中国中老年人群血尿酸与新发慢性肾脏病的相关性及性别差异

Correlation between serum uric acid and incident chronic kidney disease in middle-aged and elderly Chinese population and gender differences

摘要

目的 探讨中国中老年人群血尿酸（serum uric acid,SUA）水平与新发慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）的相关性及性别差异。方法 基于中国健康与养老追踪调查2011—2015年纵向随访数据，采用CKD-流行病学合作研究胱抑素C公式计算估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate,eGFR），纳入基线肾功能正常(eGFR≥60 mL·min^-1·1.72 m^-2)的参与者4 119例。2015年随访时eGFR<60 mL·min^-1·1.72 m^-2定义为新发CKD。采用Logistic回归分析比较不同性别参与者基线SUA水平对新发CKD的影响，限制性立方样条分析二者的剂量-反应关系。结果 经过4年随访，127例参与者新发CKD，其中男性57例，女性70例。多因素Logistic回归分析结果显示，SUA水平升高与新发CKD发病风险独立相关（OR=1.532,P<0.001）。在不同性别亚组人群中分析SUA与新发CKD的关系，结果显示基线SUA每升高1 mg/dL，男性人群新发CKD风险增加33.6%（OR=1.336,P=0.012），女性人群新发CKD风险增加77.5%（OR=1.755,P<0.001）。限制性立方样条分析结果显示在男性和女性中SUA水平与新发CKD均呈线性正相关。参与者按照SUA四分位数分组（Q1^Q4），多因素校正后，女性人群Q3组（3.75 mg/dL4.43 mg/dL）与Q1组相比新发CKD风险显著增加（Q3组：OR=2.571,P=0.045;Q4组：OR=3.666,P=0.005）。结论 SUA升高是中老年人群新发CKD的独立危险因素。女性SUA水平超过3.75 mg/dL与新发CKD风险增加相关。

关键词

血尿酸(SUA) / 慢性肾脏病(CKD) / 性别差异 / 中老年人群

Key words

serum uric acid （SUA） / chronic kidney disease （CKD） / gender differences / middle-aged and elderly population

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是重要的全球健康问题，其发病率和患病率近年来呈不断上升的趋势。在我国，随人口老龄化进程的加速以及生活方式的改变，CKD的疾病负担逐渐加重，早期识别和管理CKD相关的危险因素有助于减轻该疾病负担^［1］。高尿酸血症与肾脏病密切相关。一方面，肾脏是尿酸排泄的主要器官^［2］；另一方面，高尿酸血症可通过多种机制导致肾损伤^［3-4］。既往多项队列研究证实高尿酸血症是新发CKD和CKD进展的危险因素^［5-6］，亦有研究发现即使血尿酸（serum uric acid，SUA）在正常范围内，其水平的升高仍可增加特定人群CKD发病风险^［7-8］，这一阈值在不同研究人群和不同性别人群中差异较大。虽然既往已有多项研究探索血尿酸在CKD发病和进展中的作用，但结论仍存在许多争议，需考虑研究人群特征对研究结论的影响。

我国已进入老龄化社会，而中老年人群是CKD的高发群体。目前聚焦中国中老年人群SUA与新发CKD的相关性研究尚少，尤其是正常范围内SUA水平升高是否导致肾功能减退及其阈值仍待进一步研究。本研究基于中国健康与养老追踪调查（China Health and Retirement Longitudinal Study，CHARLS）的中老年人群队列，利用4年随访数据，探讨SUA水平与新发CKD的相关性，并分析了二者的剂量反应关系。SUA水平具有明显性别差异，我们进一步在不同性别人群中分析了SUA水平与新发CKD的相关性。

资料和方法

研究人群和研究设计

本研究的所有数据均来自CHARLS队列，该队列获得了北京大学伦理审查委员会的批准。CHARLS队列以概率-比例-规模抽样技术于中国大陆28个省（自治区）随机抽取150个县级单位，以中老年人群为主进行两次纵向调查。纳入标准：同时参加2011年及2015年CHARLS调查并采集临床资料和血样的参与者。排除标准：（1）缺失人口统计学数据及胱抑素C等实验室指标；（2）年龄<45岁；（3）具有恶性肿瘤病史；（4）2011年基线估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）<60 mL·min^-1·1.72 m^-2或具有肾脏病史。最终4 119例参与者纳入本研究（图1）。

相关指标

所有参与者均接受了问卷调查和体检，并采集空腹静脉血样本。新鲜血液样本由专业人员采集，4 ℃ 运送至当地实验室并进行（1 500×g，10 min），-20 ℃ 冷冻保存，2周内统一冷链转运至首都医科大学临床检验中心并保存于-80 ℃，后进行分析。所有实验室均有标准化认证。此外，专业人员还记录了参与者年龄、性别、体重、身高、既往史（高血压、糖尿病、卒中、心血管疾病等）、个人习惯（吸烟、饮酒）和血压。测血压前，测试者至少30 min内不吸烟、运动或饮用含咖啡因的饮料。在测量过程中，测试者坐位、放松并保持安静，将袖带绑在左臂，袖带固定好后开始测量，连续测量3次后取平均值。

相关定义

吸烟：既往有吸烟史或在调查时仍有吸烟行为。饮酒：每月有1次以上饮酒史。高尿酸血症：在正常嘌呤饮食状态下，男性SUA>7 mg/dL，女性SUA>6 mg/dL^［9］ （1 mg/dL=10 mg/L，下同）。采用慢性肾脏病-流行病学合作研究胱抑素C公式（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-cystatin C，CKD-EPIcys）计算eGFR（60 mL·min^-1·1.72 m^-2）^［10］：血胱抑素C≤0.8 mg/L，eGFR=133×［血胱抑素C（mg/L）/0.8］^-0.499×0.996^{年龄（岁）}（女性：×0.932）；血胱抑素C>0.8 mg/L，eGFR=133×［血胱抑素C（mg/L）/0.8］^-1.328×0.996^{年龄（岁）}（女性：×0.932）。基线调查（2011年）时eGFR≥60 mL·min^-1·1.72 m^-2，2015年随访时eGFR<60 mL·min^-1·1.72 m^-2，定义为新发CKD。

统计学分析

数据使用SPSS 25.0和R 4.4.0软件包进行统计分析。正态分布计量资料以x±s表示，组间比较采用方差分析。非正态分布计量资料以M（P₂₅， P₇₅）表示，组间比较采用非参数检验。计数资料以绝对例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ ²检验。研究人群根据性别进行分层分析，分别在男性和女性人群中按照血尿酸水平的四分位数进行分组。单因素和多因素二元Logistic回归分析新发CKD的影响因素，单因素分析P<0.05的变量及既往研究提示与CKD发病相关的协变量（心血管疾病史、饮酒史、体重指数）^［11］纳入多因素分析，采用ENTER法纳入协变量，SUA分别作为连续变量和分组变量分析其对新发CKD的影响。为更好地判断SUA水平在新发CKD风险中的作用，利用限制性立方样条模型判断其与结局变量之间的剂量反应关系，是否呈线性关系以及是否存在阈值效应。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

研究人群基线特征

共纳入4 119例参与者，其中男性1 830例（44.4%），女性2 289例（55.6%），平均年龄（58.16±8.43）岁，172例（4.2%）合并高尿酸血症，平均血胱抑素C（0.92±0.15）mg/dL，平均eGFR （85.02±16.07）mL·min^-1·1.72 m^-2。男性人群基线SUA水平明显高于女性人群［（4.80±1.20）mg/dL vs. （3.87±0.99） mg/dL，P<0.001］。因此，本研究在不同性别人群中根据SUA四分位数将参与者进行分组。男性分组如下，Q1：SUA≤3.98 mg/dL，Q2：3.98 mg/dL<SUA≤4.66 mg/dL，Q3：4.66 mg/dL<SUA≤5.47 mg/dL，Q4：SUA>5.47 mg/dL。女性分组如下，Q1：SUA≤3.17 mg/dL，Q2：3.17 mg/dL<SUA≤3.75 mg/dL，Q3：3.75 mg/dL<SUA≤4.43 mg/dL，Q4：SUA>4.43 mg/dL。

不同SUA组别研究人群基线特征

在男性人群中（表1），随基线SUA水平的升高，合并高血压病史的比例升高（P<0.05），BMI、收缩压、舒张压、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、血尿素氮、血肌酐、胱抑素C水平升高（P<0.05），而eGFR随SUA水平的升高而下降（P<0.05）。女性人群中（表2），随基线血尿酸水平的升高，合并高血压的比例升高（P<0.05），BMI、收缩压、舒张压、总胆固醇、甘油三酯、血红蛋白、低密度脂蛋白胆固醇、血尿素氮、血肌酐、胱抑素C水平均升高（P<0.05），而高密度脂蛋白胆固醇、eGFR随血尿酸水平的升高而下降（P<0.05）。

SUA水平与新发CKD的相关性

经过4年随访，127例参与者新发CKD，其中男性57例，女性70例。采用单因素Logistic回归分析各临床指标和实验室指标与新发CKD的相关性（表3）。进一步将年龄、性别、基线SUA、合并症病史（高血压、糖尿病、脑卒中、心血管疾病）、吸烟史、饮酒史、BMI、基线血胱抑素C、收缩压、舒张压、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇纳入多因素Logistic回归分析，发现性别及血尿酸水平均是新发CKD的危险因素。女性人群新发CKD风险是男性人群的2.294倍（OR=2.294，95%CI：1.301~4.046，P=0.004）。血尿酸每升高1 mg/dL，新发CKD风险增加53.2%（OR=1.532，95%CI：1.305~1.798，P<0.001）。

为进一步分析基线SUA水平对新发CKD的作用在不同性别中是否存在差异，对不同性别亚组的人群进行多因素Logistic回归分析（表4），结果显示基线血尿酸每升高1 mg/dL，男性人群新发CKD风险增加33.6%（OR=1.336，95%CI：1.066~1.674，P=0.012），女性人群新发CKD风险增加77.5%（OR=1.755，95%CI：1.386~2.221，P<0.001）。提示在女性人群中更应注意SUA管理。

采用限制性立方样条分析血尿酸水平与新发CKD的剂量-反应关系。经过上述多因素校正后，结果显示SUA水平与新发CKD呈线性正相关（男性：P=0.008，P _非线性=0.110；女性：P<0.001，P _非线性=0.971；图2）。

SUA四分位数分组与新发CKD的相关性

依据SUA四分位数，分别将男性和女性人群分为Q1~Q4组，校正年龄、高血压、糖尿病、卒中、心血管疾病、吸烟、饮酒、BMI、基线血胱抑素C、收缩压、舒张压、甘油三酯及高密度脂蛋白等混杂因素。在女性人群中，与Q1组相比，Q3组和Q4组新发CKD风险增加显著相关（Q3组：OR=2.571，95%CI：1.023~6.466，P=0.045；Q4组：OR=3.666，95%CI：1.493~8.999，P=0.005）。但在男性人群中，与Q1组相比，Q2~Q4组新发CKD的风险均未见显著增加。详见表4。

讨论

本研究基于我国CHARLS队列的中老年人群队列，利用2011—2015年的随访数据，分析SUA水平与新发CKD风险的相关性。首先，结果证实了SUA升高与新发CKD风险增加相关。限制性立方样条分析显示，在男性及女性中，SUA水平与新发CKD风险均呈线性正相关。多因素分析也显示，SUA水平升高是新发CKD的危险因素，对女性影响高于男性血尿酸。每升高1 mg/dL，女性新发CKD风险增加75.5%，而男性增加33.6%。其次，女性人群中，正常范围内SUA水平的升高与新发CKD相关。四分位数分组及多因素校正后，女性SUA超过3.75 mg/dL（Q3和Q4组）即与新发CKD风险独立正相关，而男性Q4组新发CKD风险增加不显著。

SUA与CKD的关系既往已有较多研究，一项纳入了全球13项队列研究的Meta分析显示，将新发CKD定义为eGFR低于60 mL·min^-1·1.72 m^-2，血尿酸每升高1 mg/dL和高尿酸血症均与新发CKD风险独立相关^［12］。近期一项更大规模的Meta分析发现，SUA升高和高尿酸血症除了与CKD 3期风险增高相关，亦与蛋白尿和肾衰竭风险独立相关^［5］。我们的研究在大规模抽样调查的中国中老年人群队列中发现，SUA升高是新发CKD的独立危险因素，结论与上述研究一致。但另有一些研究显示，CKD患者中，校正其他混杂因素后，SUA水平与肾脏不良结局无显著相关^［13-14］。结论的不一致可能源于研究人群的不同，尤其是合并基础肾脏疾病的情况。

eGFR是CKD最重要的诊断和预后指标。既往关于SUA与肾功能减退的相关性研究多数基于血肌酐公式。血肌酐水平受肌肉含量、高龄、体力活动减少等影响，而血清胱抑素C水平更加稳定^［10］。课题组前期基于CHARLS数据的研究表明，基于胱抑素C的CKD-EPI公式估算的肾小球滤过率下降在预测人群死亡风险的区分能力上优于其他的估算公式^［15］。一项纳入英国生物样本库440 526名参与者的研究表明，分别使用基于血肌酐、胱抑素C和肌酐-胱抑素C的公式估算eGFR，胱抑素C与心血管疾病和死亡率的相关性最强^［16］。另一项纳入348名CKD 老年患者的回顾性队列研究显示，基于胱抑素C的eGFR比基于肌酐的eGFR更能预测不良结局（包括心肾不良事件、死亡）^［17］。一项纳入428 402名参与者的前瞻性队列研究显示，在肾功能正常和轻度减退人群中，基于胱抑素C的eGFR对10年心血管疾病和死亡率的预测能力优于基于肌酐的eGFR，这一结论在不同年龄人群中基本一致^［18］。一项纳入4 956名轻中度CKD人群的长期随访研究显示，计算基于胱抑素C的eGFR减去基于肌酐的eGFR的差值，差值<-15 mL·min^-1·1.72 m^-2的患者发生终末期肾病和死亡的风险增高^［19］，这部分患者可能因高龄、虚弱、肌肉含量减少等原因导致基于肌酐的eGFR被高估。以上结果提示胱抑素C在中老年人群肾功能和预后评价中具有重要价值。本研究主要纳入中老年人群，因此采用基于胱抑素C的公式计算eGFR，进一步证实了SUA升高与eGFR下降（新发CKD）的相关性。

既往研究较多关注SUA与CKD相关性的性别差异。一项Meta分析提示SUA升高是新发CKD的独立危险因素，而性别亚组分析显示男性和女性人群中这一相关性基本一致^［12］。一项纳入4 242名中国老年健康体检人群研究显示，与SUA第一分位水平比较，男性和女性血尿酸第四分位水平CKD风险分别增加6.05倍和8.21倍^［20］。一项纳入230例老年女性的研究显示，高血尿酸水平是高龄女性eGFR下降和CKD患病率增加的独立危险因素^［21］。一项日本的队列研究发现，女性人群中与新发CKD风险相关的高尿酸血症的阈值低于男性^［8］。这一性别差异在中国中老年人群中的研究较少。本研究在中国中老年人群队列中发现，SUA水平升高与新发CKD的关联在女性中更显著，与上述研究结论相近。然而，有少数研究得出不一致的结论。一项基于中国南部地区普通人群的横断面研究显示高尿酸血症与CKD的关联在男性中更强^［22］。SUA水平存在性别差异，女性通常低于男性，临床研究提示这一差异是由于雌激素诱导的尿酸排泄增加所致^［23］。实验研究提示睾酮和雌二醇均可调节小鼠肾脏中尿酸盐转运蛋白功能，分别起到增加尿酸重吸收和促进尿酸排泄的作用^［24-25］。

部分研究探索了SUA水平预测新发CKD的剂量-反应曲线和阈值，曲线形态和阈值在不同研究人群和不同性别人群中差异较大^［8，26］。来自美国国家健康与营养调查的横断面数据显示，非高血压非糖尿病女性人群中，SUA水平超过4.5 mg/dL与CKD呈独立正相关^［7］。一项日本队列研究采用限制性立方样条分析显示女性人群血尿酸与新发CKD呈U型相关，SUA高于5 mg/dL或低于3.5 mg/dL是新发CKD的危险因素^［8］。既往有研究基于CHARLS队列证实中国中老年人群中SUA升高与新发CKD相关^［27］，但是并未针对不同性别人群进一步探索SUA与新发CKD的剂量反应关系。本研究采用限制性立方样条分析显示SUA水平与新发CKD的风险在男性和女性人群中均呈线性正相关，进一步对SUA四分位数分组（Q1~Q4），女性血尿酸Q3和Q4组（SUA>3.75 mg/dL）与新发CKD风险独立正相关，而男性SUA第四分位数组未见显著相关。提示在中老年女性人群中，SUA在正常范围内的轻微升高即与新发CKD风险相关，高SUA的早期干预可能对延缓肾功能减退有益，但是这一结论还需更高级别的研究证据支持。目前针对无症状高尿酸血症的治疗仍存争议^［9，28］。一项纳入了28项随机对照试验的Meta分析提示，降尿酸治疗可以降低GFR下降斜率，但不改善远期心肾结局^［29］。CKD-FIX研究提示，别嘌醇治疗不改善CKD患者肾脏预后^［30］。而FREED研究显示非布司他降低高危人群（伴有心脑血管和肾脏事件风险的高尿酸血症患者）全因死亡和肾功能减退风险^［31］。这些研究的结论需要谨慎解读，特别关注研究人群的异质性。在无CKD或肾病极早期患者亚组中，降尿酸治疗的获益仍然需要更多高质量的随机对照试验来回答。

本研究存在一定不足之处：（1）CHARLS虽然是一个相对权威的队列研究，但有相当比例的参与者因数据缺失或失访而被排除，这可能导致选择偏倚，排除人群合并心脑血管疾病的比例稍高于纳入人群，这可能限制结论的普适性；（2）研究对象为中国中老年人群，结果外推至其他种族和年龄人群受限；（3）仅依据eGFR来定义CKD，SUA水平对以蛋白尿定义的CKD风险的影响尚不清楚，缺乏重复测定的肾功能数据。

综上所述，本研究发现SUA升高是中老年人群新发CKD的独立危险因素，且与女性关联性更强。女性SUA>3.75 mg/dL即与新发CKD风险增加相关。我国已进入老龄化社会，通过对我国中老年人群SUA水平与肾功能下降的关系进行深入研究，为老年肾脏病的防治提供依据，具有重要的社会意义。

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基金资助

上海申康医院发展中心肾脏内科联盟项目(SHDC2202230)