茶饮改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠的代谢紊乱

Ameliorative effects of tea on metabolic disorders in obesity mice induced by high-fat diet

摘要

目的 探究6种茶饮（绿茶、青茶、红茶、白茶、黑茶及黄茶）对高脂饮食（high-fat diet,HFD）诱导的肥胖小鼠代谢紊乱的改善作用及机制。方法 4周龄C57BL/6J雄性小鼠，随机分成8组，每组7只。建立高脂饲料诱导的肥胖小鼠模型，对照组小鼠保持标准饮食不变。6个实验组连续5周灌胃不同茶饮，检测小鼠的体质量、肝重比、空腹血糖及血脂，评估糖脂代谢功能。检测血清炎症因子IL-6和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)及氧化应激标志物丙二醛（malondialdehyde,MDA）和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD），结合肝脏组织病理学及糖脂代谢关键基因腺苷酸激活蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK）和肉碱棕榈酰转移酶1(carnitine palmitoyltransferase 1,CTP-1)等表达分析探讨机制。结果 青茶显著抑制体质量增长，显示出良好的体质量控制能力；白茶显著降低空腹血糖水平，并显著降低口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test,OGTT）和胰岛素耐受试验（insulin tolerance test,ITT）的曲线下面积，提示其协同改善糖代谢与胰岛素敏感性；黄茶表现出卓越的抗炎和抗氧化能力，显著降低肝脏中IL-6和MDA水平，同时提高SOD活性；绿茶通过上调AMPK/CTP-1表达激活脂质氧化通路。6种茶饮均显著减少肝脏脂滴的蓄积。结论 6种茶饮均通过降低肥胖小鼠肝脏脂肪含量缓解代谢异常，不同种类的茶通过糖代谢调控、脂质氧化、抗炎抗氧化等差异化机制发挥改善代谢紊乱的作用。

关键词

茶 / 高脂饮食(HFD) / 肥胖 / 胰岛素抵抗 / 炎症反应 / 氧化应激 / 代谢紊乱 / 小鼠

Key words

tea / high-fat diet （HFD） / obesity / insulin resistance / inflammatory reaction / oxidative stress / metabolic disorders / mouse

日常饮食中摄入过量脂肪会导致糖脂代谢紊乱，诱发肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病等疾病^［1-2］。异位脂肪会产生和分泌多种激素和炎症因子，对动脉、肝脏等组织器官造成损伤^［3］。根据生产工艺和多酚氧化程度，茶可分成6类：绿茶、白茶、黄茶、青茶（主要是乌龙茶）、红茶和黑茶。茶叶中的多酚、黄酮、多糖等活性物质可通过调节脂质吸收、促进能量代谢及改善胰岛素敏感性、调节肠道菌群等多种途径，有效改善肥胖相关代谢紊乱^［4-8］。动物实验结果显示，不同类型的茶干预均可有效降低肥胖小鼠的体质量和血脂，降低空腹血糖以及血清中的胰岛素含量，缓解胰岛素抵抗^［9-12］。不同茶因其特征性次级代谢产物谱（如多酚氧化程度衍生的茶黄素/茶红素比例、黄酮苷类组成及微生物发酵产物等），作用于不同的代谢通路，从而发挥差异性的代谢调控作用^［13-15］。关于茶对糖脂代谢的影响已有大量研究，但综合比较6种茶的研究相对较少。本研究旨在通过构建高脂诱导的肥胖C57BL/6J小鼠模型，系统评估不同种类的茶对体成分、糖耐量及肝功能的影响，检测高脂饲料诱导的肥胖小鼠体内的炎症及氧化应激水平，并通过分析肝脏关键基因的表达情况，探索茶的潜在作用机制，以期为研究茶叶预防和控制肥胖的功效及机制提供参考。

材料和方法

实验动物和茶

4周龄C57BL/6J雄性小鼠（SPF级）购自上海斯莱克有限公司。小鼠在标准实验室条件下饲养，温度23 ℃，12 h昼夜循环，可自由获取食物和水。动物实验均经复旦大学动物伦理委员会批准（批准号：202010012）。小鼠采用标准饮食（4.5%脂肪饲料，美国Purina公司）饲养1周后随机分组（每组7只）：标准饮食（normal-fat diet，NFD）组、高脂饮食（high-fat diet，HFD）组、黄茶组、红茶组、白茶组、绿茶组、黑茶组、青茶组。NFD组继续用普通饲料饲养，其他小鼠用含60%脂肪的高脂饲料（D12492，美国ResearchDiets公司）饲养12周。高脂饮食12周起，小鼠每日灌胃茶饮，剂量为0.1 mL/10 g，NFD组小鼠灌胃ddH₂O，剂量为0.1 mL/10 g，共5周，饲料不变。每周记录小鼠体质量，灌胃第一天和处死当天测量空腹血糖。灌胃茶饮5周后，用七氟烷麻醉小鼠，脱颈处死，采集血样，4 ℃下静置3 h，1 500×g离心15 min，获得血清。

茶叶产地如表1所示。黑茶、白茶和黄茶煮沸，制成浓度为0.1 g/mL的茶汤，绿茶、青茶和红茶用沸水冲泡，浓度为0.1 g/mL。

酶联免疫吸附实验

根据试剂盒（英国Abcam公司）说明书测量血清中的总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein cholesterol，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein cholesterol，LDL）、胰岛素（insulin，INS）浓度。根据ELISA试剂盒（英国Abcam公司）说明书测量肝脏中的丙二醛（malondialdehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、IL-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）浓度。

口服葡萄糖耐量测试和胰岛素耐受性测试

小鼠禁食12 h后进行口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT），测试前0.5 h葡萄糖灌胃（2 g/kg），使用血糖仪（ACCU-CHEK PerformaNano，瑞士Roche公司）测量尾静脉全血血糖，测量初始（0 min）血糖和体质量，在30、60、90、120 min时测量并记录血糖。小鼠禁食4 h后进行胰岛素耐受性测试（insulin tolerance test，ITT）。胰岛素（美国Sigma公司）现用现配，溶于生理盐水配置成150 mg/mL的胰岛素溶液，储存于4 ℃冰箱。按照0.75单位/kg的剂量皮下注射胰岛素溶液，使用血糖仪在0、30、60、90 min时测量血糖。

肝脏组织病理学观察

肝脏浸泡在4%多聚甲醛溶液中24 h后，梯度乙醇（75%~100%）脱水，石蜡包埋，切片，厚度为4 μm，HE染色或油红O染色，光学显微镜（Eclipse CI，日本Nikon公司）下观察并拍照。

实时定量PCR

用液氮冷冻并研磨分离出肝脏中的总RNA。使用Nanodrop 2000（美国Thermo Scientific公司）分析RNA浓度和纯度。逆转录条件：25 ℃，5 min；42 ℃，30 min；85 ℃，5 s。引物序列参见表1，以β-肌动蛋白作为管家基因。PCR循环扩增条件：95 ℃，15 s；60 ℃，60 s；40个循环。使用公式2^{-（∆∆Ct）}计算目标基因的相对表达量。

统计学分析

使用GraphPad Prism 10.0和SPSS 27.0软件进行数据分析和绘图。使用单因素方差分析（ANOVA）、协方差分析（ANCONA）和非参数检验Kruskal-Wallis、事后Dunnett-t检验和Dunn’s检验进行样本之间的多重比较，t检验用于比较两组之间的差异，P<0.05为差异有统计学意义。

结果

茶饮抑制HFD小鼠的体质量增加

茶对小鼠体质量的影响如表3所示。与NFD小鼠相比，高脂饮食小鼠初始体质量明显增加。以初始体质量为协变量引入协方差分析，判断接受灌胃5周后各组小鼠的体质量变化。与HFD组相比，黑茶、白茶、绿茶、红茶、青茶组最终体质量显著降低。通过分析最终体质量和初始体质量差值发现，与HFD组相比，黑茶、白茶、绿茶、红茶、青茶组小鼠体质量增加受到显著抑制。

HFD引起的能量过剩所产生的脂肪主要在皮下累积，少部分会进入内脏，诱发肝脏脂肪变性。HFD组小鼠肝脏重量显著增加（图1A），其中黑茶组和白茶组的肝脏质量显著降低。所有实验组肝脏质量与体质量的比值均显著下降，但NFD组与HFD组之间差异无统计学意义（图1B）。

与NFD组相比，HFD组肝脏切片表现出明显的病理变化，包括细胞排列紊乱、炎症细胞浸润和大量脂滴（图1C）。肝脏质量显著降低的黑茶组和白茶组在HE切片中同样表现良好，茶饮干预5周后，HFD小鼠肝脏脂肪变性程度明显改善，脂滴数量减少，细胞边界清晰，细胞排列较为紧密。HE染色显示肝脏质量显著降低的黑茶组和白茶组表现良好，油红O染色显示小鼠肝脏组织的脂肪含量明显下降（图1D）。

茶饮缓解高脂饮食引起的代谢紊乱

高脂饮食与高血脂、高血糖相关。白茶组血浆TC、TG、HDL浓度显著降低（图2A~2D），显示出较好的降血脂作用。红茶组血浆TC和HDL浓度降低显著，而黄茶、黑茶、绿茶、青茶组仅血浆HDL浓度显著降低。各实验组血浆LDL浓度均无显著差异。

除红茶组，各实验组小鼠空腹血糖均显著降低（图2E）。高血糖常伴随高胰岛素血症，细胞对胰岛素的敏感性降低，形成胰岛素抵抗。通过测量小鼠血浆中胰岛素含量发现，除绿茶组，各实验组小鼠血浆胰岛素水平显著降低（图2F）。OGTT结果显示，HFD组AUC值显著高于NFD组，黄茶、白茶、绿茶、红茶组AUC值显著降低（图2G~2H）。ITT结果显示，HFD组与NFD组的AUC值无显著差异，但黑茶、白茶、红茶、青茶组的AUC值显著低于HFD组（图2I~2J）。这些结果表明6种茶均可改善由高脂饮食引起的代谢紊乱，其中白茶在提高胰岛素敏感性方面表现最明显。

茶饮缓解高脂饮食引起的氧化应激和炎症反应

高脂肪、高热量饮食已被证明会诱发全面的氧化应激和炎症反应。HFD组小鼠肝脏中IL-6和TNF-α含量相较NFD组显著增加，各类茶饮对肝脏IL-6和TNF-α蛋白表达的影响不同（图3A、3B）。黄茶可显著降低IL-6和TNF-α蛋白表达水平，具有最佳的抗炎作用；黑茶和白茶仅对TNF-α有显著影响。

检测肝脏中SOD的相对活性和脂质过氧化产物MDA的浓度来评估各实验组的氧化应激水平。结果显示，黄茶和红茶可显著降低肝脏中MDA浓度，并显著提高SOD的相对活性；黑茶、白茶、青茶仅对降低肝脏MDA浓度有显著作用（图3C、3D）。

茶饮影响糖脂代谢相关基因的表达

AMPK是AMP依赖型蛋白激酶，激活AMPK可以刺激脂肪酸氧化，抑制脂肪酸合成及糖异生。磷酸化的AMPK可调节用于脂肪酸合成的乙酰辅酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）和用于脂酸β-氧化的肉碱棕榈酰转移酶-1（carnitine palmitoyl transferase，CPT-1）的表达或活性。绿茶能显著上调肝脏中AMPKα的mRNA表达水平（图4A）。G-6-Pase是糖异生的关键酶，可以促进肝脏中葡萄糖-6-磷酸水解成葡萄糖，从而提高血糖。黄茶、绿茶和红茶显著提高该酶的表达量（图4B）。甘油醛-3-磷酸脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH）是参与糖酵解的关键酶，红茶组GAPDH mRNA表达水平显著上升（图4C）。ACC是脂肪酸合成的限速酶，在所有实验组中ACC mRNA水平均未观察到显著变化（图4D）。CPT-1是脂肪酸氧化的限速酶，绿茶组CPT-1的表达显著升高（图4E）。

本研究比较了6种茶对高脂饮食诱导肥胖小鼠糖脂代谢的影响（图5）。所有茶饮均能改善HFD小鼠的肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗。不同种类的茶因加工工艺和活性成分差异，通过差异化机制（如糖代谢调控、脂质氧化、抗炎抗氧化）发挥功效。青茶的减重效果最佳，白茶能显著改善胰岛素抵抗，黄茶具有最佳的抗氧化及抗炎症作用，绿茶通过调节AMPK/CTP-1信号通路来抑制肥胖。

讨论

研究证明茶是一种减脂饮品^{［4，13，16］}，可以改善非酒精性脂肪肝^［17-19］。本研究中不同种类的茶均对HFD诱导的肥胖有抑制作用，茶饮降低了HFD小鼠的肝重比、血清中HDL的浓度，减少了肝脏脂滴数量和脂肪细胞的大小，缓解了肝脏脂肪变性。HDL水平与机体健康的关系比较复杂，其水平过低或过高都可能与增加的心血管风险相关^［20］。本研究结果与文献报道的饮茶能够提升HDL水平不同^{［12，21］}。这可能是由于高脂饮食导致TC和LDL水平上升，进而引起HDL水平的代偿性升高。饮茶可能帮助机体恢复正常的HDL水平，保持胆固醇代谢的平衡。

茶抑制脂肪积累的机制包括：（1）抑制食欲，减少摄食量；（2）减少肠道对脂质的吸收，从而减少热量摄入或增加粪便中的能量排泄；（3）下调肝脏、骨骼肌和脂肪组织中脂肪合成酶和相关转录因子的表达，上调脂肪氧化基因的表达水平^{［9，14，22-23］}。研究显示，绿茶^［11］、白茶^［24］、青茶^［25］、黄茶^{［14，26］}均能提高AMPK的磷酸化水平，通过上调脂质氧化基因或下调脂质合成基因的表达，实现降脂。活化的AMPK可以通过增强ACC的磷酸化来促进CPT-1的表达^［25］。我们只在绿茶中发现AMPKα和CTP-1的mRNA表达增加，推测绿茶通过调节AMPK/CTP-1信号通路，促进脂肪酸的氧化来抑制肥胖。在其他品种的茶中并未发现与脂肪合成代谢相关基因的表达变化，这可能是由于茶的品种不同。此外，茶的剂量、提取物浓度甚至年份都可能影响研究结果。

本研究进一步证实茶是降糖饮品，可以改善高胰岛素血症，提高葡萄糖耐受量，缓解胰岛素抵抗^［26-27］。空腹血糖升高主要由肝脏产生的内源性葡萄糖引起，是肝脏胰岛素抵抗的一种表现^［27］。研究揭示，除红茶外，其他茶均能显著降低空腹血糖，增强肝脏胰岛素敏感性。但血糖和胰岛素水平无法全面体现肝脏的胰岛素敏感性，后续可以结合丙酮酸耐量实验（pyruvate tolerance test，PTT）、高胰岛素-正常血糖钳夹等实验进一步评估肝脏胰岛素敏感性^［28］。OGTT和ITT则反映了骨骼肌的胰岛素敏感性^［29-30］。实验结果表明，6种茶均能改善骨骼肌的胰岛素敏感性，但不同种类的茶在不同实验中的效果存在差异，由此提示其不同的作用机制。为了评估不同种类的茶对血糖的调控机制，我们测量了肝脏中糖异生及糖酵解关键酶的表达量。胰岛素通过上调GAPDH的表达和抑制G-6Pase的表达，有效调节血糖水平^［31-32］。RT-qPCR结果显示，茶并不能降低G-6-Pase的表达量，可能是因为茶的降糖效果促进了肝脏的糖异生功能；只有红茶上调了肝脏中GAPDH的mRNA表达，提示其可能促进了糖酵解过程，但空腹血糖并未显著下降，这可能与肝脏中G-6-Pase的高度表达有关。茶降低空腹血糖的作用可能是通过其他酶或转录因子实现的，具体机制有待进一步研究。

肥胖与慢性氧化应激有关，氧化应激又会引发炎症反应^［33］。通常认为绿茶由于多酚含量较高，而具有最好的抗氧化能力^［34］。但本研究并未发现绿茶可以降低脂质过氧化物MDA的含量，而SOD的活性虽然较对照组升高，但差异无统计学意义，这可能与肝脏的胰岛素抵抗有关^［35］。黄茶则表现出极佳的抗炎抗氧化功能，显著降低了肝脏中IL-6、TNF-α、MDA的含量，提高了SOD的活性。青茶能显著降低MDA的浓度；黑茶和白茶能显著降低肝脏TNF-α和MDA的含量；红茶能显著提高肝脏的抗氧化水平，但未见其对细胞因子含量有影响。

本研究所采用的茶饮浓度模拟了普通人群日常饮茶的习惯，并调整为小鼠可耐受的水平，因此浓度相对较低。研究聚焦于短期（5周）饮茶对HFD诱导肥胖小鼠代谢的影响，而长期饮茶的效果仍待进一步探讨。茶的活性成分如何影响代谢，以及其抗炎和抗氧化作用的机制，还需要进一步研究。

不同种类的茶成分各异，但都具有抗肥胖和抗高血糖的作用。未来将针对各类茶的显著功效进行探讨，纳入更多代谢相关基因和蛋白标记物，并结合成分分析，以期全面揭示茶对健康的益处。

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基金资助

国家重点研发计划(2020YFE0201600)