治疗药物监测指导环孢素治疗系统性红斑狼疮继发难治性血小板减少症1例报告

Treatment of systemic lupus erythematosus complicated with refractory immune thrombocytopenia with cyclosporine guided by therapeutic drug monitoring： one case report

摘要

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）继发免疫性难治性血小板减少症（immune thrombocytopenia,ITP）以持续严重血小板减少和出血征象为主要特征，目前尚无标准的治疗方案。本例患者为34岁男性，有10余年贫血及血小板减少病史，入院后诊断为SLE。患者先后接受过多种免疫抑制剂治疗，包括泼尼松、环孢素、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤和靶向制剂托法替布与泰它西普，均无明显疗效，血小板计数持续低于50×10～9/L。全程监测环孢素的血药浓度来优化环孢素的给药剂量，并监测环孢素的疗效和不良反应。环孢素谷浓度维持在100～150 ng/mL，血小板计数维持在100×10～9/L以上，达到临床缓解，随访6个月未出现不良反应。环孢素联合小剂量糖皮质激素治疗SLE继发难治性血小板减少症安全有效，治疗药物监测有助于提高药物的临床疗效，减少不良反应。

关键词

系统性红斑狼疮(SLE) / 血小板减少症 / 环孢素 / 糖皮质激素 / 治疗药物监测

Key words

systemic lupus erythematosus （SLE） / thrombocytopenia / cyclosporine / glucocorticoid / therapeutic drug monitoring

SLE是一种以自身抗体产生和免疫复合物形成的自身免疫性疾病，可累及皮肤黏膜、肾脏、中枢神经和血液等多个器官和系统^［1］。免疫性血小板减少（immune thrombocytopenia，ITP）是SLE血液系统损害中最常见的临床表现，发病机制复杂。部分SLE继发ITP，反复发作，可引起重度血小板减少，由此导致的内脏出血严重影响临床结局^［2-3］，因此需要及时有效的治疗。本文报道上海交通大学附属上海市第一人民医院收治的1例治疗药物监测指导环孢素治疗SLE继发难治性ITP的病例，根据血药浓度监测结果，不断优化环孢素剂量，取得良好的治疗效果，为临床治疗SLE继发难治性ITP提供了参考依据，现报道如下。

病例资料

本例使用环孢素软胶囊（杭州中美华东制药有限公司），采用化学发光微粒子免疫检测法测定孢素谷浓度，定量范围为40~1 500 ng/mL，检测方法日内、日间变异均小于15%。

患者，男，34岁，体重70 kg。2007年因溶血性贫血及血小板减少诊断为Evans综合征，病情缓解后长期口服强的松10 mg qd维持治疗。2017年6月诊断为SLE，予口服强的松30 mg qd+环孢素50 mg bid。2017年9月，患者血小板为50×10⁹/L，血红蛋白为88.0 g/L。于2017年10月入我院治疗，查体：双下肢瘀斑，散在出血点，贫血貌，皮肤黄染。实验室及辅助检查示：血白细胞7.24×10⁹/L，红细胞1.28×10¹²/L，血红蛋白54.0 g/L，血小板9×10⁹/L；总胆红素126.0 μmol/L，间接胆红素97.0 μmol/L，乳酸脱氢酶281 U/L；尿蛋白3+，尿隐血阴性；网织红细胞百分比9.01%；Coombs试验阳性；抗核抗体阳性；抗SS-A抗体阳性；补体C3 0.53 g/L，C4 0.05 g/L，血沉150 mm/h。胸部CT示：左侧胸腔积液。入院诊断为SLE。

入院后注射甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg/d，冲击治疗5天。入院第7天，血红蛋白升至81.8 g/L，血小板升至63.0×10⁹/L，总胆红素降至28.9 μmol/L，乳酸脱氢酶降至144.0 U/L。血小板较入院时有所回升，将注射用甲泼尼龙琥珀酸钠调整为60 mg/d，静脉滴注治疗7天，血红蛋白降至71.0 g/L，血小板降至31.0×10⁹/L，总胆红素为163.0 μmol/L，乳酸脱氢酶为360.0 U/L。激素减量后，血小板有所下降，治疗方案调整为口服泼尼松60 mg qd+环孢素75 mg bid，连续3天输注人免疫球蛋白20 g。入院第21天，复查血红蛋白为82.0 g/L，血小板为52.0×10⁹/L，总胆红素为62.4 μmol/L，乳酸脱氢酶为223.0 U/L，予出院。患者出院后口服泼尼松片40 mg qd+环孢素75 mg bid，并至门诊规律随访。

患者出院后门诊随访分为3个阶段。第一阶段为2017年11月至2022年8月。患者先后采用泼尼松（起始剂量40 mg/d）联合各种免疫抑制剂方案，包括联合口服环孢素75 mg bid、吗替麦考酚酯0.75 g bid或硫唑嘌呤50 mg bid，根据病情每隔2或4周监测血小板。当血小板>50×10⁹/L，泼尼松酌情减量至30 mg/d；当血小板<30×10⁹/L，泼尼松酌情增加至起始剂量。患者血小板减少病情反复，在（20~63）×10⁹/L波动。因疗效不佳，排除禁忌后，2019年11月采用泼尼松（起始剂量40 mg/d）+托法替布（5 mg/d）治疗，治疗1个月后复查血小板升至70×10⁹/L。但泼尼松减量至30 mg/d后血小板再次下降至10×10⁹/L水平，考虑为SLE继发难治性ITP。

第二阶段为2022年9月至2023年2月。2022年9月中旬患者门诊随访时，双下肢瘀青，可见散在出血点，血小板仅为4×10⁹/L，予泼尼松50 mg/d+环孢素50 mg bid+泰它西普160 mg qw。监测环孢素谷浓度为68.8 ng/mL，治疗3个月，治疗效果不理想，血小板水平在20×10⁹/L波动。第4个月，血小板升至69×10⁹/L，但只要泼尼松减至25 mg/d，血小板降至个位数水平。

第三阶段为2023年3月至2024年2月。2023年3月，患者因无明显诱因的双下肢瘀斑就诊，查血小板为9×10⁹/L，予口服环孢素50 mg bid+泼尼松30 mg/d。治疗3周后，血小板升至37×10⁹/L，监测环孢素谷浓度为67.3 ng/mL。根据前期治疗经验，增加环孢素剂量至75 mg bid。治疗4周后，双下肢瘀斑消失，血小板上升至52×10⁹/L，监测环孢素谷浓度为108.0 ng/mL。根据文献中免疫性血小析减少的疗效判定标准^［4］，临床治疗有效（血小板>50×10⁹/L），但是未达到临床完全缓解（血小板>100×10⁹/L，无出血症状持续时间>3个月，进一步增加环孢素剂量至100 mg bid，同时泼尼松日剂量以每2周减少2.5 mg逐渐减量。治疗1个月后，血小板为69×10⁹/L。由此可见，通过增加环孢素剂量，血小板有明显回升。继续增加环孢素剂量至125 mg bid，2周后查生化谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）为146.8 U/L，环孢素谷浓度为192.1 ng/mL，考虑为环孢素的血药浓度偏高引起的轻度肝功能异常，将环孢素剂量调整为100 mg bid。1周后复查ALT为28.3 U/L，肝功能恢复正常，监测环孢素谷浓度为146.6 ng/mL。考虑到患者的出血风险较低，泼尼松剂量继续以每2周减少2.5 mg逐渐减量，当泼尼松日剂量减至10 mg/d，血小板为133×10⁹/L。维持治疗，随访6个月，多次监测血小板，均高于100×10⁹/L，达到了临床缓解。

讨论

SLE是一种以多系统损害为特征的自身免疫性疾病，血液系统损害是常见并发症之一，主要表现为血小板减少、贫血、白细胞减少等。本例患者在应用激素联合低剂量环孢素、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、托法替布和泰它西普等多种药物后，均无明显疗效，血小板持续低于50×10⁹/L，属于SLE继发难治性ITP。研究^［5］表明，孕妇、低补体、重度血小板减少（血小板<20×10⁹/L）、溶血性贫血、抗心磷脂抗体综合征是SLE继发难治性ITP的主要影响因素。本例患者入院时血小板9×10⁹/L、血红蛋白54.0 g/L、总胆红素126.0 μmol/L、间接胆红素97.0 μmol/L、乳酸脱氢酶281 U/L、网织红细胞百分比9.01%、补体C3 0.53 g/L、Coombs试验阳性，低补体、重度血小板减少及溶血性贫血是造成难治性的主要因素。

SLE继发血小板减少的机制复杂，目前普遍认为T淋巴细胞和B淋巴细胞功能异常导致的血小板破坏增加、骨髓血小板分化成熟障碍是主要机制^［6］。SLE患者多伴有不同程度血小板减少，对于轻度血小板减少，若无出血症状，一般无需特殊治疗，只需常规监测血小板计数即可；对于重度血小板少（血小板<30×10⁹/L），或有出血症状，则需采取针对性治疗^［7］。

目前对于SLE继发难治性ITP尚缺乏标准的治疗方案，糖皮质激素是一线治疗药物，短期治疗应答率尚可，但长期维持作用欠佳，超过50%的患者在激素减停过程中复发^［8］。对于一线治疗药物疗效不佳者，可联用免疫抑制剂，如环孢素、他克莫司和霉酚酸酯等；也可联用靶向制剂，如泰它西普、利妥昔单抗等。对于难治性ITP尚无相关指南，仅有个案或小规模病例报道可供参考^［9-11］，治疗难度较大。环孢素主要抑制T淋巴细胞的活性，并能间接抑制B淋巴细胞活性，从而减少抗血小板抗体的产生。当其他免疫抑制剂治疗无效时，可采用环孢素进行治疗。已有多项研究报道环孢素联合激素治疗难治性ITP安全有效，且有助于减少糖皮质激素的用量^［12-13］。本例患者在前期治疗的基础上，通过优化环孢素和泼尼松的剂量，血小板有明显上升趋势，随访6个月，血小板计数稳定在100×10⁹/L以上，达到临床治愈。

环孢素是一种钙调磷酸酯酶抑制剂，口服后生物利用度和体内药代动力学参数的个体差异大，治疗窗窄。研究表明环孢素的血药浓度和疗效及不良反应密切相关^［14-15］。在临床实践中，开展环孢素的血药浓度监测可以提高药物的疗效，减少不良反应的发生。章静欣等^［16］回顾性分析了环孢素治疗结缔组织病继发血小板减少患者的环孢素血药浓度与疗效的相关性，发现环孢素的稳态谷浓度（C_ss）对疗效有显著影响，当C_ss>51.95 ng/mL时临床有效率较高。然而，该研究中所用泼尼松剂量仍大于30 mg/d。环孢素联合激素治疗SLE继发难治性ITP的个体化治疗方案还有待进一步探索。

本例患者前期治疗所用环孢素日剂量较低，谷浓度在68.8 ng/mL时，即使联用靶向药物托法替布及泰它西普仍未获得明显的临床疗效，血小板持续低于50×10⁹/L，出血风险高。临床药师建议增加环孢素剂量，并通过监测环孢素血药浓度来优化给药剂量。当环孢素谷浓度达到108.0 ng/mL时，血小板明显回升；当环孢素谷浓度为192.1 ng/mL时，出现轻度肝功能升高，考虑为环孢素剂量过大所致，将环孢素剂量调整为每天100 mg bid，此时环孢素的谷浓度为146.6 ng/mL，血小板持续升高。随访6个月，血小板水平稳定在100×10⁹/L以上，达到临床治愈。本例患者为SLE继发难治性ITP，通过治疗药物监测来优化环孢素剂量，当谷浓度在100~150 ng/mL时安全有效。患者血小板计数和环孢素谷浓度如图1所示。

在治疗过程中，临床药师以治疗药物监测为切入点，通过全程监测环孢素的血药浓度，不断优化环孢素剂量，既能保证疗效，又可避免药物浓度过高引起不良反应，为治疗SLE继发难治性ITP提供了思路和经验。

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基金资助

国家自然科学基金青年项目(81803677)