卵巢交界性肿瘤患者行辅助生殖技术的助孕结局及肿瘤转归

Pregnancy outcomes and prognosis after in vitro fertilization with fertility-sparing surgery for patients with borderline ovarian tumor

摘要

目的 探讨保留生育功能手术（fertility-sparing surgery，FSS）后的卵巢交界性肿瘤（borderline ovarian tumor，BOT）合并不孕的患者行辅助生殖助孕的结局及肿瘤转归。 方法 回顾性分析35例就诊于复旦大学附属妇产科医院上海集爱遗传与不育诊疗中心的FSS后的BOT合并不孕患者的临床资料，总结其妊娠及肿瘤结局。 结果 纳入的患者中，浆液性交界性肿瘤占62.9%；按照国际妇产科联盟（FIGO）分期标准，25例Ⅰ期，2例Ⅱ期，8例Ⅲ期。12例（7例I期，5例Ⅲ期）患者辅助生殖前发生交界性肿瘤复发。35例患者FSS后平均间隔（47.3±32.6）个月首次行控制性卵巢刺激（controlled ovarian stimulation，COS），共79个促排卵周期，以微刺激方案为主（41.8%），其次是自然周期（25.3%）。27例患者进行胚胎移植，移植周期数37，19例患者临床妊娠21次，临床妊娠率56.8%，累积妊娠率54.3%，活产率43.2%，累积活产率42.9%；抗米勒管激素<1.0 ng/mL的13例患者妊娠率42.9%，累积临床妊娠率23.1%。30例患者首次COS后中位随访61个月，4例（13.3%） Ⅲ期患者发生复发，无癌变发生。 结论 辅助生殖技术可改善BOT合并不孕患者的妊娠结局，对肿瘤预后影响较小。

Abstract

Objective To explore the pregnancy outcomes and prognosis following in vitro fertilization， and tumor prognosis of infertility patients with borderline ovarian tumor （BOT） after fertility-sparing surgery （FSS）. Methods A retrospective study was conducted and 35 infertility patients with BOT after FSS from Shanghai Jiai Genetics and IVF Institute， Obstetrics and Gynecology Hospital，Fudan University were enrolled. The pregnancy outcomes and tumor prognosis were analyzed. Results Among the patients， serous BOT accounted for 62.9%. Twenty-five cases were International Federation of Gynecology and Obstetrics （FIGO） stage Ⅰ， 2 stage Ⅱ， and 8 stage Ⅲ. Twelve patients experienced borderline tumor recurrence before assisted reproductive therapy， of which 5 patients were stage Ⅲ and 7 stage I. After FSS， the 35 patients firstly underwent controlled ovarian stimulation （COS） at an average interval of （47.3±32.6） months. A total of 79 ovulation induction cycles were taken and mild stimulation protocol was adopted first （41.8%）， followed by the natural cycle protocol （25.3%）. Twenty-seven patients underwent embryo transfer in 37 cycles， resulting in 21 clinical pregnancies in 19 patients. The clinical pregnancy rate was 56.8%， with a cumulative pregnancy rate of 54.3%. The live birth rate was 43.2%， and the cumulative live birth rate was 42.9%. For patients with anti-Müllerian hormone levels<1.0 ng/mL （n=13）， the pregnancy rate was 42.9%， and the cumulative clinical pregnancy rate was 23.1%. Among 30 patients， 4 （13.3%） patient with stage III BOT experienced recurrence， and none had malignant transformation at the median follow-up period of 61 months after the first COS. Conclusion Assisted reproductive technology was safe and could improve pregnancy rates in infertile women with BOT.

关键词

卵巢交界性肿瘤（BOT） / 控制性卵巢刺激（COS） / 保留生育功能手术（FSS） / 体外受精-胚胎移植（IVF-ET）

Key words

borderline ovarian tumor （BOT） / controlled ovulation stimulation （COS） / fertility-sparing surgery （FSS） / in vitro fertilization-embryo transfer （IVF-ET）

卵巢交界性肿瘤（borderline ovarian tumor，BOT）约占卵巢上皮性肿瘤的10%~15%，组织学类型包括浆液性交界性肿瘤（serous borderline ovarian tumor，SBOT）、黏液性肿瘤（mucinous borderline ovarian tumor，MBOT），浆黏液性肿瘤（seromucinous borderline ovarian tumor，SMBOT）、子宫内膜样肿瘤（endometrioid borderline ovarian tumor，EBOT）、透明细胞交界性肿瘤和交界性Brenner瘤^［1］。BOT好发于育龄期妇女，总体预后良好，5年生存率大于90%^［2］，对于有生育需求的BOT患者可行保留生育功能手术（fertility-sparing surgery，FSS）。大多数BOT复发无明显症状，复发多为BOT，约2%~4%进展为侵袭性卵巢癌^［1］。保守手术、双侧卵巢受累、晚期BOT、微浸润及微乳头亚型是BOT复发的主要风险因素^［3］。BOT合并不孕的患者FSS后行体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）是否安全，目前尚无证据表明辅助生殖是BOT的禁忌证^［1］。持续性排卵是卵巢上皮性癌发生的高危因素^［4］，控制性卵巢刺激（controlled ovulation stimulation，COS）是否增加BOT复发或恶变的风险，如何选择COS方案，目前尚无统一标准。因此，本文通过回顾性研究分析BOT合并不孕的患者FSS后在复旦大学附属妇产科医院辅助生殖助孕的结局及肿瘤转归，归纳促排卵治疗方案的选择，为临床诊疗决策提供依据。

资 料 和 方 法

研究对象 本研究为回顾性的单队列研究。研究对象为2010年1月至2022年12月就诊于复旦大学附属妇产科医院上海集爱遗传与不育诊疗中心的不孕女性。纳入标准：（1）病理诊断为BOT；（2）辅助生殖前已进行FSS治疗（FSS指保留子宫且至少保留一侧卵巢）；（3）合并不孕；（4）有强烈生育意愿。排除标准：病理诊断为卵巢上皮性恶性肿瘤。入组患者均签署术前知情同意书且本研究已通过复旦大学附属妇产科医院伦理委员会审查（2023-153）。

观察指标

收集患者年龄、BMI、生育史、生殖内分泌指标、抗米勒管激素（anti-mullerian hormone，AMH）、病理类型、病理分期、手术名称、术后辅助化疗情况、术后复发情况、控制卵巢刺激方案、促排卵次数、有效获卵数、有效胚胎数（第3天）、促性腺激素使用剂量及天数、扳机日的激素水平、妊娠结局、终止妊娠方式及孕周等相关资料。肿瘤复发：手术病理确诊为BOT或卵巢上皮性癌；临床妊娠：超声见孕囊者；临床妊娠率：临床妊娠周期数与移植周期数的比值；累积妊娠率：临床妊娠的患者数/进入刺激周期的患者数；活产：妊娠满28周或胎儿体重达1 000 g并分娩的活产婴儿；活产率：活产周期数与移植周期数的比值；累积活产率：获得活产的患者数/进入刺激周期的患者数。

随访方式

9位患者通过病史检索获取随访结局，21位患者通过电话随访到肿瘤转归及妊娠结局，均获得知情同意。5例患者IVF-ET后失访。

统计学方法

应用SPSS 23.0统计软件进行数据分析，分类变量以数目（百分比）表示，计量资料以$\bar{x} \pm s$表示。Kolmogorov-Smirnov检验连续变量是否符合正态分布，不符合正态分布者，采用Mann-Whitney U检验两样本分布差异；符合正态分布者，采用独立样本t检验比较两样本间均值差异。行列表资料采用χ²检验或Fisher精确检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般情况

纳入35例BOT合并不孕的患者，BOT确诊年龄在17~38岁，平均（28.7±4.6）岁；进入促排卵周期时年龄在26~43岁，平均（33.3±4.7）岁。纳入对象的BMI为18.3~32.7 kg/m²，平均值（23.0±3.5）kg/m²。原发不孕20例，继发不孕15例，13例患者的配偶同时存在精子质量问题。35例BOT患者首次FSS术至COS间隔2~129个月，平均间隔（47.3±32.6）个月，其中3例间隔时间<12个月（1例双侧BOT患者术前存在继发不孕，术后AMH降至0.5 ng/mL（1 ng/mL=1×10^-6 g/L，下同），术后间隔2个月进行COS；1例EBOT合并子宫内膜样腺癌（ⅠA期，Grade 1）的患者术后6个月内膜病变转复后行辅助生殖；另一例FSS术后口服来曲唑促排受孕后发生异位妊娠，行双侧输卵管切除，FSS术后间隔6个月行COS）。27例进行了胚胎移植，胚胎移植时患者年龄26~44岁，平均（33.6±4.7）岁，胚胎移植时距离初次手术间隔10~133个月，平均间隔（50.2±32.6）个月。

BOT的类型及肿瘤转归

35例患者中SBOT占62.9%，4例病理类型记录不详（表1）。根据2014年国际妇产科联盟（FIGO）分期^［5］，25例为Ⅰ期，2例Ⅱ期，8例Ⅲ期。初次FSS手术行卵巢肿瘤剥除21例，其中行双侧卵巢囊肿剥除12例，单侧附件切除13例，单侧附件切除+对侧卵巢囊肿剥除1例；术后化疗9例（5例Ⅰ期，4例Ⅲ期）。11例（4例Ⅲ期，7例Ⅰ期）患者在辅助生殖治疗前肿瘤复发并再次行FSS，共复发13次；2例患者COS前复发2次，其中1例Ⅲ期SBOT患者初次FSS术后间隔24个月第1次复发（双卵巢受累），间隔6月第2次复发（左卵巢病变），均行肿瘤剥除术，IVF-ET前评估AMH 1.5 ng/mL，后足月剖宫产娩1婴，首次COS后随访62个月未复发；另1例见表2。1例Ⅲ期SBOT患者影像学评估考虑复发可能，先行IVF-ET（发生稽留流产并清宫）后再行BOT手术，病理确诊复发。5例患者（4例Ⅰ期，1例Ⅲ期）IVF后失访，30例患者首次COS后中位随访61个月（6~152个月），4例（13.3%）Ⅲ期SBOT复发（表2），无癌变发生。

控制性卵巢刺激方案与促排卵结果及妊娠结局

促排卵方案包括长方案、短方案、拮抗剂方案、高孕激素状态下促排卵（progestin primed ovarian stimulation，PPOS）方案、微刺激方案以及自然周期取卵方案（表3）。35例患者共进行79次COS周期，获卵数共246枚，中位获卵数1枚，平均每周期获卵数（3.1±3.9）枚；有效胚胎数141枚，中位数1枚，平均（1.8±2.8）枚。COS方案以微刺激方案为主（41.8%），其次是自然周期方案（25.3%）。微刺激方案中3例单用克罗米芬促排，余为克罗米芬或来曲唑联合促性腺激素（gonadotropin，Gn）促排。超促排卵中Gn的起始剂量为75~450 U，平均（206.5±104.6）U；Gn总计量为150~4 200 U，平均（1 811.8±1 188.9）U，Gn总天数为1~14天，平均（7.9±2.8）天。COS后复发的BOT患者与未复发患者相比，COS方案中Gn计量及扳机日雌二醇（estradiol，E2）水平无明显差异（表4）。27例患者进行胚胎移植，移植周期数37，19例患者临床妊娠21次，其中胚胎停育3次，2次妊娠结局不详，活产周期数16（1例为双胎，1例患者IVF-ET受孕2次），临床妊娠率56.8%（21/37），累积妊娠率54.3%（19/35），活产率43.2%（16/37），累积活产率42.9%（15/35）。

AMH<1.0 ng/mL的13例患者，共行26次COS周期（表5），平均每周期获卵（1.2±1.2）枚，共获卵31枚，有效胚胎数平均（0.7±1.0）枚，共19枚。移植周期数7，临床妊娠3例，2例分娩，1例临床妊娠结局不详，妊娠率42.9%（3/7），累积临床妊娠率23.1%（3/13）。AMH≥1.0 ng/mL的22例患者，累积临床妊娠率72.7%（16/22）。

4例EBOT的患者同时合并内膜病变（2例为ⅠA期局限于内膜层的高分化子宫内膜样腺癌，2例为子宫内膜非典型增生），共促排卵5次，其中PPOS方案3次，平均获卵数6.3枚，平均有效胚胎数4枚；短方案2次，平均获卵数14枚，平均有效胚胎数7.5枚。4例患者移植7次，临床妊娠5次，2次孕期发生重度子痫前期早产，1次胎盘早剥早产，2次足月分娩。

讨 论

BOT合并不孕的患者行辅助生殖后肿瘤转归的研究较少，且存在样本量不一、手术病理因素差异大及随访时间不一的问题，其复发率报道也不一。本研究纳入35例BOT合并不孕的患者，保育术后至COS平均间隔47个月，12例患者辅助生殖前复发，30例患者COS后中位随访61个月，4例Ⅲ期SBOT复发，复发率为13.3%。Li等^［6］纳入65例BOT合并不孕的患者，该研究排除辅助生殖前复发的患者，辅助生殖后中位随访64个月，BOT复发率为8.62%。多中心回顾性研究报道的25例BOT合并不孕的患者FSS至COS中位间隔36个月，COS后中位随访45个月，4（16%）例复发^［7］。另一项纳入17例BOT患者的病例系列研究报道，其中6例在辅助生殖治疗前复发，IVF后中位随访29个月，4例（23.5%）复发^［8］。比较BOT保育术后的患者辅助生殖组（15例FIGO Ⅰ期）与非辅助生殖组（260例）之间的复发率（33.33% vs. 10.8%），发现辅助生殖治疗以及双侧卵巢病变是影响BOT复发的风险因素，但两组间总生存率无明显差异^［9］。但目前尚无证据表明辅助生殖是BOT的禁忌证，对于BOT合并不孕尤其是早期的患者，可行IVF-ET^［10］；对于有复发高危因素或BOT复发后再次保育术后的患者须充分告知风险，建议多科会诊决定^［11］。

BOT合并不孕的患者IVF-ET术后累积妊娠率为54.3%，与既往文献报道基本一致^［8，12］。对于FSS术后BOT不孕女性是否需要延迟辅助生殖的时间，有学者提出对于年龄>35岁、卵巢功能下降及失去自然妊娠机会的患者建议手术与辅助生殖间隔1年^［13］。对于合并不孕的BOT患者，目前无相关临床数据支持术后应延迟辅助生殖的时机^［11］。卵巢手术后卵巢储备功能受损，后者与年龄相关^［14］，对于合并不孕的患者，手术与辅助生殖治疗间隔时间长对卵巢储备功能存在负面作用。本研究结果提示，AMH≥1.0 ng/mL的患者累积临床妊娠率达72.7%，而AMH<1.0 ng/mL的患者累积临床妊娠率仅为23.1%。本研究纳入的1例EBOT合并子宫内膜样腺癌的患者，保育术后6个月内膜病变转复后行COS，冻胚移植后妊娠并分娩1婴，完成生育后行全子宫切除术，保留一侧卵巢，随访61个月未复发。因此，建议有生育需求的BOT合并不孕的患者术后应尽快进行辅助生殖助孕。

对于BOT合并不孕的患者，有学者建议COS方案首选微刺激方案，以减少促性腺激素的使用，同时避免对卵巢的过度刺激^［8，15］。Li等^［8］总结的17例BOT合并不孕的患者，共进行29个COS周期，累积妊娠率为58.8%，COS方案优先选择微刺激方案，共15个周期，2次微刺激方案下均无法获得有效胚胎的患者，推荐采用黄体期促排卵治疗。Basille等^［16］通过体外实验评估BOT细胞对促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，FSH）及E2的反应，SBOT原代培养细胞均表达FSH和E2受体，但在FSH或E2作用下，原代培养的SBOT细胞无增殖反应。临床研究也未发现促排卵方案、COS周期数、雌激素水平与BOT合并不孕辅助生殖后的肿瘤复发相关^［6］。Gao等^［9］报道的BOT患者FSS术后COS方案的选择以长方案为主，15次COS周期中9次为长方案、2次短方案、3次拮抗剂方案以及1次微刺激方案，长方案较其他方案的获卵数更多，妊娠结局更好。结合我们的临床数据，针对BOT合并不孕的患者，COS方案的选择以微刺激及自然周期方案为主，尤其对于卵巢储备功能低下的患者，应以微刺激方案为主。对于合并内膜不典型增生或高分化内膜癌保守治疗逆转的BOT患者，可优先考虑PPOS方案，对内膜具有保护作用^［17］。

目前关于BOT合并不孕的患者辅助生殖治疗安全性的研究存在样本量小、时间跨度长、部分缺乏对照组致证据级别较低的缺陷。本研究提示，BOT合并不孕的患者行辅助生殖助孕取得了较好的临床妊娠率及活产率，助孕治疗并未显著增加BOT的复发风险，建议有生育需求的BOT合并不孕的患者术后应尽早进行辅助生殖助孕。在COS方案的选择上以微刺激方案为主，同时结合患者卵巢储备功能及其他不孕因素确定个体化的方案。

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