4例疑似结核性脑膜炎的自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病的临床特征分析

Clinical characteristics analysis of autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy in four cases initially suspected as tuberculous meningitis

摘要

自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病（autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy，A-GFAP-A）是一种自身免疫介导的中枢神经系统疾病，其症状及脑脊液改变多与中枢感染性疾病，尤其是结核性脑膜炎（tuberculous meningitis，TBM）相似，临床上常难以鉴别。本文收集2020年1月至2023年9月期间，复旦大学附属华山医院感染科收治的4例疑似结核性脑膜炎的A-GFAP-A患者的临床表现、辅助检查、诊治经过等资料，并复习相关文献，讨论其鉴别诊断要点，旨在提高临床医师对A-GFAP-A的认识。

Abstract

Autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy （A-GFAP-A） is an autoimmune-mediated central nervous system disease. Its symptoms and cerebrospinal fluid changes are often similar to those of central nervous system infectious diseases， particularly tuberculous meningitis （TBM）， making it clinically challenging to differentiate between them. This article collects data on the clinical manifestations， auxiliary examinations， diagnosis and treatment of four patients with A-GFAP-A， who were suspected as TBM and subsequently admitted to Department of Infectious Diseases， Huashan Hospital， Fudan University from Jan 2020 to Sep 2023. Additionally， relevant literature is reviewed and the key points of differential diagnosis is discussed in order to enhance clinicians’ understanding of A-GFAP-A.

Graphical abstract

关键词

自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病（A-GFAP-A） / 胶质纤维酸性蛋白抗体 / 结核性脑膜炎（TBM） / 脑膜脑炎

Key words

autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy （A-GFAP-A） / glial fibrillary acidic protein antibody / tuberculous meningitis （TBM） / meningoencephalitis

自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病（autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy，A-GFAP-A）是一种由星形细胞胶质纤维酸性蛋白（GFAP）作为自身抗原介导的中枢神经系统疾病，其病变可累及脑膜、脑实质、脊髓或视神经，临床表现包括发热、头痛、精神症状、癫痫发作、运动障碍、自主神经功能障碍、视力异常等非特异性神经系统炎症表现。2016年美国梅奥诊所的Lennon团队^［1］首次报道了该疾病，并指出抗GFAP抗体是其特异性的标志物。关于A-GFAP-A诊断尚无明确共识，一般综合相关临床表现以及MRI增强显示脑室周围呈线性放射状的血管样增强等特征，结合脑脊液抗GFAP抗体阳性进行诊断。然而，A-GFAP-A与结核性脑膜炎（tuberculous meningitis，TBM）呈现出多种相似的临床特点，早期容易被误诊^［2-11］。现报告复旦大学附属华山医院感染科2020年1月至2023年9月收治的4例疑似TBM的A-GFAP-A患者，分析其临床特点、共同特征和鉴别要点，以提高临床医师对该病的认识，避免误诊及漏诊。

病例资料

一般资料

回顾性分析2020年1月至2023年9月在复旦大学附属华山医院感染科收治的4例疑似结核性脑膜炎的A-GFAP-A患者的临床特征。均为男性，发病年龄35~69岁。从发病到我院就诊的时间为10~63天，这4例均因初诊TBM而收治于感染科，后明确诊断为A-GFAP-A，并转入神经内科进一步治疗。

临床表现

4例患者都出现发热、乏力、意识障碍、精神症状、尿潴留。3例患者头痛，2例患者癫痫发作、双手不自主动作、下肢肌力减退及感觉障碍。此外，1例患者出现视物模糊，1例发生I型呼吸衰竭需要经鼻高流量吸氧以改善通气，1例患者出现甲状腺功能减退，需补充甲状腺素治疗，且伴有不全性肠梗阻（表1）。

实验室检测

（1）血常规及炎症指标检测：所有患者疾病早期血白细胞、降钙素原（procalcitonin，PCT）均正常；1例血沉升高，1例C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）轻度升高。2例患者血结核感染T细胞检测阳性。（2）脑脊液检测：4例患者均行腰椎穿刺术完善脑脊液检查，仅1例患者脑脊液压力升高。所有患者脑脊液白细胞计数偏高，细胞数范围在（31~740）×10⁶//L，均以淋巴细胞为主；患者脑脊液蛋白水平均升高，蛋白含量在0.8~3.9 g/L，3例患者脑脊液葡萄糖/同步血糖比值降低，4例患者脑脊液氯离子水平均降低。所有患者脑脊液细菌培养、结核培养、真菌培养、结核分枝杆菌复合群DNA及利福平耐药基因检测（Xpert Mycobacterium tuberculosis/Rifampicin Assay，Xpert MTB/RIF）均为阴性，3例送检脑脊液宏基因组测序，其中2例检出EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）序列。（3）抗GFAP抗体检测：4例患者在经验性抗结核治疗疗效不佳后进行抗GFAP抗体检测，其中3例患者血清和脑脊液抗GFAP抗体均阳性，1例患者仅脑脊液抗GFAP抗体阳性。（4）其他检测：所有患者均伴有轻度低钠低氯血症；3例患者甲状腺功能中T3降低，其中1例合并T4及TSH降低；2例CA-125升高；1例患者血清检测到抗RO-52抗体阳性（表1）。

MRI检查

所有患者均进行头颅增强MRI，其中病例1、2、3头颅MRI增强均可见侧脑室周围不同程度的线性放射状血管样强化，病例4头颅MRI增强未见异常。所有患者均行脊髓增强MRI扫描，病例1、2累及颈髓，病例4累及腰髓，表现为T2 flair斑点状高信号伴脊膜异常强化（图1）。

脑电图 3例患者行脑电图检查，其中2例出现异常脑电图，双侧见大量θ波、δ波，1例脑电图正常。

临床诊断 根据《2019年中国中枢神经系统结核病诊疗指南》中的中枢神经系统结核病的临床诊断评分标准^［12］，病例1~4分别评分为：9分、10分、10分、10分，诊断为结核性脑膜炎疑似病例。所有患者均接受了经验性抗结核治疗，治疗时间为6~40天，治疗后患者症状未明显改善。通过检测血清和脑脊液中抗GFAP抗体，结合临床表现及典型的影像学表现，确诊为A-GFAP-A。

治疗和预后

所有患者给予甲基强的松龙500 mg/d起始剂量的冲击治疗，后逐渐减量；病例1、4联合静脉注射免疫球蛋白；病例3联合利妥昔单抗治疗；病例2、3因血结核感染T细胞检测阳性给予异烟肼预防性抗结核。住院时间为19~86天。所有患者均好转出院，发病至随访6~21个月，随访方式为门诊/电话，4例患者均预后良好，无复发。

讨论

郑建铭副教授（华山医院感染科）：4例患者具有明确的共同特征，均因发热伴意识障碍收治于复旦大学附属华山医院感染科；均存在精神症状，主要表现为胡言乱语；均存在尿潴留。脑脊液指标提示淋巴细胞数升高，糖和氯水平降低，蛋白水平不同程度升高，脑脊液病原检查阴性。初诊为TBM疑似病例，予以经验性抗结核治疗疗效不佳。后经过血清和脑脊液抗GFAP抗体检测再结合临床症状及影像学表现诊断为A-GFAP-A。

李宁主任医师（华山医院感染科）：A-GFAP-A是近年发现的自身免疫性中枢神经系统炎症性疾病，可能出现累及脑膜、脑实质、脊髓、脊膜和视神经的炎症，临床表现多种多样，是一种容易被临床医师误诊或者忽略的疾病。国内外多篇研究表明A-GFAP-A与TBM表现类似^［2-11］。但我们发现A-GFAP-A患者更容易出现精神异常以及尿潴留、排尿困难的情况，如患者出现上述的临床表现，需要警惕A-GFAP-A。

王丽恒主治医师（华山医院感染科进修生，现就职于川北医学院附属医院感染科）：A-GFAP-A病因及发病机制尚不明确，可能与病毒感染、肿瘤等相关。本研究的4例患者脑脊液送检宏基因组测序检查有2例发现脑脊液中EB病毒的检出。Zhang等^［13］对33例A-GFAP-A患者进行研究发现，A-GFAP-A患者的血清中经常检测到病毒抗体，且入院时血清中已证实的病毒感染者短期预后不佳，故推测血清病毒抗体通过血脑屏障进入中枢神经系统，然后参与A-GFAP-A的病理生理过程，但其潜在机制仍有待于进一步的动物实验来证实。此外，部分患者共存肿瘤，最常见的是卵巢畸胎瘤^［14］。Zhang等^［13］的研究同时也发现，39%（13例/33例）A-GFAP-A患者的血清检测到肿瘤标志物。国外研究显示部分患者出现肿瘤，且多于A-GFAP-A发病后2年内出现^［1，15］。本研究中，所有患者既往均无肿瘤病史，其中2例患者入院后查见CA125轻度升高，经筛查，未寻找到肿瘤相关证据，1例患者出院后随访CA125自行恢复，但仍需继续监测，警惕肿瘤的发生。针对A-GFAP-A患者，应重视肿瘤筛查，尤其是在发病2年内^［16］。

刘其会主治医师（华山医院感染科）：通常情况下A-GFAP-A患者的CSF显示出明显的炎症变化，其特征与TBM高度相似，脑脊液压力轻-中度增高，脑脊液白细胞计数升高，以淋巴细胞升高为主，多数患者蛋白质升高，部分患者表现出不同程度的糖和氯化物水平下降^{［14，17-18］}。在患者的脑电图中可观察到非特异性变化，这些主要表现为弥漫性慢波^［17］。A-GFAP-A患者MRI显示为多发病灶，所累及的部位包括大脑白质、基底节、下丘脑、脑干、小脑、脑膜、脑室甚至颅骨^［16］。Zhuang等^［19］报道了双侧丘脑、基底节区和脑室周围白质高信号的A-GFAP-A患者在血管周围和V-R间隙积聚炎症细胞、抗原和抗体。脑内血管周围放射状钆增强是该病的特征性表现，但也有研究表明，放射状血管周围强化不一定与抗GFAP抗体有关^{［3，19-22］}。在本研究中，4例患者均有脑脊液的炎症改变，2例患者出现异常脑电图，表现为大量θ波、δ波，3例患者头颅MRI增强均可见侧脑室周围不同程度的线性放射状血管样强化，3例患者累及脊髓。由于A-GFAP-A和TBM临床表现及脑脊液改变高度相似，在有典型脑MRI表现的病例中，临床医师可能容易诊断A-GFAP-A。然而，在无典型影像改变的患者中，则难以区分这两种疾病。

王璇主治医师（华山医院感染科）：关于A-GFAP-A治疗方案尚无明确指导。目前，急性期最广泛使用的方案是大剂量皮质类固醇激素冲击治疗（如甲基强的松龙500~1 000 mg）、静脉注射人免疫球蛋白和血浆置换。免疫球蛋白冲击应优先用于早期治疗，一旦排除传染病和激素使用禁忌，应给予高剂量皮质类固醇激素初始治疗，以避免疾病进一步恶化^［17］。早期观察显示，大剂量皮质类固醇激素治疗后，临床和影像学迅速改善，部分患者有复发过程，需要更长时间的治疗。对于复发性或难治性疾病，可考虑额外使用免疫抑制剂（如霉酚酸酯或硫唑嘌呤）、利妥昔单抗或环磷酰胺^{［14，23-24］}。本研究中4例患者经大剂量激素联合免疫球蛋白/利妥昔单抗治疗，症状都得到快速改善并好转出院，长期预后尚需随访观察。

本研究总结了4例疑似结核性脑膜炎的A-GFAP-A病例共同特征，讨论了A-GFAP-A和TBM的相似点和不同之处。在中国结核病高负担的地区，对于疑似TBM的患者，未发现结核感染的直接证据时，应考虑A-GFAP-A可能，及时进行血液和脑脊液抗GFAP抗体检测，降低误诊率。

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