、治疗方案及远期疗效尚缺乏系统性梳理。

本研究聚焦为增强阻滞疗效而联合使用的各类佐剂的研究进展，通过检索国内外数据库，就近年来临床研究文献报道中常用的治疗ZAP的神经阻滞/局部注射佐剂进行系统性证据比较、梳理，并初步构建佐剂相关临床路径图，以期为临床ZAP治疗及开展相关研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

系统地检索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、中国知网和万方数据知识服务平台5个数据库。检索时限均为各数据库建库至2025年12月31日。检索策略采用主题词与自由词相结合的方式，并根据各数据库的语法规则进行相应调整。中文检索词包括：带状疱疹、PHN、神经阻滞、局部注射、佐剂、糖皮质激素、地塞米松、复方倍他米松、BTX-A、肉毒杆菌毒素、富血小板血浆、PRP、臭氧、三氧、亚甲蓝、美蓝、牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物、神经妥乐平。英文检索词包括：herpes zoster、postherpetic neuralgia、zoster-associated pain、nerve block、local injection、adjuvant、glucocorticoid、corticosteroid、dexamethasone、betamethasone、botulinum toxin type A、BTX-A、platelet-rich plasma、ozone、ozone therapy、methylene blue、methylthioninium chloride、neurotropin、NTP。

基础文献检索说明：为更全面地阐述相关概念及各类佐剂的药物作用机制，本研究在对临床研究进行系统检索的同时，亦补充检索了基础医学相关文献。此类文献仅用于本文引言及药物作用机制部分的理论阐述，不纳入后续的临床证据分级评价及文献筛选流程图的统计范畴。

1.2 纳入标准

1)研究对象：明确诊断为急性期带状疱疹(acute herpes zoster，AHZ)或PHN的患者。2)干预措施：药物作为神经阻滞佐剂(与局部麻醉药配伍使用)或局部注射佐剂(独立应用)治疗ZAP。3)研究设计：随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)、前瞻性队列研究或病例对照研究。4)样本量不少于30例(若其结论对临床实践具有警示意义且无更大样本研究替代，亦予以纳入)。

1.3 排除标准

排除标准：1)病例报告、专家意见、会议摘要等非原始研究或非同行评审文献；2)动物实验或体外研究等基础研究；3)缺乏对照组的临床研究；4)重复发表的文献。

1.4 文献筛选与资料提取

由2名研究人员独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对结果。如遇分歧，可通过讨论或与第三方协商解决。资料提取内容包括：第一作者、发表年份、样本量、神经阻滞或局部注射类型、佐剂种类与剂量、主要结局指标等。

1.5 证据质量评价与药物证据分级

采用牛津循证医学中心(Oxford Centre for Evidence-Based Medicine，OCEBM)证据等级标准^[5]，对纳入的临床研究进行证据质量评价，具体分级如下：A级(高质量证据)，多项高质量的RCT或基于这些研究的系统评价/荟萃分析；B级(中等质量证据)，样本量较小的RCT或高质量的队列研究；C级(低质量证据)，观察性研究或病例系列报告。

依据支持各药物疗效的核心研究所能获得的最高证据等级，对各类佐剂进行分级论述。A级证据佐剂指至少有1项A级研究证实其疗效的药物；B级证据佐剂指现有最佳证据等级为B级的药物；C级证据佐剂指现有最佳证据等级为C级的药物。

2 结 果

2.1 文献筛选结果与纳入文献特征

初步检索获得文献3 192篇，通过EndNote 21软件去重后获得2 280篇。阅读标题和摘要排除2 055篇，阅读全文排除196篇，最终纳入临床研究29篇^[6-34]。文献筛选流程见图1。纳入文献的具体特征见附表1(https://doi.org/10.57760/sciencedb.xbyxb.00127)。另引用基础文献32篇用于相关概念及机制阐释。

2.2 药物证据分级结果

A级证据佐剂包括GCS、BTX-A；B级证据佐剂包括PRP、臭氧、MB、NTP。

2.2.1 A级证据佐剂

2.2.1.1 GCS

GCS主要通过抑制环氧合酶-2、减少前列腺素合成及下调多种炎症因子的表达，发挥其抗炎与镇痛作用^[35]。在带状疱疹急性期，水痘-带状疱疹病毒侵袭神经元，诱发大量炎症因子释放，疼痛主要表现为炎性疼痛。

Cochrane协作组的3次系统评价^[6-8]一致表明，在疱疹发病7 d内全身应用(口服、肌内注射或静脉注射)GCS虽可缓解急性期疼痛，但不能降低6个月后PHN的发生率。其中一项纳入5项随机、双盲、安慰剂对照试验(共787例患者)的荟萃分析^[8]亦提示，全身应用GCS对预防PHN无效。这一现象可能归因于PHN的发生与受损背根神经节及周围神经的局部持续性炎症高度相关，而全身给药难以在病灶局部维持有效药物浓度，且全身性不良反应限制了使用剂量。

理论上，若能将抗炎药物精准推注至炎症部位，则可能克服上述局限。区域神经阻滞正是实现这一精准给药的理想技术，其可将GCS等药物直接注射至神经周围，迅速抑制炎症因子和前列腺素合成，减轻受损神经炎性水肿，从而缓解或消除疼痛。该给药途径所需药物剂量小、全身不良反应少，治疗效果优于口服或静脉给药途径^[36]。临床证据亦支持这一结论。一项针对开胸手术的高质量RCT^[37]证实，在罗哌卡因的胸椎旁阻滞中添加地塞米松作为佐剂，可显著延长镇痛持续时间，并显著减少24 h内的阿片类药物需求。

对于AHZ相关性疼痛，神经阻滞中添加GCS可明显减轻疼痛并延长镇痛时间。然而，对于PHN患者，GCS是否仍有明确的镇痛作用尚存争议，目前的研究倾向于提示其作用有限。陈雪吟等^[9]的临床研究探讨了椎旁神经阻滞中添加复方倍他米松对胸背部顽固性PHN患者疼痛的影响，结果显示，添加GCS组与未添加组患者疼痛均有减轻，且2组间疼痛减轻程度差异无统计学意义。Rijsdijk等^[10]应用鞘内注射GCS治疗PHN患者，同样发现其对疼痛控制无明显影响。为探讨其潜在机制，该研究组^[38]进一步在构建的L₅/L₆脊神经单侧结扎模型大鼠中进行研究。结果显示，鞘内注射GCS后短期内大鼠疼痛有所缓解，但1周后疼痛程度与生理盐水对照组的差异无统计学意义；免疫组织化学检测结果亦显示脊髓背角GCS受体蛋白水平无明显变化。这提示GCS在治疗中晚期神经病理性疼痛方面效果欠佳。可能的原因是，当带状疱疹进展为PHN后，急性期的炎性疼痛逐渐消退，取而代之的是经外周敏化和中枢敏化等病理改变形成的慢性神经病理性疼痛。此时，因缺乏明确的抗炎作用靶点，GCS的镇痛作用微弱，而神经阻滞中起主要作用的应是利多卡因等局部麻醉药^[39]。

尽管现有研究均未报告严重不良事件(serious adverse event，SAE)，但在神经阻滞治疗中应用GCS时，必须警惕其最严重的风险——缺血性神经损伤，其主要原因为颗粒型GCS制剂(如曲安奈德)误入滋养神经的动脉。因此，在神经周围注射时，强烈建议选用非颗粒型制剂(如地塞米松)，并在超声引导下操作以明确避开血管，注射前常规回抽，这是确保安全使用的技术核心。

GCS作为临床区域神经阻滞治疗带状疱疹最常用的佐剂之一，其强大的治疗作用与潜在的不良反应犹如一把双刃剑，其临床价值取决于正确的使用方式。未来需设计更多严谨的大样本临床研究，如剂量-反应关系的RCT，以及针对高风险患者的前瞻性队列研究，并严密监测血糖、骨密度等长期安全性指标。这些研究将为临床正确、合理、规范地使用GCS治疗带状疱疹相关性疼痛提供高质量循证依据和指南，尤其对于合并糖尿病、高血压、骨质疏松等基础疾病的患者群体具有更为重要的意义。

2.2.1.2 BTX-A

BTX-A是肉毒杆菌释放的一种外毒素，可抑制神经突触前膜乙酰胆碱的释放，从而阻断神经肌肉接头动作电位传递，引起肌肉松弛。以往临床主要用于治疗肌张力障碍性疾病，如眼睑痉挛、面肌痉挛等。近年来，研究人员^[40]发现BTX-A还具有良好的镇痛作用，并逐渐将其应用于神经病理性疼痛的治疗。其可能通过减少疼痛介质的释放、抑制神经源性炎症，以及通过逆向轴突运输到达脊髓内发挥作用等机制，减轻外周敏化和中枢敏化，从而缓解疼痛。

近年来，相关随机对照研究表明，BTX-A注射治疗PHN可获得良好的镇痛效果，且不良反应较少。Xiao等^[11]将60例顽固性PHN患者随机分为皮下注射BTX-A组和皮下注射生理盐水组，结果显示，与治疗前相比，治疗后7 d及3个月时，皮下注射BTX-A组患者疼痛视觉模拟量表(Visual Analogue Scale，VAS)评分显著降低，睡眠时间明显延长，镇痛药物使用量亦显著减少，提示BTX-A注射治疗可能是难治性PHN的一种有效替代方案。Apalla等^[12]开展的一项随机、双盲、平行对照研究亦证实，皮下注射BTX-A治疗PHN安全有效，87%的患者疼痛缓解超过50%，睡眠质量明显改善，且未见明显不良反应。一项评价局部注射BTX-A与利多卡因治疗PHN安全性和有效性的系统综述和荟萃分析^[13]共纳入7项随机对照研究，结果表明，与利多卡因组相比，BTX-A组患者的治疗有效率更高[比值比(odds ratio，OR)=2.90，95%置信区间(confidence interval，CI) 1.71~4.13，P<0.001]，简式麦吉尔疼痛问卷(Short-Form McGill Pain Questionnaire，SF-MPQ)得分更低[均数差(mean difference，MD)=-10.93，95% CI -21.02~-0.83，Z=2.12，P=0.03]；2组不良事件发生率差异无统计学意义(OR=0.57，95% CI 0.04~7.93，P=0.67)。随着介入疼痛治疗技术的发展，BTX-A已被尝试与脉冲射频(pulsed radiofrequency，PRF)等神经调控技术联合应用，以期发挥协同作用。一项直接比较BTX-A联合PRF与利多卡因联合PRF的RCT^[14]显示，联合BTX-A组术后1、2、3个月的疼痛评分[数字评定量表(Numerical Rating Scale，NRS)、McGill疼痛问卷评分]及睡眠质量改善情况均显著优于对照组，术后3个月有效率更高(90% vs 56.7%)。此外，有研究^[15]表明，BTX-A重复注射仍具有较好的安全性，并可提高其对神经病理性疼痛的疗效。但临床应用时需警惕全身中毒风险，为最大限度确保安全，操作中必须严格遵守单次剂量限制(通常≤100 U)，采用多点低浓度皮内/皮下注射，并绝对避免血管内注射。

总之，注射BTX-A可在一定程度上缓解PHN患者的疼痛，具有作用持续时间较长、不良反应轻微、操作简便及成本效益较高等优点，可作为PHN的辅助治疗选择。未来仍需开展多中心、随机、双盲、剂量探索的II/III期临床试验，以确定不同注射部位(皮内/皮下/靶肌肉)的最佳剂量、注射方案及治疗间隔，从而丰富PHN的阶梯治疗策略。

2.2.2 B级证据佐剂

2.2.2.1 PRP

PRP是通过离心技术依据血液成分比重差异从自体血液中分离获取的高浓度血小板浓缩物^[41]。血小板激活后，释放出大量生长因子[如血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、转化生长因子-β(transforming growth factor-beta，TGF-β)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)]及多种生物活性蛋白与抗炎介质^[42-44]。这些物质可有效抑制炎症反应、促进细胞增殖与迁移，并形成富含纤维蛋白的修复微环境，从而促进组织再生与愈合^{[42, 45]}。基于这些机制，PRP目前已在骨科、烧伤科、整形外科、皮肤科及口腔颌面外科等领域广泛应用。在神经病理性疼痛方面，PRP也展现出独特的潜力。值得强调的是，与本文讨论的其他主要针对疼痛信号转导或炎症过程的“症状治疗”型佐剂(如GCS、BTX-A)相比，PRP可被归类为“修复性治疗”的再生医疗范式。其根本目标在于逆转神经结构性损伤，为ZAP的临床管理提供了从“控制症状”向“促进愈合”范式转变的可能。

近年来国内开展的多项RCT初步探讨了PRP的疗效与安全性。袁利刚等^[16]将56例急性/亚急性带状疱疹患者随机平均分为2组，对照组采用背根神经节PRF治疗，研究组采用背根神经节PRF联合PRP注射治疗。结果显示，2组患者治疗后疼痛评分、睡眠质量较治疗前均明显改善(均P<0.01)；研究组患者治疗后第2、4、8、12周时VAS评分较对照组显著降低(P<0.05)；治疗后第4、12周睡眠质量也显著改善(均P<0.05)，2组患者均无严重不良反应发生；表明背根神经节PRF联合PRP注射治疗较单纯PRF可进一步减轻患者疼痛，改善患者睡眠质量。孙运中等^[17]的研究亦得出相同结论。

对于已形成的PHN，研究同样证实了PRP的联合治疗价值。一项针对60例PHN患者的RCT^[18]发现，超声引导下椎旁神经阻滞联合PRP注射在疼痛缓解、睡眠质量、生活质量及治疗总有效率方面均显著优于单纯神经阻滞，且不良反应发生率更低。此外，PRP联合靶神经注射对比单纯药物治疗的RCT^[19]结果显示，PRP组在疼痛评分、睡眠质量、药物减量、皮损愈合及PHN预防方面均具备优势。综上，现有RCT证据提示，PRP作为佐剂与PRF、神经阻滞等介入技术联合应用，可进一步缓解带状疱疹各期疼痛、改善睡眠与生活质量、促进皮损愈合，并可能降低PHN的发生风险。

PRP为自体血液制品，无发生过敏反应、局部麻醉药中毒等的风险，安全性较高，其主要不良反应为注射后引起短暂的疼痛加重^[46]，但需严格保证制备与操作流程的无菌，以防感染。总体而言，PRP因其独有的组织修复再生作用，在带状疱疹等神经病理性疼痛治疗方面表现出可喜的潜力。但目前神经病理性疼痛的机制并未完全明确，PRP治疗ZAP的相关结论仍缺乏高质量研究证据支持，且有关PRP制备血小板的适宜浓度尚无最佳标准。此外，PRP的激活方式、抗凝剂使用、组分内白细胞作用也存在争议，不同研究之间缺乏PRP成分含量的质量评价标准等。因此，为规范PRP在临床中的应用以及解决上述问题，未来还需开展多中心、标准化的RCT来进一步确立最佳治疗方案。

2.2.2.2 臭氧

臭氧是一种不稳定的淡蓝色气体，为氧气的同素异形体，具有浓烈特殊臭味和很强的氧化能力。臭氧通过与机体的大分子作用产生活性氧和脂质过氧化物，改善局部组织的缺氧情况和血液循环，进而起到止痛、抗炎作用^[47-48]。目前，医用臭氧在脊柱、关节疾病及软组织炎症性疼痛中的应用越来越广泛，近年来也逐渐应用于ZAP的治疗。

目前臭氧治疗ZAP的高级别循证医学证据仍处于积累阶段，现有积极证据主要来源于国内开展的临床研究。在带状疱疹急性期，臭氧联合神经阻滞显示出增强疗效的潜力，相关临床研究^[20-21]结论较为一致。一项针对152例老年急性期患者的RCT^[22]显示，臭氧联合神经阻滞组在治疗后1个月、3个月的疼痛评分均显著低于单纯神经阻滞组，且PHN发生率更低。另一项纳入150例患者的研究^[23]进一步验证了该联合方案在缓解疼痛和预防PHN方面的优势，同时发现尽管患者存在基线免疫功能指标(CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺)低于健康对照的情况，但联合治疗并未能显著改变这些外周血T淋巴细胞亚群水平。这些结果提示，臭氧的临床获益可能主要源于其局部抗炎、改善微循环等非免疫性机制。

臭氧联合神经阻滞在已形成的PHN治疗中具有优势。郭向飞等^[24]将85例PHN患者随机分为4组：A组(基础口服药+维生素B12肌内注射+皮损区局部阻滞)、B组(基础口服药+复方三维B肌内注射+皮损区局部阻滞)、C组(基础口服药+复方三维B肌内注射+胸椎旁神经阻滞+皮损区局部阻滞)、D组(基础口服药+复方三维B肌内注射+胸椎旁神经阻滞及臭氧注射+皮损区局部阻滞)。治疗4周后，各组患者VAS、生活质量和抑郁自评量表(Self-rating Depression Scale，SDS)评分均较治疗前显著降低；仅D组患者血清CRP水平较治疗前显著下降，提示臭氧联合椎旁神经阻滞在抗炎方面具有独特优势。

近年来臭氧治疗的应用范围不断拓展。针对颈上肢AHZ神经痛，超声引导下星状神经节阻滞联合臭氧自体血回输可显著降低患者出院后第1、3个月的疼痛评分，并减少带状疱疹后瘙痒(postherpetic itch，ZPI)及PHN的发生^[25]；在老年PHN的综合治疗中，在神经阻滞联合臭氧注射基础上加用放血疗法可进一步改善疼痛和睡眠质量，且未增加不良反应^[26]；从更高证据级别来看，一项纳入7项研究497例患者的荟萃分析^[27]证实，臭氧自体血回输疗法可显著降低PHN患者的VAS评分及简明疼痛量表(Brief Pain Inventory，BPI)指数(情绪、睡眠、饮食、日常生活)，为臭氧治疗PHN提供了强有力的循证支持。尽管上述研究均未报告SAE，但必须警惕臭氧气体栓塞的灾难性并发症，操作时应避免针尖误入血管，以及使用治疗浓度(20~40 μg/mL)的气体，避免高浓度可能带来的神经毒性。臭氧治疗ZAP具有良好的效果和广阔的研究前景，但鉴于镇痛机制，臭氧的最适注射剂量及治疗途径尚未明确，未来需开展更多多中心、剂量优化的RCT，构建出基于循证的治疗方案。

2.2.2.3 MB

MB又称美蓝、亚甲基蓝，最早于1876年由德国化学家Heinrich Caro合成并应用于纺织品染料。几乎同一时期，人们发现MB可对细胞进行染色并使细菌灭活，因而MB开始应用于医学领域。此后，MB这一历史悠久的药物因其独特的药理作用长期用于临床多种疾病的治疗，并不断有新的突破^[49]。其镇痛相关机制尚未完全阐明，可能的机制包括：小剂量MB具有较强的亲神经性，通过可逆性损伤有髓神经纤维髓鞘，阻断感觉神经的异常传导；新生髓鞘的修复期长达30 d，故可实现长效镇痛。MB可抑制脊髓内一氧化氮-环磷鸟苷(nitric oxide-cyclic guanosine monophosphate，NO-cGMP)信号通路的兴奋性，从而阻断痛觉传导。MB还参与糖代谢，能促进丙酮酸继续氧化，改变神经末梢内外的酸碱平衡和膜电位，进而影响神经兴奋性和冲动传导。此外，MB还可通过直接下调诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)来抑制iNOS/一氧化氮(nitric oxide，NO)介导的炎症信号，抑制炎症性疼痛^[50]。

现有临床研究初步证实了MB在ZAP治疗中的有效性。Wang等^[28]探讨使用MB行连续椎旁阻滞治疗PHN的效果，将104名PHN患者随机分为对照组(连续胸椎旁输注5%利多卡因)和MB组(连续胸椎旁输注5%利多卡因和0.2%MB)，结果显示，与对照组相比，MB组在各个观察时间点的NRS评分、睡眠情况、抑郁评分和补救镇痛药剂量都有明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后6个月，MB组的总有效率高于对照组，2组都未观察到严重的并发症；提示MB可进一步增强镇痛效果。除椎旁阻滞途径外，MB通过皮下注射治疗PHN亦显示出良好效果^[29]。有研究^[30]比较了PRF联合MB椎旁神经阻滞与单纯PRF治疗PHN的疗效，结果显示，联合治疗组在术后1周和1个月的疼痛评分更低，在术后1周的焦虑、抑郁评分及各个随访时间点的失眠评分改善更显著，同时术后1个月和6个月的普瑞巴林用量更少，且未增加不良反应，提示MB联合治疗在缓解疼痛、改善情绪与睡眠方面优于单纯PRF。目前临床上MB主要用于PHN患者的治疗，而使用MB治疗AHZ患者的研究较少；其中，崔吉正等^[31]开展一项临床研究探讨皮内注射MB治疗老年中重度AHZ患者镇痛效果及预防PHN的发生情况，将64例患者随机分为A、B 2组，在抗病毒治疗的基础上，A组给予皮内注射MB+利多卡因，B组给予皮内注射利多卡因，结果显示，A组皮损愈合时间、治疗后疼痛程度及PHN发生率均优于B组(均P<0.05)。值得注意的是，MB作为长效镇痛剂，其镇痛时间可持续1~3周；然而组织坏死(使用高浓度时)^[51]和神经毒性(尤其是意外鞘内注射)^[52]是其主要风险。临床应使用低浓度(建议≤0.1%)溶液，并严禁用于鞘内注射^[53]。

MB的长效镇痛作用使其在治疗ZAP方面具有良好的治疗前景，但目前高质量的临床研究数量较少，尚处于起步阶段，未来期待更多设计严谨的临床研究如多中心、剂量-反应关系的RCT等，对MB的最佳药物浓度、单次剂量及注射间隔、不同给药途径及治疗ZAP的有效性和安全性等方面进行研究。

2.2.2.4 NTP

NTP是基于“炎症是机体局部防御反应过程”这一理论而研制的药物。该药物通过将牛痘疫苗接种于家兔皮肤，从其炎性组织中提取获得的一种非蛋白小分子生物活性物质，属于N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体拮抗剂。需要特别说明的是，NTP尚未获得美国食品药品监督管理局或欧洲药品管理局的批准，其临床应用和相关研究数据主要来源于亚洲国家和地区。NTP具有营养和修复神经、镇痛、改善肢体发凉与麻木等神经病理性症状、调节免疫等多种药理作用^[54]。NTP的镇痛作用可能与激活脊髓背角上游神经元的下行抑制通路有关，通过影响5-羟色胺能、去甲肾上腺素能、γ-氨基丁酸能及单胺能系统，增强脊髓下行抑制通路的功能^[55-56]。下行抑制系统功能下降是慢性神经病理性疼痛发生与维持的重要病理机制之一^[57]，NTP对中枢疼痛抑制信号的调控作用为其缓解疼痛、减轻痛觉过敏提供了理论依据。

现有临床研究初步表明，NTP在治疗ZAP方面具有一定疗效，尤其作为局部神经阻滞佐剂时优势较为明显。多项RCT^[32-33]结果表明，在椎旁神经阻滞基础上联合NTP治疗PHN，其短期疗效优于单纯椎旁神经阻滞，能够更有效地缓解疼痛并改善患者生活质量。另外，孙国华等^[34]比较了经超声引导下椎旁神经阻滞、肌内注射及静脉滴注3种途径给予NTP治疗老年AHZ神经痛的疗效，结果显示，椎旁阻滞组在治疗后第1、2、4、8及12周的疼痛评分均显著低于肌内注射组与静脉滴注组，且在改善麻木、痛觉过敏等症状方面的总有效率更高，药物不良反应发生率更低。上述结果提示，在急性期通过神经阻滞途径给予NTP，其镇痛效果与安全性可能优于全身给药途径。

尽管如此，NTP作为生物提取物，临床应用仍需关注其潜在的过敏反应风险。此外，目前关于NTP作为神经阻滞佐剂的研究主要集中于国内，尚缺乏国外高质量循证医学证据(如大型多中心RCT)，且现有研究在给药剂量、频率及途径等方面存在较大差异，整体证据质量有待提高。未来应开展设计严谨、剂量标准化的RCT，以明确NTP作为神经阻滞佐剂的最佳给药方案(包括剂量、途径及疗程)，并进一步深入探讨其作用机制与长期安全性。

2.3 基于临床分期的ZAP治疗路径

根据主要作用靶点，将上述6种神经阻滞佐剂的治疗机制归纳如下：GCS与医用臭氧主要作用于疼痛的炎症驱动环节；BTX-A与MB主要干预疼痛信号的产生与转导；PRP则旨在促进神经结构修复；而NTP可能通过调节下行抑制系统影响内源性疼痛调控通路。上述多层次作用机制提示，针对ZAP的不同病理阶段，联合应用具有不同机制的佐剂可能产生协同效应，为优化临床治疗策略提供了理论依据。

AHZ的治疗核心为强效抗炎。推荐的一线介入方案为：在超声引导下行区域神经阻滞，并于局部麻醉药中添加GCS(证据等级高，推荐强度强)。若炎症反应剧烈，可考虑联合或换用医用臭氧(证据等级中等，推荐强度弱)。而对于PHN，治疗核心则转向调节异常信号转导与促进神经修复。推荐的一线介入方案为：在神经阻滞基础上，根据患者具体临床表现选择佐剂。针对痛觉过敏和/或触诱发痛，首选BTX-A皮下注射(高等级证据，强推荐)；若追求长效阻滞，可选用MB(证据等级中等，推荐强度弱)；若考虑促进神经结构修复，则可选用PRP(证据等级中等，推荐强度弱)。可根据患者感觉异常情况，在上述任一阶段将NTP(证据等级中等，推荐强度弱)作为辅助治疗(表1、图2)。

3 讨 论

ZAP因其病理机制的动态复杂性，一直是临床疼痛管理的难点。区域神经阻滞是该病早期干预的关键技术之一，如何在实现精准、安全阻滞目标神经的同时避免神经损伤，以及如何以最小有效剂量的局部麻醉药获得充分且持久的阻滞效果，始终是该技术追求的核心目标。近年来，超声技术的发展为区域神经阻滞带来了显著的技术革新，超声引导可提高穿刺的精确性与安全性，使操作者能够在直视下将药物精准、安全地注射至靶神经周围^[58]。同时，神经阻滞佐剂的应用在一定程度上弥补了单纯局部麻醉药镇痛时间有限及神经毒性风险等不足，进一步提升了区域神经阻滞的有效性与安全性。

需要指出的是，本文系统评述的神经阻滞佐剂是疼痛介入治疗中的重要组成部分，但非全部。介入治疗应遵循阶梯化与个体化原则。以局部麻醉药联合佐剂进行的神经阻滞，因其操作相对简便、可逆，常作为一线干预手段。若其疗效显著但维持时间短，可考虑升级至PRF等神经调控技术，以获得更持久的疗效。而对于顽固性、难治性PHN，脊髓电刺激则是最佳选择^[59]。因此，优化神经阻滞佐剂的应用不仅是提升该技术本身疗效的关键，也为后续可能需要的更高级介入治疗奠定了良好的评估与治疗基础。

尽管佐剂在神经阻滞中的应用前景广阔，但当前临床实践仍面临多重核心挑战，主要包括：证据等级参差不齐、给药方案缺乏标准化，以及对SAE的系统性报告存在缺失。未来研究应首先致力于填补上述证据缺口。具体而言，需以高质量多中心临床试验(如针对GCS、BTX-A剂量优化的Ⅲ期RCT)为先导，同时开展利用超声造影技术评估药物扩散分布的前瞻性队列研究，以指导精准注射。其次，应采用标准化方案(如常见不良事件评价标准)对SAE进行主动监测与规范报告，从而准确评估各类佐剂的长期风险获益比。

与此同时，未来治疗策略的突破可能来自对ZAP病理机制的更深入认识及其临床转化。例如，开发靶向特定电压门控钠通道(如Nav1.7/1.8)、调控脊髓小胶质细胞功能或干预疼痛慢性化表观遗传过程的新型药物^[60]，或将成为提升ZAP治疗精准性的关键方向。此外，治疗手段的“基础”层面亦在持续进步。新型长效局部麻醉药(如布比卡因脂质体注射液^[61])已获得美国食品药品监督管理局批准，可显著延长单次神经阻滞的镇痛持续时间。未来重要的研究方向之一是如何将长效镇痛的基础作用与不同机制的辅助药物相结合，以实现既持久又精准的治疗目标。

综上所述，本研究通过系统性评估现有临床研究，为神经阻滞及局部注射佐剂在ZAP治疗中的应用提供了证据支持，并为临床决策提供了参考依据。未来应将严谨的临床研究、不断进步的技术手段与对疼痛机制的深刻理解相结合，继续推动ZAP治疗的新突破，最终构建起一个高效、安全的个体化管理体系。

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基金资助

国家自然科学基金(82371226)

国家自然科学基金(81771183)

空军军医大学临床研究一般项目(2022LC2215)

空军军医大学第一附属医院飞行人员颈腰伤病专项(FXRYJYT03)

空军军医大学西京医院临床研究专项(XJZT24LY16┫。This work was supported by the National Natural Science Foundation ┣82371226)

空军军医大学西京医院临床研究专项(81771183)

the General Clinical Research Project of Air Force Military Medical University(2022LC2215)

the Special Research Project for Cervical and Lumbar Spine Diseases in Aircrew of the First Affiliated Hospital of Air Force Military Medical University(FXRYJYT03)

the Special Clinical Research Project of Xijing Hospital, Air Force Military Medical University(XJZT24LY16)

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