基于快速蒙特卡罗软件和放疗记录的质子放疗患者个体质控工具开发和验证

Development and validation of a patient-specific quality assurance tool based on fast Monte Carlo and treatment log file in proton therapy

摘要

目的 开发并验证基于快速蒙特卡罗（Monte Carlo，MC）方法的、使用治疗照射记录的、可以用于在线自适应笔型束扫描放疗（online adaptive ratiotherapy for pencil beam scanning proton therapy，PBSPT-ART）方案的患者个体质控（patient-specific quality assurance，PSQA）工具。 方法 首先通过PBSPT的治疗记录，逆推生成重构PBSPT（reconstructed PBSPT，rPBSPT）治疗计划，并利用妙佑国际医疗内部开发完成的图形处理单元（graphic processing unit，GPU）加速的虚拟粒子快速蒙特卡罗（virtual particle MC，VPMC）软件计算rPBSPT剂量。然后，将VPMC计算的rPBSPT剂量与独立MC程序（MCsquare）计算的rPBSPT剂量做比较，并进行3D gamma分析，验证VPMC计算的rPBSPT剂量的准确性。之后以治疗前MCsquare的二次剂量检验计算为参考，对VPMC计算的rPBSPT剂量做3D gamma分析，以此对开发的PSQA工具做演示并验证该工具的可行性。3D gamma分析选取标准2 mm/2%/10%。选取20个具有不同病灶的患者来评估此工具的准确性和效率。 结果 在准确性验证中，VPMC计算单个rPBSPT剂量的时长为（5.88±4.00） s，与MCsquare计算rPBSPT剂量相比的3D gamma通过率为99.47%±0.72%；在开发的PSQA工具工作流程展示中，VPMC计算单个rPBSPT剂量与MCsquare计算PBSPT剂量相比的3D gamma通过率为98.91%±0.92%。 结论 该工具的准确性和效率可满足在线PBSPT-ART工作流程中PSQA的要求。

Abstract

Objective To develop and validate a fast Monte Carlo （MC）-based patient-specific quality assurance （PSQA） tool using the treatment log files that is suitable to be used in the online adaptive radiotherapy for pencil beam scanning proton therapy （PBSPT-ART）. Methods The proposed tool first used the delivery log file of a PBSPT plan to reversely reconstruct the PBSPT （rPBSPT） plan， and then used an in-house developed graphic processing unit （GPU）-accelerated virtual particle MC （VPMC） dose engine to calculate the dose distribution of the rPBSPT plan. The rPBSPT dose calculated by VPMC was then compared to the rPBSPT dose calculated by another independent MC dose engine （MCsquare）， using 3D gamma analysis to verify the accuracy of VPMC calculation. As a demonstration of the feasibility of developed log file-based PSQA， the VPMC calculated dose of the rPBSPT plan was compared to the pre-delivery second check dose of the corresponding PBSPT plan calculated by MCsquare， using 3D gamma analysis. 3D gamma analysis employes a criterion of 2 mm/2%/10%. Twenty patients with different disease sites were representatively selected to validate the efficiency and accuracy of the tool. Results The average calculation time of a rPBSPT plan by VPMC was （5.88±4.00）s in the accuracy verification. Compared to MCsquare， the passing rate of the 3D gamma analysis was 99.47%±0.72%. In the proposed PSQA tool demonstration， the passing rate of comparing the VPMC calculated rPBSPT dose to MCsquare calculated second check dose of the corresponding PBSPT plan was 98.91%±0.92%. Conclusion The accuracy and efficiency of the tool can meet the requirements of PSQA in the online PBSPT-ART workflow.

Graphical abstract

关键词

患者个体质控（PSQA） / 质子在线自适应放疗 / GPU加速蒙卡 / 治疗记录

Key words

patient-specific quality assurance （PSQA） / proton online adaptive radiotherapy / GPU-accelerated Monte Carlo / treatment log

在肿瘤治疗中，质子放疗是重要的组成部分；笔型束质子放疗（pencil beam scanning proton therapy，PBSPT）是目前质子放疗相对先进的形态，具有更贴合的靶区覆盖剂量，且能更加有效地保护风险器官（organ at risk，OAR）^［1］。在肿瘤放疗的过程中，患者生理解剖结构的变化可能大幅降低原治疗计划效果。为准确、及时、有效地应对生理解剖结构的变化，在线模式的自适应治疗（adaptive radiotherapy，ART）^［2］是目前最优的技术路线：每次治疗时将患者固定在治疗台上，快速完成治疗计划的更新并当场治疗，并将总时长压缩到45~80 min^［3-5］。

在常规PBSPT临床流程中，正式放疗前要进行患者个体质控（patient-specific quality assurance，PSQA）以确保放疗计划的计算剂量和放疗机器的实际照射剂量的准确。传统基于测量的PSQA缺点明显：（1）操作相对繁琐，非常消耗时间和人力；（2）治疗场只能从特定角度照射，验证不全面。同时，在线模式PBSPT-ART中，由于患者全程固定在治疗床上且有时效要求，传统基于测量的PSQA开展困难。因此，在线模式PBSPT-ART中，基于计算的PSQA是更为实际的选择^［6］，常用的手段主要是对治疗记录的分析。

在计算PBSPT治疗计划剂量时，临床上广泛使用解析法^［7-9］计算，效率高且准确度可接受。但在非均匀介质中，解析法与蒙特卡罗（Monte Carlo，MC）方法算得的剂量分布存在显著偏差^［10-11］。通用MC程序（如Geant4^［12］、MCNPX^［13］、FLUKA^［14］和TOPAS^［15］）可以做到足够准确，但是非常耗时（数小时完成单次PBSPT治疗计划剂量计算）。为此，开发了一些专门用于质子剂量计算的快速MC程序（如track-repeating^［16］、macro-MC^［17］、gMC^［18］、gPMC^［19］、FRED^［20］和MCsquare^［21］）。这些快速MC程序可在数分钟内完成单个治疗计划的剂量计算。虽然快速MC相对通用MC加速效果明显，已可满足临床中的常规剂量计算效率要求，但面对高时效要求的在线模式PBSPT-ART，仍须进一步提升当前快速MC的效率。

与光子放疗相比，质子放疗中利用治疗记录并基于MC计算的PSQA研究相对较少。Li等^［22］重构了治疗计划并计算了剂量，但使用的剂量计算程序并不独立于治疗计划系统（treatment planning system，TPS），且未使用MC方法。Scandurra等^［23］使用了独立于TPS的剂量计算程序计算重构治疗计划的剂量，但仍未基于MC方法。Winterhalter等^［24］将MC程序引入了重构治疗计划的剂量计算，但仅限于可行性和准确性的验证，并未考虑MC程序的效率。目前，尚无针对在线模式PBSPT-ART的利用治疗记录并基于MC计算的PSQA方法。

最近，Shan等^［25］提出了虚拟粒子（virtual particle，VP）的概念，并基于此开发了MC程序（VPMC），在保计算精度的同时，将PBSPT剂量的计算时间提升到秒级。本文拟通过查询放疗记录，重构PBSPT治疗计划（reconstructed PBSPT，rPBSPT），并利用VPMC程序计算其剂量分布，开发可满足在线PBSPT-ART需求的PSQA工具。

材 料 和 方 法

PBSPT治疗计划剂量的MC和VPMC算法

PBSPT治疗计划会根据靶区的形状和深度制定相应的质子束扫描方案。通过质子束能量控制纵向深度，再通过治疗头内偏转磁场控制横向位置，达到治疗束对靶区体积的全覆盖。通过调制优化每个质子束的权重^［26］，使PBSPT治疗计划剂量分布达到理想分布。基于质子束视角，可直观地对其在介质（即CT）中的演化和释放的剂量进行模拟计算。质子束设定的能量和平面内位置确定了其初始状态。CT图像上每个体元所具有的亨氏值（Hounsfield unit，HU）可转化为具有不同物理性质（如密度、元素组分、阻止能力等）的介质。在t_i时刻，质子p到达a处对应介质为m，通过物理模型^［12］，可计算质子p在离开a处时的物理状态和剂量释放，并以该状态演化至下一时刻t_i+1。如此往复，直到终止条件触发（质子p完全停止或逃出模拟域）。通过累计质子p在其运行轨迹内的每个时间步的剂量释放，便可求出该质子的完整剂量释放。

本文以基于妙佑国际医疗开发的VPMC^［25］作为rPBSPT的剂量计算程序以实现快速患者个体质控。此处仅对VP作简要介绍（图1^［25］）。传统MC质子剂量算法基于真实粒子，即在质子束入射到介质中后可能产生的一切粒子，包括初始质子和核反应中可能产生的一切次级粒子（图1A）。通过一些简化步骤：电子与重核的剂量被就地吸收（图1B），中子和光子逃逸出模拟区域（图1C），氘的轨迹被转化为质子；并引入虚拟变量“质量增量”来正确地计算VP的剂量。这样就可以把真实粒子的轨迹，等效转化为VP轨迹，并且VP均在模拟初始生成，模拟中无其他粒子产生（图1D）。基于VPMC中无需模拟次级粒子且每个VP的运行逻辑相同，因此在基于GPU的统一计算设备架构（compute unified device architecture，CUDA）加速中，无需特殊处理以应对传统GPU加速中的线程发散问题^［18-19］。

基于放疗记录生成rPBSPT治疗计划

单个PBSPT治疗计划的详尽信息，以标签索引的形式被储存在放疗计划数据（radiotherapy plan digital imaging and communications in medicine，RT Plan DICOM）中，以方便管理、调用和分享。一旦PBSPT治疗计划的RT Plan DICOM生成，便可调用该RT Plan DICOM，利用任意的剂量计算软件计算对应PBSPT治疗计划的剂量分布。在RT Plan DICOM所有的标签索引中，与PBSPT治疗计划剂量计算相关的标签主要包含3个重要信息：质子束能量、质子束位置和质子束权重。在制定PBSPT治疗计划时，这些信息通过计算优化确定（图2左）。实际治疗时，治疗机器根据优化并批准的治疗计划执行放疗。在治疗头中一般存在两个离子室，记录了所有射出质子束对应的位置和质子计数（可转化为权重）。

妙佑国际医疗亚利桑那校区采用的是日立质子束系统（Hitachi Probeat-V）和瓦里安（Varian）的治疗计划系统。临床治疗中，日立质子束系统记录的每个质子束的实际位置和计数都被整理储存在微软结构化（Microsoft structured query language，微软SQL）数据库中。通过Varian 治疗计划系统提供的接口协议（eclipse scripting application programming interface，ESAPI），可以从Varian的Aria数据库中获得患者A对应的PBSPT治疗计划P的各种信息，包括治疗场F和放疗日期D。以患者身份（identity，ID）、治疗场F和放疗日期D为条件检索微软SQL数据库，可提取出其中的质子束能量、质子束位置和质子束权重等信息。在对应的RT Plan DICOM中，将相关标签包含的物理量替换为从微软SQL数据库提取的物理量，可从治疗记录数据逆推得到rPBSPT治疗计划（图2右）。

患者选择

本文代表性地选取在妙佑国际医疗亚利桑那校区接受过PBSPT临床治疗的20个不同病灶位置的癌症患者，对开发的生成rPBSPT治疗计划和进行PSQA的工具进行验证。选取的患者具有广泛代表性：（1）包含临床常见多处病灶（如头颈、肺、食管、前列腺和脑）；（2）包含使用和未使用射程位移器（range shifter）的治疗计划；（3）包含广泛的治疗计划规模（即使用质子束数量及剂量网格大小）：质子束总数从2 007到52 918，剂量网格总数从2 259 936到11 090 820，从而可以更好地验证所开发PSQA工具的通用性。患者及其对应的PBSPT治疗计划的相关信息见表1。

基于VPMC和rPBSPT的快速PSQA

基于rPBSPT治疗计划的PSQA的流程见图3。虚线方框内为需要现场操作及计算部分：首先从SQL数据库获取治疗记录并重构出rPBSPT治疗计划，然后利用VPMC进行快速剂量计算。同时，读取Aria数据库中相应的PBSPT治疗计划，在治疗前利用MCsquare进行二次剂量检验数据。以MCsquare二次剂量检验数据为基准，将两次剂量计算结果进行比较，通过3D gamma分析来评估PSQA结果（PSQA 3D gamma分析）。

实际开发过程中，为了验证VPMC计算rPBSPT治疗计划剂量的准确性并体现其效率优势，将同时再用一个开源的独立第三方基于中央处理器（central processing unit，CPU）的MC程序MCsquare^［21］计算rPBSPT治疗计划的剂量，并以其为基准，与VPMC计算的rPBSPT治疗计划剂量做对比，并进行3D gamma分析（验证3D gamma分析）。

本文中计算剂量所使用的VPMC和MCsquare均针对妙佑国际医疗亚利桑那校区所使用的质子加速器进行调试并获取了各自的准确源模型^{［25，27］}。通过与全功能MC程序模拟和实验测量对比，MCsquare程序的准确性已经得到了充分验证^［27-30］，且近来已被一些质子中心应用于临床上二次剂量验证^{［27，31］}，因此可作为剂量计算准确性的参考。

在剂量计算中，由于两种MC计算方法模拟的粒子不同（MCsquare的真实粒子和VPMC的VP），所以无法设置相同的模拟粒子数来进行比较。两种MC计算方法均设置了足够多的粒子数，保证MC计算的数值不稳定性足够低（<0.5%）。3D gamma分析中，美国医学物理师协会（American Association of Physicists in Medicine，AAPM）TG218推荐标准是剂量偏移和吻合距离（distance to agreement，DTA）为3%和2 mm，并忽略处方剂量10%以下的剂量，可接受的通过率须超过95%^［32］。考虑到MC剂量计算的数值不稳定性可能对3D gamma分析的影响，本文采用了更为严格的2%、2 mm、10%标准，可接受的通过率必须超过95%。

在验证3D gamma分析中，如果通过率超过95%，则表明VPMC计算rPBSPT治疗计划剂量的准确性可以接受，反之则表明VPMC计算的rPBSPT治疗计划剂量准确性欠佳。在PSQA 3D gamma分析中，如果通过率超过95%，则表明PSQA结果良好，可以进行PBSPT-ART的操作；如果通过率不超过95%，则表明治疗中机器有较大误差，应立即停止任何操作，并立即开展传统基于测量的PSQA及治疗机器的质控。

结 果

基于VPMC的rPBSPT治疗计划剂量计算验证

通过验证3D gamma分析首先对每个患者的PBSPT治疗计划的首日治疗记录进行查询，得到了相应的rPBSPT治疗计划；然后，每个rPBSPT治疗计划采用VPMC计算剂量；最后，以MCsquare的计算结果为基准，将两次计算结果进行比较，通过3D gamma分析^［33］评估VPMC计算结果的准确性，通过计算用时评估VPMC的效率。剂量计算的空间分辨率均为2.5 mm×2.5 mm×2.5 mm。

rPBSPT治疗计划剂量计算结果见表2。相对于MCsquare，VPMC 3D gamma分析通过率为99.47%±0.78%，远超过通过率接受阈值95%，验证了VPMC计算的剂量分布的准确性。但是，VPMC完成单次PBSPT治疗计划剂量计算所需时间仅为（5.88±4.00） s，相较于MCsquare的（103.62±71.70） s，约有18倍的提升，大幅提升了临床效率。

基于VPMC和rPBSPT的快速PSQA

如表3所示，PSQA 3D gamma分析通过率达到了98.91%±0.92%，远超过通过率接受阈值95%，说明所有治疗计划均通过PSQA检验，进而验证了治疗计划的计算剂量及实际治疗时的机器放射剂量均有着很高的准确性。同时，由于所选患者的治疗计划为临床批准且实施的治疗计划，均已通过传统基于测量的PSQA检验，因而也可侧面证明本文提出的基于VPMC和rPBSPT的快速PSQA工具的有效性。

为更直观地检验由VPMC计算的rPBSPT治疗计划剂量分布与由MCsquare计算的PBSPT治疗计划剂量分布的符合情况，选择2个患者代表（未采用射程位移器的患者9和采用射程位移器的患者17）进行深入分析。在某端面中随机选取水平和垂直两条穿越靶区的直线，分别得到了沿该水平线（图4B、图5B）和垂直线（图4D、图5D）的剂量曲线。由VPMC计算rPBSPT治疗计划剂量分布（蓝色曲线）和由MCsquare计算的PBSPT治疗计划剂量分布（红色曲线）符合得很好。对靶区和危及器官的剂量学参数对比可知（表4），由VPMC计算rPBSPT治疗计划剂量和由MCsquare计算的PBSPT治疗计划剂量均达到了临床要求（基于妙佑国际医疗亚利桑那校区的临床规定），且两者绝对偏差很小。通过深入分析，验证了由VPMC计算rPBSPT治疗计划剂量和由MCsquare计算的PBSPT治疗计划剂量一致性较好，这与PSQA较高的通过率相对应。

讨 论

本文以PBSPT治疗计划的每日放疗记录为基础，开发了可用于在线PBSPT-ART的PSQA工具，大体可以分为3部分：基于治疗记录生成rPBSPT，利用VPMC计算rPBSPT的剂量；从数据库中读取MCsquare计算的对应PBSPT的二次验证剂量，并以之为标准，与VPMC计算的rPBSPT剂量相比做3D gamma分析。其中第一部分主要为数据通信，第三部分主要为数据通信和相对简单的3D gamma计算，均能很快完成，因此该PSQA工具的时间瓶颈为第二部分的剂量计算。在保证数值不稳定性<0.5%的前提下，VPMC用时仅为（5.88±4.00）s。将计算的rPBSPT治疗计划剂量与第三方独立MC程序MCsquare计算的PBSPT治疗计划剂量相对比进行PSQA，3D gamma分析通过率为98.91%±0.92%。因此，本文提出的基于治疗记录进行PSQA工具的准确性和效率都得到了验证。

基于治疗记录的PSQA的主要目的，并不在于评价当前治疗计划的优劣，而在于评价当前治疗机器以及剂量计算引擎能否得到准确的剂量分布，因此不涉及考虑生理结构变化的影响。另外，前一天的治疗记录相当于在该天对机器的剂量照射进行了测量，基于该“测量值”生成的rPBSPT并计算的剂量与优化生成的PBSPT的计算剂量值相比，在核心思想上与传统基于测量的PSQA是一致的。同时，基于治疗记录的PSQA工具的使用场景并不局限于自适应治疗中，可以用于任何具有治疗记录的治疗计划。因此，本研究选取以往治疗记录数据（均选取首日照射记录），来验证开发的PSQA工具的准确性和可行性。对于在线自适应放疗中新产生的治疗计划，可采用独立第三方剂量引擎进行二次验证，并将该二次验证结果与本文开发的基于放疗记录的PSQA工具相结合，完成相对完整的对在线自适应放疗中新产生治疗计划的PSQA。

因在线PBSPT-ART对效率有较高要求，将基于治疗记录的PSQA用于在线PBSPT-ART时，一方面要保证基于治疗记录的PSQA工具效率足够高，另一方面要保证机器记录和PSQA计算与可能的自适应照射尽量接近。为此，此PSQA须选取前一次的照射记录，且可在获取验证CT同时进行，其一是二者在执行时并不相互干扰，其二是验证CT的获取是自适应放疗的前提。妙佑国际医疗亚利桑那校区的验证CT类型为在轨CT（CT-on-rails），图像的平均获取时间为4 min。本文开发的基于治疗记录的PSQA分3部分：基于治疗记录生成rPBSPT，本文中开发的VPMC工具剂量计算平均用时为仅为（5.88±4.00）s。即使考虑基于治疗记录生成rPBSPT与后续3D gamma分析，仍能在远小于4 min的时间完成。因此，本文开发的基于治疗记录的PSQA可以满足在线PBSPT-ART应用中PSQA的要求，为后续开发在线PBSPT-ART系统提供了有力的技术支持。

本文中使用的计算平台为双路AMD EPYC^TM 7543，并配有4块NVIDIA Ampere A100 GPUs，既进行基于CPU的MCsquare的剂量计算，也进行基于GPU的VPMC的剂量计算。从严格的计算效率角度来说，由于MCsquare无GPU版本，VPMC无CPU版本，且由于CPU和GPU本身的硬件差别，很难进行公平比较。但在妙佑国际医疗亚利桑那校区，此计算平台即为临床应用服务器，且MCsquare已被应用于临床上治疗计划的二次剂量验证。因而在相同临床应用平台上，使用不同的MC程序进行剂量计算并进行比较，如果能在保证精度的同时，使用更短的计算时间，那么从完成临床任务效率的角度仍然是显著的提升。因此，本文将MCsquare作为剂量计算临床效率的参考。同时在所开发的PSQA工具的工作流程中，选取使用MCsquare对PBSPT治疗计划的二次剂量验证，而非VPMC计算的PBSPT治疗计划剂量作为基准进行3D gamma分析，有以下两点原因：（1）MCsquare计算剂量已经存在，不必现场再次利用VPMC计算剂量；（2）MCsquare的准确性已被更深入地验证，且引入不同的独立MC程序可以有效避免相同MC程序计算结果的系统性偏差。

本文中的方法仍具有一定局限性。首先，在生成rPBSPT治疗计划并计算其剂量时，忽略了照射束斑（spot）大小的潜在变化，并假设束斑大小符合治疗机器的调试值；其次，假定了在治疗计划的照射过程中，患者的解剖结构是不变的。在胸腹部肿瘤的放射治疗中，由于患者的解剖结构（特别是靶区位置）受到呼吸运动的影响；上述假定都将在不同程度上影响了rPBSPT治疗计划剂量计算的准确性。因此，后续研究将逐一去除上述假定，进行更加准确的基于治疗记录的质子放疗计划重构及PSQA。

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