以阴性症状为主的精神分裂症患者的纹状体功能连接改变

Alterations in striatal functional connectivity in schizophrenia patients with predominant negative symptoms

摘要

目的 探讨以阴性症状为主（predominant negative symptoms，PNS）精神分裂症患者的纹状体静息态功能连接（resting-state functional connectivity，rsFC）改变及与阴性症状的关系。 方法 54例PNS精神分裂症患者和61例健康对照接受静息态功能磁共振扫描，完成一般资料收集及阳性与阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）、阴性症状量表（Scale for the Assessment of Negative Symptoms，SANS）、时间性愉快体验量表（Temporal Experience of Pleasure Scale，TEPS）评定。选择12个纹状体亚区为感兴趣区（regions of interest，ROIs），分析各ROI与全脑体素的rsFC，并提取差异脑区的rsFC值与阴性症状行Pearson相关分析。 结果 与健康对照相比，PNS精神分裂症患者右背尾壳核与右脑岛、左额中回（middle frontal gyrus，MFG）、右内侧和旁扣带回（median cingulate and paracingulate gyri，MCC）之间，左背尾壳核与右壳核、左脑岛、左MFG之间，右背喙壳核与双侧MFG、左脑岛、右MCC之间，左背喙壳核与右脑岛、左中央沟盖之间，右腹喙壳核与双侧壳核、左MFG、右MCC之间，左腹喙壳核与右脑岛、左壳核、双侧MFG、右MCC、左顶下缘角回之间，及左腹侧尾状核下部/伏隔核与右脑岛、左前扣带回（胼胝体上部）、双侧楔前叶之间的rsFC降低（体素水平P<0.001未校正，簇水平FWE校正，P_FWE <0.05/12=0.004）。未发现PNS精神分裂症患者较健康对照rsFC增强的脑区，也未发现与SANS、TEPS量表相关的rsFC（P_Bonferroni >0.05）。 结论 PNS精神分裂症患者存在广泛的皮层-纹状体功能连接异常，主要是壳核与MFG、MCC、岛叶之间rsFC异常降低。

Abstract

Objective To investigate abnormalities in striatal resting-state functional connectivity （rsFC） and their relationship with negative symptoms in schizophrenia patients with predominant negative symptoms （PNS）. Methods Fifty-four schizophrenia patients with PNS and sixty-one healthy controls underwent resting-state functional magnetic resonance imaging （fMRI） scans. Data were collected on general demographic information， the Positive and Negative Syndrome Scale （PANSS）， the Scale for the Assessment of Negative Symptoms （SANS）， and the Temporal Experience of Pleasure Scale （TEPS）. Twelve striatal subregions were selected as regions of interest （ROIs） to analyze the rsFC between each ROI and whole-brain voxels. The rsFC values of areas with significant differences were extracted for Pearson correlation analysis with negative symptoms. Results Compared with healthy controls， schizophrenia patients with PNS exhibited decreased rsFC between the right dorsal caudal putamen （DCP） and right insula， left middle frontal gyrus （MFG）， right median cingulate and paracingulate gyri （MCC）； between the left DCP and right putamen， left insula， left MFG； between the right dorsal rostral putamen （DRP） and bilateral MFG， left insula， right MCC； between the left DRP and right insula， left rolandic operculum； between the right ventral rostral putamen （VRP） and bilateral putamen， left MFG， right MCC； between the left VRP and right insula， left putamen， bilateral MFG， right MCC， left inferior parietal gyrus， excluding supramarginal and angular gyri. Decreased rsFC was also observed between the left ventral caudate/nucleus accumbens （inferior） and right insula， left anterior cingulate cortex， supracallosal， bilateral precuneus （a threshold of P<0.001 in voxel-level with P<0.05 in cluster-lever， corrected for family-wise error， P_FWE <0.05/12=0.004）. No regions showed increased rsFC in schizophrenia patients with PNS relative to healthy controls. And no significant correlations were found between striatal rsFC and negative symptoms （P_Bonferroni >0.05）. Conclusion Schizophrenia patients with PNS exhibited widespread cortical-striatal functional connectivity abnormalities， particularly reduced rsFC between the putamen and the MFG， MCC and insula.

Graphical abstract

关键词

精神分裂症 / 阴性症状 / 纹状体 / 静息态功能连接（rsFC）

Key words

schizophrenia / negative symptoms / striatum / resting-stare functional connectivity （rsFC）

阴性症状指与动机和兴趣或表达相关正常功能的减少，通常先于阳性症状出现且作为残留症状持续存在，是精神分裂症的核心症状群之一，影响患者的社会功能及预后^［1］。持续性阴性症状患者的病前功能较差，未治时间较长，执行功能和语言记忆等认知受损更为严重^［2-4］。然而抗精神病药对阴性症状的改善较差^［5］，阴性症状的治疗仍是一个临床治疗难题，属于“未被满足的需求”^［6］。因此探索阴性症状的发生机制以寻找有效的治疗方法，是亟待解决的重要问题。

纹状体是产生精神分裂症临床症状的关键区域^［7-9］，多巴胺能神经元调节直接通路和间接通路（分别诱发长时程增强和抑制），影响患者的动机行为和情绪反应^［10］，纹状体功能障碍可能导致这些通路失衡，产生阴性症状。先前的研究报道了阴性症状患者壳核的局部脑活动改变^［11］，伏隔核和壳核体积减小与阴性症状的严重程度存在关联^［12-13］，也有学者指出腹侧纹状体奖赏系统功能障碍与阴性症状相关^［14］。此外，纹状体接受感觉运动皮层、关联皮层和边缘系统的投射，其功能连接异常将影响神经信号的传递与整合^［9，15］，可能代表精神分裂症阴性症状的局灶性神经缺陷^［16］。然而，既往研究大多将阴性症状视为一个整体，尚不清楚纹状体功能连接与阴性症状不同领域（如情感迟钝、言语贫乏、社交退缩、快感缺失和意志减退）的关系。且早期研究中“阴性症状”术语和患者纳入标准存在差异，其结果需要在更为同质的样本中验证。本研究旨在探索以阴性症状为主（predominant negative symptoms，PNS）精神分裂症患者的纹状体静息态功能连接（resting-state functional connectivity，rsFC）改变及其与阴性症状不同领域的关系，以期为阐明阴性症状的发生机制提出见解。

资 料 和 方 法

研究对象及分组

病例组为2018年1月至2023年8月在上海市精神卫生中心门诊就诊的PNS精神分裂症患者。入组标准：（1）符合《精神障碍诊断与统计手册》第5版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，5th edition，DSM-5）^［17］ SZ诊断标准；（2）中国汉族，右利手，18~45岁；（3）初中及以上文化程度，智力商数（intelligence quotient，IQ）≥70；（4）阳性与阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）≥60分，阴性量表至少3项≥4分或至少2项≥5分，阳性量表评分<19分^［18-20］。排除标准：（1）DSM-5抑郁障碍、躯体疾病相关精神障碍；（2）8周内进行过改良电休克治疗；（3）脑损伤或其他严重躯体疾病史；（4）任何核磁共振扫描禁忌证；（5）孕期或哺乳期妇女。

对照组为社会招募的健康对照。入组标准：（1）中国汉族，右利手，18~45岁；（2）初中及以上文化程度，IQ≥70。排除标准：（1）DSM-5 SZ谱系及其他精神障碍；（2）精神疾病个人史及家族史；（3）脑损伤或其他严重躯体疾病史；（4）任何核磁共振扫描禁忌证；（5）孕期或哺乳期妇女。

本研究经上海市精神卫生中心伦理审查委员会审查批准（批件号：2021-50）。受试者或其监护人、法律代表充分知情并签署书面知情同意书。

研究工具

PANSS量表由阳性症状、阴性症状和一般精神病理症状3个分量表组成，用于评估患者的精神病性症状^［21］。阴性症状量表（Scale for the Assessment of Negative Symptoms，SANS）包括情感平淡或迟钝、思维贫乏、意志缺乏、兴趣/社交缺乏、注意障碍5个分量表，评分越高表示阴性症状越严重^［22］。时间性愉快体验量表（Temporal Experience of Pleasure Scale，TEPS）评估自我报告的快感缺失症状，评分越高表示个体的愉快体验能力越高^［23］。中国修订版韦氏成人智力量表（Wechsler Adult Intelligence Scale-Chinese Revised，WAIS-RC）测试个体的智力水平^［24］。量表评定由3名经验丰富的精神科医师完成，Kappa一致性>0.8。

影像数据采集与处理

采用德国西门子Verio系列3.0Tesla扫描仪采集T1结构像（解剖参考）、T2加权像（排除脑部器质性病变）以及静息态功能像。静息态功能像使用氧饱和度依赖性平面回波成像序列（planar echo imaging oxygen saturation dependence，ep2D bold），扫描参数如下：重复时间=2 600 ms，回波时间=30 ms，翻转角度=90°，图像矩阵=64×64，视窗=448×448 mm²，体素=3.1×3.1×3.5 mm³，切片厚度=3.5 mm，隔层扫描，共扫描40层，180个时间点。受试者在扫描过程中固定头部位置，闭眼放松，保持清醒，尽量不做思维活动。

在MATLAB 2013b平台使用基于SPM12（Statistical Parametric Mapping，http：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）的DPABI v5.0工具包（http：//rfmri.org/dpabi）对静息态功能图像预处理。3例HC和4例PNS因伪影、头动大［平移>3 mm，旋转>3°或平均逐帧位移（frame-wise displacement，FD） Jenkinson>0.2］或额叶不全而剔除。为了进一步排除头部运动的潜在影响，随后分析将mean FD作为协变量。

Di Martino等^［25］证实了人脑纹状体存在运动、认知、情感的不同功能分区，据此选取双侧6对纹状体亚区为感兴趣区（regions of interest，ROIs）：腹侧尾状核上部［ventral caudate（superior），VSs］、腹侧尾状核下部/伏隔核［ventral caudate/nucleus accumbens （inferior），VSi］、背尾状核（dorsal caudate，DC）、腹喙壳核（ventral rostral putamen，VRP）、背喙壳核（dorsal rostral putamen，DRP）和背尾壳核（dorsal caudal putamen，DCP）。以MNI（蒙特利尔神经学研究所）坐标为中心，半径为4 mm定义球形ROI。计算每个ROI的平均时间信号与全脑其他体素之间的相关性，并进行Fisher’r-to-z变换，生成rsFC脑图。

统计学方法

一般资料及临床特征使用SPSS 29.0进行统计分析。计数资料用频数表示，χ² 检验进行组间分布比较。计量资料用正态Quantile-Quantile图行正态性检验，服从或近似正态分布以$\bar{x} \pm s$表示、独立样本t检验组间比较；非正态资料以M（P₂₅，P₇₅）表示、Mann-Whitney检验组间比较。设双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

影像学资料以平均FD为协变量、AAL_binary_msk_nocerebellum为模板，在SPM12采用双样本t检验比较两组间rsFC的差异，显著性水平为：双尾检验，体素水平P<0.001（未校正），簇水平多重比较校正（familywise error correction，FWE）P_FWE <0.05/12=0.004。使用AAL3工具包结果汇报，MRIcroGL呈现差异脑区。同时用REST工具包（http：//www.restfmri.net）提取rsFC显著差异脑区（峰值点为中心、半径6 mm）的平均值，与PANSS、SANS和TEPS评分行Pearson相关分析，结果经Bonferroni校正。

结 果

一般资料及临床特征比较 病例组入组58例，对照组64例，其中4例病例和3例对照因图像质量不合要求而剔除，最终纳入54例病例和61例对照。两组性别、年龄、受教育年限、平均FD差异无统计学意义（Ps>0.05）。病例组IQ（t=-5.53，P<0.001）、TEPS总分及期待性、消费性愉快体验因子分均较对照组降低（t=-3.48，t=-3.19，t=-3.24，P_Bonferroni 均<0.01）（表1）。

功能连接分析

纹状体rsFC分析显示，病例组较对照组存在广泛的rsFC降低，具体表现为：右侧DCP与右侧脑岛、左侧额中回（middle frontal gyrus，MFG）、右侧内侧和旁扣带回（median cingulate and paracingulate gyri，MCC）之间的功能连接，左侧DCP与右侧壳核、左侧脑岛、左侧MFG之间的功能连接，右侧DRP与双侧MFG、左侧脑岛、右侧MCC之间的功能连接，左侧DRP与右侧脑岛、左侧中央沟盖之间的功能连接，右侧VRP与双侧壳核、左侧MFG、右侧MCC之间的功能连接，左侧VRP与右侧脑岛、左侧壳核、双侧MFG、右侧MCC、左侧顶下缘角回之间的功能连接。此外，还发现左侧VSi与右侧脑岛、左侧前扣带回（胼胝体上部）和双侧楔前叶功能连接降低。相关结果见图1。

相关分析

在病例组，对有显著差异的rsFC与PANSS、SANS、TEPS量表评分进行Pearson相关分析，经过Bonferroni校正后相关性均不显著（P_Bonferroni 均>0.05）。在健康对照组，对有显著差异的rsFC与TEPS量表评分进行Pearson相关分析，经过Bonferroni校正后相关性不显著（P_Bonferroni >0.05）。

讨 论

本研究探索了纹状体rsFC改变及其与精神分裂症阴性症状不同领域的关系。PNS精神分裂症患者主要表现为双侧壳核区域及VSi的rsFC降低，其中左VSi降低的rsFC与PANSS总分和精神病理分呈正相关。

本研究发现PNS精神分裂症患者存在广泛的皮层-纹状体功能连接异常，且主要是壳核相关的rsFC异常降低。先前的研究已经表明，壳核体积及功能活动下降与阴性症状的严重程度相关^{［12，26］}，也有学者使用图卷积网络模型调查了SZ脑功能网络的拓扑结构，发现壳核的拓扑节点效率降低可能代表了阴性症状的神经缺陷^［16］。壳核主要位于纹状体背侧，据McCutcheon等^［9］描述，背尾壳核主要接收来自感觉运动区域的投射，与认知和运动功能有关；背喙壳核接受背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex，dlPFC）等关联皮层投射，整合边缘系统和感觉运动皮质的信息，与动机的形成、目标导向性行为的实施有关。也就是说，壳核不仅是传统理念中运动功能的重要脑区，还是信息传入与整合的枢纽，预测了与执行控制相关脑区的活动^［25］。壳核功能异常可能导致动机下降、意志减退等阴性症状。本研究PNS患者存在壳核与MCC、岛叶、dlPFC之间rsFC下降。dlPFC在执行功能中起重要作用^［27］。MCC与背纹状体、感觉运动皮层、顶叶和前额叶皮质等脑区连接，在情绪评估与表达、执行功能及对冲突刺激的监测任务中发挥作用^［28］。脑岛作为突显网络的组分，对内外环境中重要刺激作出反应，在相互冲突的行动之间进行选择时调节执行控制网络和默认网络的功能活动^［29］。既往研究发现，精神分裂症患者脑岛体积减少、dlPFC功能障碍及连接中断与阴性症状的严重程度密切相关^［30-32］，部分支持了本研究结果。壳核和MCC、脑岛rsFC下降可能使个体在高阶控制功能中刺激分类和整合错误，阻碍内部监测和预期机制，而壳核（尤其是背喙部）作为中继站，与dlPFC功能连接下降，可能破坏来自情感、认知和运动皮质的信息输入与整合。本研究还发现喙部壳核与中央沟盖（运动区域）、顶下缘角回之间的rsFC下降。一项皮层-纹状体功能连接的荟萃分析指出喙部壳核与后顶叶皮层存在共激活^［33］。顶下缘角回作为后顶叶联络皮层的一部分，参与感官和运动信息的整合。我们推测，这种功能连接的下降可能影响个体的运动控制和感知反馈，进而加剧阴性症状的表现。

本研究还发现VSi与楔前叶、胼胝体上部前扣带回、脑岛之间rsFC降低。伏隔核是大脑奖励系统的重要部分，使用概率学习任务的研究表明，SZ阴性症状可能与基于奖励的学习受损有关^［34-35］。有研究报告在精神症状缓解后，腹侧纹状体自发神经元活动增加，并与情感迟钝等阴性症状相关^［36］。本研究发现VSi与默认网络（楔前叶）和突显网络（前扣带回以及脑岛）rsFC降低，将导致个体对情绪加工、自我参照和奖赏反馈等信息监测冲突，加之执行控制网络（以dlPFC为核心）与壳核区域rsFC下降，三重网络的功能性改变反映了PNS神经编码缺陷的基础。

本研究也有一定的局限性。首先，暂未发现异常功能连接与阴性症状的相关性，有可能与样本量较小有关，未来应扩大样本量或使用不同的分析方法进一步探索。其次，仅考察了静息脑功能状态，未来应结合结构像、任务态脑功能进行多模态研究，从多角度探讨PNS纹状体异常改变。最后，尽管排除了继发性阴性症状的影响，不同作用机制的抗精神病药暴露仍可能会混淆研究结果，未来需要依患者使用的药物种类分组研究，以确认结果的稳健性。

综上，纹状体rsFC降低在PNS精神分裂症发生发展中起着重要作用，但其具体作用机制不明，尚需进一步探索。

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