卵巢透明细胞癌的分子特征和药物治疗进展

Molecular characteristics and advances in drug therapy of ovarian clear cell carcinoma

摘要

卵巢透明细胞癌（ovarian clear cell carcinoma,OCCC）通常具有高度异型性和侵袭性化疗抵抗，预后较差，需要不断探索新的治疗方法以提高患者的生存率和生活质量。近年来，随着对OCCC的生物学行为和分子特征的深入研究，发现OCCC独特的分子特征使其有可能成为个体化生物治疗的分子靶点，有望提高治疗效果并改善患者的预后。越来越多的临床试验针对复发性OCCC的驱动突变和分子特征进行探索，以期找到更加精准有效的治疗方法。本文就OCCC分子特征和药物治疗进展予以综述。

关键词

卵巢透明细胞癌(OCCC) / 分子特征 / 化疗 / 靶向治疗 / 免疫治疗

Key words

ovarian clear cell carcinoma （OCCC） / molecular characteristics / chemotherapy / targeted therapy / immunotherapy

卵巢透明细胞癌（ovarian clear cell carcinoma，OCCC）占所有上皮性卵巢癌病例的5%~25%，具有较为明显的人种发病差异，黑色人种发病率为3.1%，白色人种发病率为4.8%，在亚洲女性中的发病率最高，为11.1%^［1-2］。OCCC患者在不同阶段有不同的临床表现，早期患者可能仅出现轻微的腹部不适、腹胀或月经不规律等非特异性症状，随着疾病进展至中期，患者可能出现持续性的腹部疼痛、腹部肿块、腹水以及食欲减退等症状，而OCCC晚期患者不仅会表现出明显的极度消瘦、贫血、乏力等恶病质，亦可能伴随咳嗽、呼吸困难、骨痛等远处转移症状^［3］。

早期OCCC患者通常行全面的分期手术，晚期行瘤体减灭术^［4］。对于Ⅰ期OCCC术后是否化疗及化疗疗程尚有争议。ⅠA期可观察，ⅠB和ⅠC期术后行3~6疗程化疗。对于Ⅱ~Ⅳ期患者，手术目的是完全切除肿瘤及其周围的组织，术后进行辅助化疗，以尽可能杀死残留的癌细胞，降低复发的风险。术后化疗是重要的治疗方式^［5］，化疗药物可通过口服或静脉注射给药，以杀死或抑制癌细胞的生长。而对于复发OCCC患者，治疗目标是控制症状、提高生活质量和延长生存期。除了手术，化疗复发患者多采取综合治疗措施，包括化疗、靶向治疗和放疗，利用高能射线来杀死癌细胞，以期控制疾病进展^［6］。

然而，由于OCCC癌细胞的侵袭性特点以及较强的DNA修复能力，对常用的化疗药物产生原发性耐药，特别是针对铂类化疗药物，OCCC患者的原发性耐药反应率仅为11%~56%，即使接受了化疗，其五年生存率也仅为60%，这也意味着传统化疗方案的临床疗效有限^［7］。另有研究^［8］表明，铂敏感复发性OCCC患者的化疗有效率低于10%，而铂耐药复发患者的客观缓解率仅为1%，这也凸显了当前治疗策略的局限性。因此，深入了解OCCC的分子生物学特征并探索新的有效治疗方式就显得尤为重要。既往研究^［9］表明，OCCC的分子特征与高级别浆液性癌存在显著差异，在OCCC中，p53野生型是其主要特征，而BRCA2和BRCA1基因的突变频率相对较低，与此相反，ARID1A和PIK3CA基因的突变率分别可达42%~62%和35%~51%，这也为开发针对OCCC的精准治疗策略提供了新思路。近年来，随着医学工作者们的深入研究，已发现了多种可能有效的靶向抑制剂，同时这些抑制剂在OCCC晚期或复发性患者的治疗中也展现出了一定的疗效^［10］。本文就卵巢透明细胞癌分子特征和药物治疗进展予以综述。

OCCC的分子生物特征

与卵巢高级别浆液性癌不同，OCCC常表现为p53野生型，而BRCA1/2胚系突变较为少见，仅为2.1%~6%，因而与家族史关联不大^［11］。而在这些突变中，PIK3CA、ARID1A和KRAS基因的突变频率最为突出，分别达到了40%、40%和20%^［12］。PIK3CA是人类基因组中的一个重要基因，编码的是磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）的催化亚单位p110α，PI3K通过激活下游的信号分子，参与调控细胞的生长、代谢和存活；在细胞迁移过程中，PI3K能够调节细胞骨架的重组，从而影响细胞的运动和迁移，这在胚胎发育和伤口愈合等过程中尤为重要。ARID1A也是一个重要基因，参与细胞周期的调控，其突变可能导致细胞有丝分裂缺陷，影响细胞的正常分裂。KRAS基因编码的蛋白是一种三磷酸鸟苷（guanosine triphosphate，GTP）酶，位于细胞膜内侧，它在细胞生长和增殖过程中起到分子开关的作用，当细胞受到外界信号刺激时，KRAS蛋白被激活，并与GTP结合，从而启动一系列信号传导过程，促进细胞的生长和增殖。同时上述基因突变亦可通过不同机制参与透明细胞癌变过程，其中PIK3CA和ARID1A的突变能够持续产生IL-6，促进肿瘤生长和扩散。在拷贝数变异方面则以NTRK1、MYC和GNAS等基因的拷贝数增加较为常见，而TET2、TSC1和BRCA2等基因的拷贝数丢失情况则较为普遍，基因拷贝数变化不仅参与了肿瘤细胞增殖、分化和凋亡等关键过程，同时对肿瘤的发生进展也具有重要影响^［13］。此外，47%的OCCC中可观察到染色质重塑事件，这可能与肿瘤细胞的转录调控和表观遗传学改变有关。值得注意的是，OCCC中错配修复基因缺陷（mismatch repair deficiency，MMRd）的相对频率较高，约为11.5%^［14］。由于错配修复缺陷的肿瘤细胞可能对某些特定的化疗药物或免疫疗法更为敏感，故而上述风险也为未来的靶向治疗提供了新的思路。

ARID1A基因改变

SWI/SNF染色质重组复合物在多种肿瘤中扮演着关键角色，同时其亚基ARID1的突变情况也备受关注^［15-16］。SWI/SNF染色质重组复合物可通过ATP依赖的核小体重塑机制，参与调节基因转录、DNA复制、甲基化和修复等重要的生物学过程^［17］。而ARID1A和ARID1B这2种亚基在多种癌症中的突变情况也引人注目^［18-19］。在OCCC中，ARID1A和ARID1B的突变情况尤为显著，近60%的OCCC存在ARID1A突变，约18%存在ARID1B突变，而且这两种突变有时也会同时出现在同一个病例中^［9］。然而在ARID1A缺陷的病例中，至少会保留一个ARID1B等位基因，因而ARID1B也有潜力成为ARID1A表达缺失的OCCC的协同致死靶点，为未来的精准治疗提供了新的方向。另有研究^［20-21］发现突变型的总体预后优于野生型，由此证实ARID1A突变在OCCC中的重要作用。

PI3K/AKT/mTOR通路相关突变

PI3K/AKT/mTOR通路是一个复杂的信号网络^［22］，正常情况下，PI3K/AKT/mTOR通路受到严格的调控，以确保细胞的正常生长和分化。然而，在癌症细胞中，由于基因突变或异常表达，这个通路经常被异常激活，导致细胞过度增殖。在OCCC中，PI3K/AKT/mTOR通路的异常激活尤为常见^［23］。在OCCC中约有69%的患者至少出现了该通路上一个分子的突变^［24］。相关研究^［25］表明，AKT抑制剂Perifosine和MK-2206在实验中展现出抗肿瘤作用并增强对化疗药物的敏感性。而mTOR抑制剂替西罗莫司（temsirolimus）在临床试验中也显示出对晚期OCCC患者的益处，针对PI3K和mTOR的双靶点抑制剂如GSK458、NVP-BEZ235和DS-7423也显示出良好的抗肿瘤效果，除了针对PI3K/AKT/mTOR通路的抑制，BET抑制剂JQ1在OCCC中也显示出抗肿瘤活性^［26］。而药物联用策略也被广泛研究，例如PI3K-AKT抑制剂与BET抑制剂的联合应用可以协同触发细胞凋亡^［27］。

APOBEC基因相关突变

APOBEC基因家族是一组胞嘧啶脱氨酶，在宿主的免疫防御中起着重要作用，能够通过破坏入侵病毒的遗传物质来防止感染。然而，APOBEC酶也可以在宿主基因组中引入突变，特别是在癌症细胞中。APOBEC家族在人体的固有免疫系统中扮演着重要角色，特别是APOBEC3B蛋白在对抗病毒感染中起着关键作用^［28］。但当APOBEC3B的功能失去正常调控时，可能会参与肿瘤的形成及发展。在OCCC中，APOBEC3B的过度表达较为常见，其可导致一种特定的突变模式，也被称为Kataegis的局部超突变模式，该模式显著增加了肿瘤的突变负荷并产生新的抗原^［29］。同时APOBEC相关突变也可能导致免疫细胞在肿瘤组织中的异常分布，限制其对肿瘤细胞的攻击，这可能是OCCC对免疫治疗不敏感的原因之一。APOBEC相关突变在OCCC占比约52.4%。

KRAS突变

人类KRAS基因位于12号染色体p12.1，其编码的Kras蛋白主要参与Ras/Raf/MEK/ERK信号通路。Ras被上级生长因子信号刺激后，结合GTP后能够激活MAPK的级联反应，从而诱导与细胞周期和细胞增殖相关的基因表达。KRAS基因突变在多种癌症类型中被发现与癌症的发生和发展密切相关。在卵巢癌中，KRAS突变可能通过激活特定的信号通路促进肿瘤细胞的生长和存活，从而影响癌症的发生和发展，KRAS基因突变可能为卵巢癌的治疗提供新的靶点。对于OCCC，KRAS的突变大多是错义突变，主要发生在12号密码子上，以变异或缺失多见，导致Ras蛋白持续激活、细胞分化和增殖增强^［30］。

卵巢透明细胞癌的药物治疗进展

化学治疗

早期OCCC化疗早期化疗是在OCCC患者接受手术后的早期阶段进行的一种治疗方法，其目的是消灭残留的癌细胞，降低复发风险，并延长患者的生存期^［31］。由于手术难以完全清除所有肿瘤细胞，因此早期化疗成为一种必要的辅助治疗手段。化疗药物通过静脉输液或口服给药进入患者体内，可抑制或杀死快速生长的癌细胞。早期化疗通常持续数个月，患者需要定期接受评估和调整药物剂量，尽管化疗可能引起一些不良反应，如恶心、呕吐、疲劳等，但这些症状通常会逐渐减轻^［32］。然而，目前早期OCCC患者是否应该接受术后辅助化疗一直存在争议。有研究^［33］发现，与未接受化疗的Ⅰ期OCCC患者相比，接受化疗的Ⅰ期OCCC患者预后方面并无显著改变，故而认为对于Ⅰ期OCCC患者而言，辅助化疗的益处有限。而另一项针对Ⅰ期OCCC患者的分层分析结果发现，辅助化疗后患者的疾病无进展生存期和总生存期并无显著差异^［34］。另有研究^［35］发现，予以患者行6周期的紫杉醇+卡铂化疗方案虽然在降低复发率方面具有一定优势，但在OCCC中并未显示明确益处。因而在当前的医疗实践中，对于ⅠA期OCCC患者的术后辅助治疗选择仍然存在不确定性。对于ⅠA期患者，建议在全面分期术后可以选择进行3周期的化疗或进行密切观察，对于ⅠB~ⅠC期患者，则建议进行辅助化疗。目前对于早期OCCC患者的辅助靶向治疗、放射治疗及维持治疗等尚未有明确的研究结果显示其益处，因此这些治疗方法并不推荐作为常规治疗手段，为了确定最佳治疗策略，需要进一步的研究和临床实践来积累更多的证据^［36］。同时通过长期的临床观察和随访，也可以更好地了解不同治疗策略对患者生存率和生活质量的影响，从而为医师提供更为准确和可靠的治疗建议。

晚期和复发OCCC化疗 OCCC对化疗药物的反应相对较弱，传统的化疗方案效果有限，因此在新辅助化疗的应用上需要谨慎^［37］。对于晚期OCCC患者，选择合适的治疗策略至关重要，例如原发性肿瘤细胞减灭术或新辅助化疗后的间歇性肿瘤细胞减灭术。在术后辅助治疗方面，尽管OCCC对铂类药物的敏感性较低，但化疗仍然是其主要治疗手段^［38］。铂类药物在多种癌症治疗中被广泛应用，但在OCCC患者中并未显著提高患者的生存率。研究^［39］显示，伊立替康可能对OCCC具有显著的治疗效果，展现了对OCCC细胞的抑制作用。另一项小规模的临床研究^［40］显示，CPT-11联合顺铂在OCCC治疗中可能具有潜在优势。尽管OCCC对含铂化疗方案的反应率较低，但CPT-11联合顺铂仍然是首选方案。需要注意的是，尽管有这些积极的迹象，但CPT+P方案是否真的是OCCC患者的最佳化疗方案，仍需要更大规模的临床试验来进一步验证^［41］。此外，对于铂类药物在OCCC治疗中的具体作用机制以及为何OCCC对铂类药物敏感性较低等问题也需要进一步探究。

靶向治疗

多靶点酪氨酸激酶抑制剂

在妇科恶性肿瘤中，OCCC以其独特的生物学特性和治疗挑战而备受关注。不同于其他类型的卵巢癌，OCCC对常规化疗药物的敏感性较低，尤其是铂类药物，这使得OCCC患者的预后往往不佳^［42］。然而，随着分子生物学和药物研发领域的不断进步，多靶点酪氨酸激酶抑制剂为OCCC的治疗带来了新曙光。酪氨酸激酶抑制剂是一类能够阻断酪氨酸激酶活性的药物，这些酶在细胞信号转导过程中起着关键作用，而多靶点酪氨酸激酶抑制剂则能够同时抑制多个酪氨酸激酶，从而有效抑制癌细胞的生长和扩散^［43］。多项研究^{［44，46］}表明，舒尼替尼和卡博替尼等多靶点酪氨酸激酶抑制剂在复发性或持续性OCCC患者中表现出了一定的疗效。这些药物的使用不仅延长了患者的无进展生存和总生存期，还为那些对传统化疗药物反应不佳的患者提供了新的治疗选择。此外，集落刺激因子-1作为Ⅱ型受体酪氨酸激酶家族的成员，也在OCCC的治疗中展现出了潜力。达沙替尼作为集落刺激因子-1的小分子抑制剂，在ARID1A缺陷的OCCC中被发现可以诱导合成致死性。这也意味着通过抑制集落刺激因子-1的活性，达沙替尼可能为OCCC的治疗提供新的途径^［47］。虽然多靶点酪氨酸激酶抑制剂和达沙替尼等药物为OCCC的治疗带来了新希望，但仍需要更多的研究和临床试验来进一步验证其疗效和安全性。

靶向ARID1A基因突变

ARID1A基因是一种肿瘤抑制基因，其突变在多种癌症中均有发现，尤其在OCCC中的突变率可达57%，同时这些突变被认为是该类型癌症的基因驱动因素^［48］。ARID1A基因在调节细胞代谢和基因表达方面发挥重要作用，当ARID1A基因发生突变时，会导致细胞代谢和基因表达的异常，从而促进癌症的发生和发展。研究^［49］表明，ARID1A基因的突变增加了谷氨酰胺的利用，使癌细胞依赖于谷氨酰胺代谢，因而抑制谷氨酰胺代谢可能是治疗ARID1A突变型OCCC的有效策略。另有研究^［50］发现，ARID1A基因与多种合成致死搭档基因有关，包括EZH2、HDAC2、HDAC6、PARP、ATR和CCNE1，当ARID1A基因发生突变时，CB-839与PD-L1抑制剂展现出协同抗肿瘤作用^［51］。尽管目前一些药物在临床试验中的效果欠佳，但随着研究的深入和新药物的开发，有望为OCCC患者找到更加有效的治疗方法。

PI3K/AKT/mTOR抑制剂

PI3K/AKT/mTOR信号通路是一条关键的细胞生存和增殖通路，在OCCC中，信号通路被异常激活后可导致癌细胞无限增殖和抵抗凋亡，从而促进了肿瘤发展。PI3K/AKT/mTOR抑制剂的作用机制是通过阻断这一通路的信号转导，抑制癌细胞的增殖和生存，而这类药物可以抑制PI3K酶的活性，从而阻止AKT的磷酸化和激活^［52］。AKT是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，当其被激活后，可以进一步激活mTOR，形成一个级联反应，最终导致癌细胞增殖和生存^［53］。一项针对Ⅲ~Ⅳ期的OCCC患者的Ⅱ期临床研究评估了西罗莫司联合TC方案的治疗效果，发现54%的患者的无进展生存期超过12个月，但与历史对照相比，该种治疗方案并无显著优势^［54］。这一研究结果为OCCC的治疗提供了新的思路。与此同时，我国研发的高选择性PI3Kα抑制剂—CYH33初步临床研究显示，CYH33不仅安全性良好，还展现出一定的临床疗效^［54］。目前，一项多中心Ⅱ期临床试验正在评估CYH33在治疗复发性或持续性OCCC中的疗效，期待能为OCCC患者带来更好的治疗选择^［55］。

免疫检查点抑制剂（ICIs）

近年来，随着对肿瘤免疫学的深入研究，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在多种肿瘤治疗中展现出显著效果。通过抑制免疫检查点，这些药物能够激活体内的T细胞，使其更有效地攻击肿瘤细胞。与传统治疗方法相比，免疫疗法具有更高的特异性，能够减少对正常细胞的损伤。此外，免疫疗法的效果也更持久，一旦激活免疫系统，就可以持续对肿瘤细胞进行攻击。针对OCCC的研究^［56］发现，该癌症细胞中存在一个独特的免疫微环境，这为该病症的免疫治疗提供了理论基础。在OCCC细胞中，肝细胞核因子1β（recombinant hepatocyte nuclear factor 1β，HNF1β）的上调现象引起了广泛关注，即当HNF1β被激活时，它会进一步刺激STAT3和核因子κB（nuclear factor κB，NFκB）的表达^［57］。这两种转录因子能够诱导产生IL-6和IL-8等免疫抑制细胞因子，并抑制免疫系统功能，使肿瘤细胞有机会逃避免疫系统的攻击。进一步研究^［58］发现，NFκB信号通路不仅与免疫抑制细胞因子的产生有关，还能够诱导细胞（Talpaz，#411）及PD-L1的表达，当PD-1和PD-L1相互作用时，会向T淋巴细胞发送抑制信号，使T细胞失去对肿瘤细胞的攻击能力，从而实现肿瘤细胞的免疫逃逸。使用PD-1或PD-L1抑制剂可以阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用，恢复T淋巴细胞对肿瘤细胞的攻击能力。由此提示，OCCC具有独特的免疫微环境，免疫治疗可能成为一种有效的治疗策略。

靶向联合治疗

近年来，ICIs逐渐成为OCCC治疗的新希望。特别是当其与其他靶向疗法或传统治疗手段联合使用时，ICIs（如PD-1/PD-L1抑制剂）能够重新激活患者自身的免疫系统，使其对肿瘤细胞发起更为猛烈的攻击。因此为了更好地提高疗效和克服耐药性，多个临床研究聚焦ICIs的联合治疗方案，联合治疗的策略可以是ICIs与其他靶向药物的组合，也可以是免疫疗法与传统化疗或放疗相结合，从而达到更好的治疗效果^［59］。一项针对复发性或持续性上皮性卵巢癌的临床试验发现，相较于单独使用纳武单抗而言，纳武单抗与伊匹单抗的联合治疗方案的总体疗效呈现显著优势，其中OCCC亚组患者对该种联合治疗方案的反应率更是高达其他病理类型的5倍^［60］。

结语

OCCC的分子特征复杂，涉及多种基因突变和信号通路异常，为其药物治疗提供了潜在的治疗靶点，PIK3CA、ARID1A和KRAS基因均存在突变，本研究只深入探讨了ARID1A基因的相关研究。目前，免疫治疗如PD-1/PD-L1抑制剂等已成为研究热点，正在进行临床试验。这些药物的出现为OCCC的治疗带来了新希望。除了单一药物治疗，未来药物治疗的趋势将更加注重综合治疗，例如联合使用靶向治疗药物和免疫治疗药物，或者将药物治疗与放疗、化疗等传统治疗手段相结合，以期达到更好的治疗效果。深入了解OCCC的发生和发展机制，开发基于基因突变的个性化OCCC靶向药物迫在眉睫。

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基金资助

上海市青浦区卫生健康系统第五轮学科建设和人才培养特色专科(TZ2023-1)