中性粒细胞与淋巴细胞比值联合CURB-65评分对急诊老年社区获得性肺炎住院患者的预测价值

Prognostic value of neutrophil-to-lymphocyte ratio combined with CURB-65 score for elderly patients with community-acquired pneumonia admitted to department of emergency

摘要

目的 在急诊老年社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia,CAP）住院患者中建立一个客观、准确的预后模型来评估严重程度以及预后情况。方法 回顾性分析2018年6月至2020年12月期间在复旦大学附属闵行医院急诊科住院的老年CAP患者。以老年CAP患者30天住院死亡率为主要结局，将4种全身炎症反应标志物中性粒细胞与淋巴细胞计数比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR）、单核细胞与淋巴细胞计数比值（monocyte-to-lymphocyte ratio,MLR）、血小板与淋巴细胞计数比值（platelet-to-lymphocyte ratio,PLR）、系统免疫炎症指数（systemic immune inflammation index,SII）纳入单因素和多因素Logistic回归分析，并比较不同评分系统的预测性能。结果 最终纳入421例老年CAP患者。多因素Logistic回归分析结果表明NLR是老年CAP住院患者的独立危险因素。将NLR与CURB-65评分联合优化构建评分系统，根据NLR最佳截断值11.4对该变量进行量化赋后，建立NLR+CURB-65评分。构建ROC曲线来比较3种不同评分系统（NLR、CURB-65、NLR+CURB-65）的曲线下面积，发现NLR+CURB-65评分的曲线下面积明显高于CURB-65评分。根据NLR+CURB-65评分的最佳截断值3，将患者进行分层，≥3分为高危组（n=188）,<3分为低危组（n=233）。K-M生存曲线分析表明与高危组相比，低危组患者的死亡率更低、出院率更高。结论 对于急诊老年CAP住院患者，NLR+CURB-65评分对其病情严重程度以及预后的预测能力具有较高价值。

关键词

社区获得性肺炎(CAP) / 老年 / CURB-65评分 / 全身炎症反应标志物 / 预后

Key words

community-acquired pneumonia （CAP） / elderly / CURB-65 score / systemic inflammatory response markers / prognosis

社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是指在医院外罹患的感染性肺实质（含肺泡壁，及广义上的肺间质）炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染在入院后于潜伏期内发病的肺炎^［1］。随着经济的快速发展和人口老龄化，老年CAP患者的发病率和死亡率呈上升趋势^［2］，这必然会给卫生健康系统增加负担。

目前临床评估CAP病情严重程度使用较为广泛的是CURB-65评分和肺炎严重指数（pneumonia severity index，PSI）评分。大部分老年患者由于存在多种基础疾病，导致肺炎患病风险增加，且死亡风险也会升高，而CURB-65评分系统并不包含共病这一因素。国外有研究证实CURB-65评分在80岁以上CAP患者中的预测性能表现不佳^［3］，其预测性能随着年龄增长而下降^［4］。中性粒细胞与淋巴细胞计数比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）是血常规中两项指标的比值，已有国外研究探讨NLR作为全身炎症指标来预测老年CAP患者预后的性能，研究显示NLR预测CAP患者30天死亡率优于PSI和CURB-65评分^［5］。

CURB-65评分仅以临床症状及体征为评价标准，而老年患者临床病情快，需观察以上评价标准外的指标，而仅以NLR对于预测老年CAP患者预后可能会受其他因素的影响。既往有国内研究表明，CURB-65评分联合NLR和血小板与淋巴细胞计数比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）对CAP患者病情评估及预后预测的价值较高^［6］。本研究拟在CURB-65评分基础上进行优化，探讨NLR联合CURB-65评分对急诊老年CAP住院患者的病情严重程度和预后的预测价值。

资料和方法

研究对象

回顾性收集2018年6月至2020年12月在复旦大学附属闵行医院急诊科住院的老年CAP患者。根据疾病和有关健康问题的国际统计分类第十次修订本（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，Tenth Revision，ICD10）分类标准中CAP疾病编码，本研究关注的疾病对应下列编码：J15.902CAP，非重症；J15.903CAP，重症。收集入选CAP患者的基本病历资料：（1）年龄、性别；（2）既往病史，即基础疾病（高血压、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺病等）的合并情况；（3）生命体征，即体温、心率、血压、呼吸频率、入院氧饱和度；（4）实验室指标，即白细胞计数、血小板计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、C-反应蛋白、降钙素原、B型脑钠肽、D-二聚体。

纳入排除标准及分组

纳入标准：（1）符合2016版《中国成人CAP诊断和治疗指南》^［7］中的诊断标准；（2）年龄≥65岁。排除标准：（1）医院内感染、非感染性间质性肺疾病、活动性肺结核、肺栓塞、恶性肿瘤、严重免疫抑制类疾病、血液系统相关疾病、长期使用激素类或免疫抑制类药物、妊娠以及病历资料不完整等；（2）年龄<65岁；（3）自动出院、非医嘱离院患者以及在此期间反复多次住院患者。所有患者按出院时生存情况分为生存组（好转出院）和死亡组（死亡）。

评分系统

CURB-65评分系统包括5项反映预后不良的指标，即意识障碍、尿素氮>7 mmol/L、呼吸频率≥30次/min、收缩压<90 mmHg或舒张压≤60 mmHg、年龄≥65岁，每项1分。

研究终点

基于此前多项关于肺炎评分系统的研究^［8-9］，以老年CAP患者30天住院死亡率为主要结局，30天内出院或住院>30天的患者被定义为存活。

统计学方法

采用SAS 9.4（SAS Institute，Cary，NC，USA）统计软件对数据进行处理和分析。符合正态分布的计量资料采用x±s描述，组间比较采用t检验；非正态性分布的计量资料采用M（P₂₅，P₇₅）表示，组间比较采用非参数秩和检验。计数资料采用例数（n）和百分比（%）表示，组间比较采用检验或Fisher精确检验。采用单因素和多因素Logistic回归分析与老年CAP患者死亡有关的危险因素，并建立受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）评估NLR、CURB-65及NLR+CURB-65 3个评分系统对老年CAP患者预后的预测价值。计算曲线下面积（area under curve，AUC）、敏感度和特异度，并根据约登指数（Youden’s index）探索最佳截断值（cut-off value）。根据新评分系统NLR+CURB-65的最佳截断值，将患者分为低危组（<3分）和高危组（≥3分），采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log-rank检验比较患者生存差异。通过COX比例风险模型计算风险比（hazard ratio，HR）及95%CI。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

研究人群入选过程

回顾性收集研究时间段内在我院急诊科住院的，且主要诊断为CAP患者共732例。根据排除标准，排除血液系统疾病、恶性肿瘤性疾病、部分呼吸系统疾病、长期使用免疫抑制类药物以及妊娠等患者226例，再排除已选指标数据不全以及非医嘱离院患者28例，最后纳入符合纳入和排除标准的CAP患者共计421例。

基线特征

根据治疗结局，将421例CAP患者分为生存组和死亡组，其中生存组313例，死亡组108例（表1）。死亡组年龄稍高于生存组，但两组患者在性别和年龄构成上无显著差异（P>0.05）。死亡组患者意识障碍的比例以及入院心率明显高于生存组，而血压以及入院氧饱和度低于生存组，且两组间意识状态、血压、心率、入院氧饱和度存在显著差异（P<0.05）；两组患者体温、呼吸频率无显著差异；与生存组相比，死亡组患者合并有糖尿病的比例更高，而高血压、冠心病、慢性阻塞性肺疾病在两组间无显著差异。

Logistic回归分析危险因素为探索4种全身炎症反应标志物即NLR、PLR、单核细胞与淋巴细胞比值（monocyte-to-lymphocyte ratio，MLR）和全身免疫炎症指数（systemic immune inflammation index，SII）是否为急诊老年CAP住院患者死亡的危险因素，我们统计了这些标志物在患者中的水平（表1），发现死亡组的数值均高于生存组。将这些结果纳入到单因素Logistic分析中，结果显示NLR（OR=1.05，95%CI：1.03~1.07，P<0.000 1）、PLR（OR=1.00，95%CI：1.00~1.00，P=0.003 0）、MLR（OR=1.52，95%CI：1.11~2.08，P=0.008 6）、SII（OR=1.00，95%CI：1.00~1.00，P<0.000 1）与老年CAP病死率显著相关（P<0.05）。将单因素回归分析后的4个变量纳入多因素Logistic回归模型，发现NLR（OR=1.05，95%CI：1.03~1.07，P<0.000 1）与老年CAP住院患者死亡风险显著相关。

ROC分析

通过ROC分析评估NLR预测老年CAP住院患者死亡风险的能力（图1）。AUC在0.5~1.0时，值越大诊断价值越高，如AUC<0.5，则诊断方法有待进一步验证。本研究中AUC为0.680，提示NLR预测老年CAP住院患者死亡风险的能力较为准确。使用约登指数来确定最佳截断值，即敏感度+特异度-1的最大值对应的就是截断值，当取约登指数最大值为0.364，对应的最佳截断值为11.4，其相对应的特异度为0.639，敏感度为0.725。根据ROC分析后NLR得到的最佳截断值，对NLR进行量化赋值，将NLR≥11.4赋值为1，NLR<11.4赋值为0。预后不良即死亡为0，预后良好即生存为1。

联合NLR和CURB-65进行评分

根据NLR最佳截断值11.4对该变量进行量化赋值后，结合CURB-65评分建立NLR+CURB-65评分。按照NLR组、CURB-65组、NLR+CURB-65组来构建ROC曲线并比较3组的AUC，发现其ROC曲线下面积有显著差异（图2，表2），NLR+CURB-65（0.756，95%CI：0.709~0.804）明显高于CURB-65评分（0.726，95%CI：0.677~0.774，P<0.05）和NLR（0.680，95%CI：0.618~0.742，P<0.05）。与NLR、CURB-65评分系统相比，NLR+CURB-65评分对老年CAP患者死亡率的预测价值更高。根据最大约登指数得出NLR的最佳截断值为11.4，其相对应的特异度为0.639，敏感度为0.725；CURB-65的最佳截断值为2，其相对应的特异度为0.367，敏感度为0.954；与其单独使用NLR或者CURB-65评分相比，最佳截断值为3时，NLR+CURB-65评分的特异度为0.649，敏感度为0.722，具有更高的特异度，故更能准确反映急诊老年CAP病情严重程度。

根据优化后评分进行危险分层

根据表2中NLR+CURB-65评分的最佳截断值为3，将研究队列分为高危组和低危组。低危组患者住院治疗，高危组患者进入重症监护室治疗。对急诊老年CAP患者进行危险分层，一方面使得病情较为严重的患者及时进入重症监护室，从而得到快速有效的治疗，另一方面轻症患者得到合适且准确的治疗，使本就匮乏的医疗资源得到合理充分的使用。NLR+CURB-65≥3分为高危组，<3分为低危组。最后使用K-M曲线进行生存分析，使用对数秩检验法进行差异性检验。通过COX比例风险模型计算HR及95%CI。

以出院为结局，采用K-M生存曲线分析急诊老年CAP住院患者（图3A），低危组人群15天、30天出院率分别为66.9%（95%CI：60.0%~72.6%）、92.3%（95%CI：87.3%~95.3%），均高于高危组的43.5%（95%CI：34.7%~51.1%）、85.0%（95%CI：75.8%~90.7%）。以出院为结局，低危组患者的出院率高于高危组（HR：1.67，95%CI：1.32~2.11，P<0.000 1）。

以死亡为结局，采用K-M生存曲线分析急诊老年CAP住院患者（图3B），高危组人群15天、30天的死亡率分别为31.4%（95%CI：23.8%~38.2%）、61.7%（95%CI：46.7%~72.5%），均高于低危组的10.9%（95%CI：5.8%~15.7%）、31.2% （95%CI：14.1%~44.8%）。高危组患者的病死率高于低危组（HR：2.98，95%CI：1.95~4.56，P<0.000 1）。

讨论

CAP是常见的感染性疾病，对全球公共卫生系统具有重要影响。虽然随着科技与医学的发展，医疗条件较前明显改善，但在低收入国家中CAP病死率仍较高，是值得关注的公共卫生问题^［10］。随着目前经济社会的发展，人口逐渐向老龄化方向迈进^［11］。肺炎的发病率随着年龄增长而升高，每年老年CAP患者的发病率和病死率也在呈上升趋势，对于国家和社会来说面临巨大的公共卫生压力^［2］。既往研究中CURB-65评分对老年CAP患者病情严重程度预测性能不佳^［3］，所以本研究旨在优化CURB-65评分系统，从而提高对急诊老年CAP患者病情严重程度以及预后的预测能力。

部分研究发现CAP患者的不良结局与其合并症有关，本研究也证实了这一点，死亡组患者患有糖尿病的比例显著高于生存组（P<0.05）。研究表明，糖尿病是老年人发生CAP的危险因素之一^［12］，且增加CAP死亡风险^［13］。与不合并糖尿病的CAP患者相比，患有糖尿病的CAP患者年龄往往更大、合并症更多以及病死率更高^［14］。既往研究表明患有慢性呼吸系统疾病的患者，如慢性阻塞性肺疾病、哮喘等，罹患CAP的风险比未合并上述疾病的患者增加1.3~13.5倍^［15］。在本研究中，慢性阻塞性肺病仅占总研究人群的0.95%，两组患者在慢性阻塞性肺疾病方面未发现明显差异。

我们建立了基于全身炎症反应标志物与现有CURB-65评分结合优化而成的评分。NLR+CURB-65评分由6个变量组成，即CURB-65原有的5个变量以及1种全身炎症反应标志物。本研究中，虽然CURB-65评分的敏感度较高，但是老年患者临床病情进展快，还需观察临床症状及体征之外的指标。与通过实验室检测直接得到的生物标志物不同，通过将其经过计算组合而成的全身炎症反应标志物具有简便、易获取的特点。其中，基于血常规所建立的全身炎症反应标志物NLR、MLR、PLR、SII已被证实在多种感染性疾病、癌症疾病等病情严重程度预测方面具有潜在的价值^［16-19］。这些指标在临床使用上简便、快速、易获取，在基层医院也能检测，且检测成本较低，节省了医疗资源和经济负担，容易让患者接受。为全面评估老年CAP患者病情严重程度，我们对4种全身炎症反应标志物（NLR、PLR、MLR、SII）进行多因素Logistic回归分析，结果发现NLR是急诊老年CAP患者死亡的独立危险因素。

NLR是血常规中两项指标的比值，涉及到以中性粒细胞为主的固有免疫和以淋巴细胞为主的适应性免疫系统，两者相结合全面反映了患者的炎症状态^［20］。早期研究表明，NLR能够预测多种癌症的预后，且NLR是癌症患者预后不佳的独立危险因素^［16］。近年来，NLR在其他疾病的预测价值已被发现。国外已有研究探讨NLR作为全身炎症指标来预测老年CAP患者预后的性能，研究显示NLR预测CAP患者30天病死率优于PSI、CURB-65评分^［5］。另有研究报道NLR与CAP的病死率和预后相关，且优于C-反应蛋白^［21］。本研究进一步证明，NLR在评估急诊老年CAP患者的病情严重程度方面具有较高的预测价值，且NLR的加入提高了CURB-65评分预测急诊老年CAP住院患者早期死亡风险的预测价值。MLR是单核细胞计数与淋巴细胞计数的比值。单核细胞是先天性免疫反应的一部分，间接激活T细胞启动适应性免疫系统而发挥保护作用^［22］。有研究证实，MLR与CAP患者死亡率呈正相关，是肺炎患者死亡的危险因素^［23］，这与我们的研究结果相一致。

本研究发现，NLR+CURB-65评分对老年CAP患者30天病死率的预测性能优于CURB-65系统。既往也有国内研究证明，联合CURB-65评分与NLR、PLR对CAP患者病情评估及预后具有良好的预测价值^［6］。为全面评估老年CAP患者病情严重程度，我们将4种全身炎症反应标志物纳入到模型中，并且进行了评分规则的制定及危险分层。基于NLR+CURB-65评分系统的最佳截断值，将老年CAP患者分为高危组和低危组，低危组的患者较高危组病情好转速度更快、病死率更低。对患者而言，延迟入住ICU会导致不良风险的发生，不必要的住院也会造成医疗资源的浪费，所以有必要使用简便又快速的评分系统准确评估老年CAP患者病情严重程度，从而实现对患者进行危险分层。高危组患者进入重症监护室治疗，低危组患者住院治疗。

在急诊老年肺炎患者中，肺炎的一些特异性症状（如咳嗽、发热、胸痛）可能不典型，并发症多，病情发展快，这增加了误诊以及漏诊的风险^［24］。在本研究中，与CURB-65评分相比，加入NLR之后，NLR+CURB-65评分具有更高的特异度，更能准确反映急诊老年CAP患者的病情严重程度，也减少了误诊和漏诊的风险。NLR是经外周血常规计算组合而成的全身炎症反应标志物。对于急诊临床医师来说，血常规是易获取、廉价且在临床上常用的化验指标。对于急诊老年CAP患者来说，NLR+CURB-65评分具有简便、客观、廉价的优势，同时在不降低该评分系统预测性能的前提下，优化后的评分系统避免了医疗资源的浪费，也易于被患者接受。

本研究也存在局限性。首先，作为回顾性观察性研究，存在选择偏倚。其次，作为单中心研究，样本量较小，未进行外部验证。后续还需要进行大规模的多中心研究来评估NLR+CURB-65评分系统对老年CAP患者30天病死率预测的有效性和准确性。

综上，将NLR添加到原始的CURB-65评分中，对预测急诊老年CAP住院患者病情严重程度以及预后具有较高价值。

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