视神经脊髓炎谱系障碍妊娠后并发产后出血及凝血功能障碍1例报告

Postpartum hemorrhage and coagulation disorder following pregnancy in a patient with neuromyelitis optica spectrum disorder： one case report

摘要

视神经脊髓炎谱系障碍（neuromyelitis optic spectrum disease,NMOSD）是一种自身免疫性神经系统疾病，其特征是复发性视神经炎和纵向广泛横行性脊髓炎。NMOSD患者妊娠后易发生不良妊娠结局、分娩期并发症、NMOSD复发和致残。本文通过分析1例NMOSD患者妊娠及分娩期间病情加重、发生产后出血伴凝血功能障碍，最终抢救成功的案例，提出分娩期间积极给予类固醇激素及丙种球蛋白是控制病情的有效方案，同时快速补充凝血因子，及时纠正凝血功能以避免不良结局，总结了该类患者孕期保健及分娩相关风险，为管理流程的优化提供经验。

关键词

视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD) / 凝血功能障碍 / 产后出血 / 妊娠

Key words

neuromyelitis optica spectrum disease （NMOSD） / coagulation dysfunction / postpartum hemorrhage / pregnancy

视神经脊髓炎谱系障碍（neuromyelitis optic spectrum disease，NMOSD）是一种特发性中枢神经系统炎症，星形胶质细胞功能障碍和继发性脱髓鞘，可导致失明、瘫痪、认知障碍甚至死亡。大多数患者会出现中枢神经系统炎症的发作症状，较为典型的是视神经炎、纵向广泛横贯性脊髓炎、脑炎等，大多数NMOSD为复发性病程，而非单相病程^［1］。一旦复发，致残率较高，所以需长期使用免疫抑制剂预防复发。

NMOSD的发生与Th2介导的体液免疫相关，怀孕期间孕激素和雌激素水平升高，促进Th1-介导的免疫反应向Th2介导的免疫反应的进行性转变，这可能会加重NMOSD的病程^［2］。NMOSD患者妊娠分娩首次报道于1985年，该患者孕期经过多次血浆置换治疗后成功分娩，但产后再次复发，以视神经炎和肢体无力为特征表现，最终瘫痪^［3］。活动期视神经脊髓炎合并妊娠在临床非常少见，且对于该类孕妇产后出血的管理及应对方案无相关报道。本文报道1例复旦大学附属妇产科医院收治NMOSD患者并发产后出血及凝血功能障碍，现结合文献复习报道如下。

病例资料

孕妇，35岁，孕4产1，孕39周，因先兆临产入院。产检期间无异常，因子痫前期预测高风险，予阿司匹林100 mg qd口服至孕36周停药。患者生育史：2016年顺产1次，3 450 g，分娩顺利，孕期无异常。2017年早孕人流1次，2021孕2月胎停1次，胚胎染色体分析为22三体。

该患者既往于2018年因视力降低就诊，检查血清AQP4（水通道蛋白-4抗体）抗体滴度为1∶400，首次诊断为神经脊髓炎，后予血浆置换、泼尼松口服治疗后好转，于2019年3月停药。2020年1月复查AQP4为1∶100，诊断为神经脊髓炎复发，予泼尼松每日60 mg口服、丙种球蛋白20 g静滴后缓解，后予泼尼松60 mg口服维持治疗。自2020年8月起因备孕改为泼尼松10 mg 口服及每月丙种球蛋白20 g静滴，1年后调整用药为利妥昔单抗治疗（半年1次）至2022年10月，后再次调整用药方案为泼尼松每日5 mg口服至发现早孕（孕10周+3天），妊娠期间检测AQP4抗体滴度为1∶320，遂改为泼尼松10 mg qd口服及丙种球蛋白20 g每月一次静滴至分娩。

2023年9月入院。分娩当日，因胎头高浮、Bishop 3分，10：00予欣普贝生促进宫颈成熟，予泼尼松10 mg口服；17：30 Bishop评分6分，宫缩规律，考虑临产，取出欣普贝生，再次予泼尼松10 mg口服；20：40宫口开全，20：58顺利分娩。新生儿出生体重3 950 g，Apgar评分9’-9’。分娩后因子宫收缩欠佳予缩宫素20 U肌注及静滴，并予卡贝100 µg静滴、欣母沛250 µg及麦角新碱0.2 mg宫颈注射，卡孕1粒舌下含服等促进宫缩，氨甲环酸1 g静滴止血，同时进一步探查产道，快速缝合阴道壁裂伤。产后2 h累计阴道出血600 mL，遂行超声引导下宫腔球囊置入术压迫止血，注水280 mL，同时予丙种免疫球蛋白25 g静滴。术中阴道出血50 mL，累计出血650 mL。

术中急查血常规示：血红蛋白141 g/L，血小板122×10⁹/L，白细胞19.29×10⁹/L，D-二聚体>80.00 mg/L，纤维蛋白原1.5 g/L。考虑纤维蛋白原降低显著，遂予以输注新鲜冰冻血浆200 mL、冷沉淀4 U。输血期间，体温36.5 °C，血压150/94 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa），心率74次/min，SpO₂为97%。多次测量血压均于150~155/90~100 mmHg范围波动，予心痛定口服、硫酸镁静滴解痉，血压逐渐降低至140~145/80~85 mmHg，查体见双侧上肢青紫，少量瘀斑。立即复查肝肾功能、N末端脑利钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）等，并再次复查血常规和凝血功能：肝肾功能等生化指标均在正常范围内，血红蛋白126 g/L，血小板88×10⁹/L，白细胞14.88×10⁹/L，中性粒细胞百分比91%，D-二聚体>80.00 mg/L，活化部分凝血活酶时间31.0 s，凝血酶原时间14 s，纤维蛋白降解产物469.3 mg/L，纤维蛋白原1.2 g/L，遂予以输注纤维蛋白原4.0 g。复查床旁超声提示球囊位置在位，与子宫下段前后壁贴合紧密。查体见产妇右肩及前胸部大面积散在出血点，患者无不适，累计阴道流血760 mL，遂再次输注冰冻血浆400 mL、冷沉淀8 U。输血期间，产妇一般情况可，生命体征平稳，体温正常无发热，阴道出血渐减少，尿量正常，体表瘀斑未见进行性加重。

输血结束后再次复查血常规和凝血功能：血红蛋白125 g/L，血小板95×10⁹/L，白细胞14.99×10⁹/L，D-二聚体>80.00 mg/L，凝血酶原时间13 s，纤维蛋白原2.5 g/L。患者产后恢复可，每日予丙种球蛋白25 g静滴、泼尼松15 mg qd口服，5天后出院。

讨论

NMOSD合并妊娠

NMOSD合并妊娠者非常罕见，妊娠期间免疫和激素环境变化显著，母体从细胞免疫向体液免疫的转变，这是维持妊娠的关键，而NMOSD是一种体液免疫机制的自身免疫性疾病，因此妊娠可能增加该疾病复发风险。大部分患者妊娠后选择终止或自然流产，发病后继续完成妊娠的患者很少见^［4］。

一项中国人群中112例NMOSD患者的人口学、临床和妊娠相关特征研究^［5］发现，产后前3个月的复发明显高于孕前和孕期。分娩后1年残疾评分较孕前升高，多因素Cox回归分析提示，分娩期间如果缺乏免疫治疗，妊娠期及产后是预测妊娠期疾病发作的独立危险因素^［5］。Wuebbolt等^［6］报道4例NMOSD患者的13次妊娠，发现大多数病例的神经系统症状在妊娠、产后加重或首次出现，通常使用类固醇、免疫抑制药物、血浆置换和静脉注射免疫球蛋白有效。未经治疗的产妇在产后3个月内出现复发、残疾比例增加。因此，妊娠期和产后免疫抑制治疗可降低复发风险和致残程度。

本例产妇为NMOSD患者，于分娩期间出现凝血功能障碍，考虑系NMOSD病情加重、复发所致，但需与以下情况相鉴别：救治过程中患者出现一过性血压增高，但实验室检查未提示肝酶升高，且血红蛋白在正常范围内，则可鉴别由溶血、肝酶升高和血小板减少综合征（hemolysis，elevated liver enzymes，and low platelet count syndrome，HELLP syndrome）引起的凝血功能障碍；纤维蛋白原急剧下降需警惕隐匿型羊水栓塞，但患者生命体征平稳，无一过性氧饱和度下降或血压下降等表现，且补充凝血因子、输血后得以快速纠正，产后出血情况缓解较快，故排除羊水栓塞可能；感染（如绒毛膜羊膜炎）亦可导致凝血功能异常，血常规检查发现白细胞一过性升高至19.29×10⁹/L，但后续随访血常规，白细胞计数均小于15×10⁹/L，且体温处于正常范围，孕妇心率及胎心均为正常范围，醋酸泼尼松的不良反应包括白细胞升高^［7-8］，甚至在小剂量使用时仍存在短时间内白细胞极度升高的可能^［9］，故考虑白细胞升高系患者分娩前提高泼尼松剂量所致，而非发生绒毛膜羊膜炎；该患者达产后出血诊断标注，出血量为780 mL，血红蛋白下降不显著，纤维蛋白原和血小板数量极速下降，与出血量不符且皮肤见明显瘀点，考虑系凝血功能障碍而非大量失血所致。

围产期管理

NMOSD妊娠患者尚无统一的孕期管理规范，其药物选择应需根据病情及是否影响胎儿的原则，采取药物、非药物等综合处理措施。妊娠期可短期大剂量使用甲基强的松龙，但在妊娠前3个月，建议限制使用甲基强的松龙及免疫球蛋白治疗复发。妊娠期严重发作时，甲泼尼龙治疗无效，可采用单采血浆置换或免疫吸附治疗。本例在孕期使用泼尼松口服和丙种球蛋静滴，病情控制良好，在妊娠期间无复发临床表现，但在分娩后出现病情加重。Nayra等^［10］研究发现，妊娠对NMOSD临床病程的影响表现为产后，尤其是产褥期至产后3个月，复发率显著升高，妊娠1年后残疾率显著加重，产后3个月及妊娠期复发率与孕前相似。这与本例在分娩后病情进展及加重的情形部分吻合。

Du等^［11］的研究提示，妊娠本身对NMOSD的病程有不利影响，孕期及产后缺乏免疫治疗是妊娠相关发作的独立危险因素，孕期管理不规范是分娩后是NMOSD发病和复发的高危因素。本例患者孕期规范管理，但仍出现产后一过性病情加重，考虑分娩前可适当调整药物用量，如加用泼尼松、甲基强的松龙等，但具体用药方案仍需临床探索。

NMOSD患者合并产后出血的临床特点及处理策略

本例患者出血量为780 mL，凝血因子大量消耗，消耗情况与出血量严重不符。迅速发生凝血功能障碍，系NMOSD患者在分娩期间发生产后出血的特点，可能与分娩期胎盘表面炎症因子释放入血有关，因NMOSD病程被激活而导致凝血功能异常。实验室检查发现D-二聚体明显升高，血小板和纤维蛋白原明显降低，活化部分凝血活酶时间延长，与临床表现相符合。NMOSD患者发生产后出血时，除正确评估出血量，还应注意观察与凝血功能异常相关的临床表现，如皮下出血点、阴道流血、是否见凝血块等。当患者出血速度较快时，实验室检查不能迅速反应凝血功能异常，临床诊断较困难，容易出现漏诊及误诊，延误病情。因此，NMOSD患者发生产后出血时，须积极快速补充凝血因子，避免严重或难治性产后大出血、活化部分凝血活酶时间延长等凝血功能衰竭的严重结果。NMOSD患者在进入产程后积极给予类固醇激素，胎儿分娩后立刻静脉注射丙种球蛋白，可有效预防由于分娩应激导致疾病复发。

NMOSD患者糖皮质激素的使用

虽然关于妊娠期使用糖皮质激素的文献很多，但在NMOSD患者中尚无相关研究。因此，孕期药物治疗与预防疾病复发推荐的治疗方案大不相同，这些研究很难给予临床医师正确的指导。在妊娠早期使用大剂量的糖皮质激素是否会增加唇裂和腭裂的风险仍然存在争议^［12］。妊娠期间使用大剂量地塞米松可能会增加先天性异常、胎儿宫内生长迟缓和罕见的新生儿肾上腺功能不全的风险。因此，应避免在妊娠期间大剂量使用地塞米松。妊娠期低剂量强的松免疫抑制治疗相对安全，硫唑嘌呤在妊娠期间的安全性仍不清楚，需要进一步评估。

综上所述，NMOSD患者活动期妊娠非常罕见，NMOSD不是妊娠及继续妊娠的禁忌证，但是妊娠期可出现NMOSD疾病的复发或加重，甚至可致残。妊娠期分娩期并发症的表现与普通孕产妇不同，产时、产后可能迅速出现凝血功能障碍，需要及时纠正，其相关机制仍需继续探索。故NMOSD孕产妇的孕期监测、免疫治疗、多学科管理仍需引起临床医师重视，以预防复发，改善母婴结局。

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